專利名稱：光學活性載體材料、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及光學活性載體材料(載體)，它由多糖或寡糖的一種或多種酯和/或一種或多種氨基甲酸酯和/或一種或多種混合的酯和氨基甲酸酯化合物以及有機和/或無機基質組成。
本發明還涉及其制備方法以及它們在手性分子的光學富集和更特別地在通過液相、超臨界、氣相或氣液色譜分離對映體中的應用。
當在色譜中使用時，本發明的載體(也稱為對映體選擇性色譜載體)構成單手性(unichiral)固定相或CSP(手性固定相)，其也被稱為對映體選擇或光學活性固定相，然后所使用的技術被稱為手性或對映體選擇性色譜。
在最近20年來，在對映體選擇性色譜的使用上已有快速的增長，其既用于分析應用，又用于單手性或高對映體純度的光學活性藥物分子的工業規模的制備。
實際上，由于在二十世紀六十年代酞胺哌啶酮的災難，工業化國家的健康管理局已逐漸對藥物制造商加強法規限制，在將來的藥品中，藥物制造商們必須就他們的新藥產品提供他們的上市核準文件，包括各對映體存在或潛在存在的比較藥理和毒理數據。
在已進行工業和商業開發的各種CSP當中，多糖衍生物，特別是酯和氨基甲酸酯衍生物已成為許多應用的主題，其中在例如專利EP0147804、EP0155637、EP281951和BP157365中描述了所述的多糖衍生物。
在本發明的上下文中，基于多糖的酯和氨基甲酸酯衍生物的CSP的應用領域，盡管在具有極其多變的化學結構的分子的色譜分辨方面非常廣泛，但受到所述多糖的酯和氨基甲酸酯衍生物被物理施加到和/或共價鍵合到二氧化硅上的事實限制。
這一局限來自于二氧化硅和更特別地硅膠的化學穩定性，它們在堿性含水介質中和在氟離子存在下可溶。
EP957358描述了手性固定相，其中通過在固體載體上存在殘留量的沉積溶劑來改進其性能。
Carr和合作者通過用氧化鋯替代硅膠來試圖解決該問題。CeciliaB.Castells、Ilya Tsukerman和Peter W.Carr使用氧化鋯作為基質，在其上沉積纖維素或直鏈淀粉的酯或氨基甲酸酯衍生物(在1999年3月7-12日，在Orlando，Florida，USA的Pittsburgh Conference’99上提供的海報(poster)1899P)。然而，沒有清楚地證明關于所得CSP的化學穩定性和對映體選擇性方面的優點，和尤其沒有提供它們與硅膠相比較的數據。
House D.在US5811532中描述了藉助“間隔基”共價鍵合到用作基質的高熔點無機氧化物表面的羥基上的多糖或多糖衍生物類型的手性固定相。盡管如此，唯一例舉的基質是二氧化硅，和沒有提供與其它基質相比較的數據。
對新的CSP存在真正的需求，所述新的CSP使得可能在愈加苛刻的色譜條件下分離越來越復雜的光學異構體化合物，這是因為一些化合物僅溶于堿性介質。
此外，相對于迄今為止已知的那些，提供改進的富集能力的CSP具有優點，其中該能力通過手性分子的色譜分離的對映體選擇性因子(也稱為選擇率)α來測量。
在長期和深入研究之后，申請人令人驚奇地和出人意料地發現，為了形成對映體選擇性色譜載體或CSP，將多糖酯或氨基甲酸酯衍生物放置在其上的基質的化學本性對如此獲得的CSP的對映體選擇性因子具有直接的影響。
根據本發明，可由寡糖或多糖中的同一種酯衍生物，或數種酯衍生物，或者由一種或多種氨基甲酸酯衍生物，或另外由一種或多種混合的酯和氨基甲酸酯衍生物開始，獲得全程不同的CSP，其中CSP由不同化學本性的基質材料制造，且相對于待分離的同一種外消旋分子，或同一種對映體的混合物，顯示出不同的對映體選擇性因子。
由不同化學本性的基質制造的CSP具有相當明顯的工業優點，以便對于根據本發明合成的寬范圍的CSP來說，當預計制備應用時，能確定哪種CSP既提供最好的對映體選擇率，又可能提供最好的產率。
多糖的酯或氨基甲酸酯衍生物的合成、以及它們在硅膠上物理沉積構成CSP、和它們在手性分子的色譜分辨上的用途本身是已知的。例如描述于專利EP0147804、EP155637、EP281951和EP157365中。
Carr描述了所述多糖的衍生物在氧化鋯載體上的物理沉積，并使用與以上引證的專利中描述的那些相同的方法。Carr提供的結果沒有證明與由硅膠制造的相同CSP相比，基于氧化鋯的CSP的任何優越性。
令人驚奇地，就我們所知，沒有進行其它研究來合成基于除二氧化硅和氧化鋯以外的基質的CSP，其中多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物物理沉積在所述基質上。然而，我們必須提及專利申請PCT/EP96/00773(WO96 27615)，其以非常概括的術語描述和要求保護沉積在硅膠、氧化鋁、石墨或氧化鋯上的可聚合的多糖衍生物。在所述專利申請中無一實施例公開了具有氧化鋁、氧化鋯或石墨作為基質的CSP。因此，這些CSP的有效性沒有得到證明，和這些CSP的對映體選擇率未與具有硅膠作為基質的那些比較過。
令人驚奇地，申請人發現，由多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物，或混合酯與氨基甲酸酯衍生物，以及非常規使用的有機和/或無機基質組成的本發明新的對映體選擇性色譜載體，相對于尤其由硅膠組成的相應CSP，顯示出改進的對映體選擇性因子。
因此，本發明涉及由多糖或寡糖的一種或多種酯衍生物，和/或一種或多種氨基甲酸酯衍生物，和/或一種或多種混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，以及有機和/或無機來源的固體基質制造的光學活性載體，其中所述固體基質不能選自于硅膠、氧化鋁、氧化鎂、二氧化鈦、玻璃、高嶺土、硅酸鹽、氧化鉻、氧化硼、氧化鋯、粘土、聚乙烯醇、碳、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。
當固體基質為有機來源時，它是選自尤其下述中的有機聚合物聚(取代苯乙烯)、聚烯烴、聚乙烯基醚、聚烷基乙烯基酮、聚炔烴、聚異氰酸酯、聚異腈、聚環氧乙烷、聚硫雜丙環、聚氮丙啶類、聚酯、聚硫酯、聚氨酯、聚脲、聚磺酰胺、酚醛樹脂、聚苊、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-丙烯腈)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-苯乙烯)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯酸-共-馬來酸)、接枝和交聯的聚(丙烯酸)聚(環氧乙烷)、網狀聚丙烯酸-互穿-網狀聚硅氧烷、聚丙烯腈、聚(丙烯腈-共-丁二烯)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-丙烯酸)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-苯乙烯)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯腈)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯腈-共-偏氯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(烯丙胺)、聚(酰胺-酰亞胺)、聚苯胺、聚(天冬氨酸)、聚(壬二酸酐)、聚氮丙啶、聚(甲基丙烯酸芐酯)、聚(雙酚A碳酸酯)、聚(雙酚A-共-表氯醇)、聚(4-溴苯乙烯)、聚(1-丁烯)、聚(丙烯酸叔丁酯-共-丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)、聚(己二酸-1，4-丁二酯)、聚(對苯二甲酸-1，4-丁二酯)、聚(對苯二甲酸丁二酯-共-聚對苯二甲酸亞烷基二醇酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚己內酰胺、聚己內酯、聚羧甲基硅烷、聚(氯三氟乙烯)、聚(對苯二甲酸-1，4-環己烷二亞甲基酯-共-對苯二甲酸乙二醇酯)、聚(間苯二甲酸二烯丙酯)、聚(4，5-二氟-2，2-雙(三氟甲基)-1，3-二oxolo-共-四氟乙烯)、聚(2，6-二甲基-1，4-苯醚)、聚乙烯、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯-共-馬來酸酐)、聚(乙烯-共-甲基丙烯酸縮水甘油酯)、聚(乙二醇-共-雙酚A二縮水甘油醚)、接枝馬來酸酐的聚乙烯、聚(乙烯-共-甲基丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯-共-丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯-共-四氟乙烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯基酯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸)、聚(4-乙基苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(1-十六碳烯砜)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(3-羥基丁酸-共-3-羥基戊酸)、聚(茚-共-苯并呋喃)、聚(月桂基內酰胺-嵌-聚四氫呋喃)、聚(甲基丙烯酸月桂酯-共-二甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚(α-甲基苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(甲基乙烯基醚交替馬來酸)、采用1，9-癸二烯交聯的聚(甲基乙烯基醚交替馬來酸酐)、聚降冰片烯、聚(1，4-苯醚-醚-砜)、聚(1，4-苯硫醚)、聚(丙烯-共-乙烯)、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚(苯乙烯-共-4-溴苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-乙烯基芐胺-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-乙烯基芐基氯-共-二乙烯基苯)、聚砜、聚四氟乙烯、聚(醋酸乙烯酯)、聚(醋酸乙烯酯-共-巴豆酸)、聚(乙烯醇)、聚(9-乙烯基咔唑)、聚(肉桂酸乙烯酯)、聚(乙烯醇縮甲醛)、聚(偏氯乙烯-共-丙烯腈-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(偏氯乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(偏氨乙烯-共-氯乙烯)、聚(偏氟乙烯)、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、聚(乙烯基甲酮)、聚(1-乙烯基萘)、聚(乙烯基苯酮)、聚(4-乙烯基吡啶-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯、聚乙烯基甲苯、聚酰胺6、聚酰胺6D、聚酰胺6 DF、聚(乙烯醇-共-二乙烯基-乙烯脲)、(2-溴乙基)-聚苯乙烯、[2-(6，6’-二乙氧基己酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、[2-(琥珀酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、2-[4-(羥甲基)苯氧基乙酰胺基]-乙基-聚苯乙烯、(氨甲基)-聚苯乙烯、(氨乙基)-聚苯乙烯、聚[(4-馬來酰胺基(maleido)丁酰胺基甲基)-苯乙烯-共-二乙烯基苯]、聚[(2，3-二羥基1-丙基硫代甲基硫代甲基)苯乙烯-共-二乙烯基]苯、聚(N-丙烯酰基(acryloyol)-2-氨基-2-羥基-1，3-丙二醇)、聚丙烯酰基嗎啉、聚丙烯酰基三羥甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、多糖如纖維素、瓊脂糖、葡聚糖、殼聚糖或其衍生物如乙酸纖維素或三乙酸纖維素、交聯多糖，如采用雙官能團試劑如表氯醇、乙二醇二縮水甘油醚、二乙烯基砜或2，3-二溴丙醇交聯的纖維素、瓊脂糖、葡聚糖、環糊精、殼聚糖、淀粉或其衍生物，以及具有糖部分的共聚物，如聚丙烯酰胺/瓊脂糖或烯丙基葡聚糖/瓊脂糖。
根據本發明，對于聚合物和對于共聚物二者，可毫無區別地使用術語“聚合物”。
當固體基質是有機和無機來源時，它可選自具有有機和無機基材的所有已有類型的復合材料，例如二氧化硅/葡聚糖或羥基磷灰石/瓊脂糖復合材料。
當固體基質是無機來源時，它選自硅酸鎂、沸石、硅藻土、磷酸鹽如磷酸鈣、磷酸鋯、磷酸鈦、磷酸鉿、磷酸鍺、磷酸錫或磷酸鉛，砷酸鹽如砷酸鈦、砷酸鋯或砷酸錫，陶瓷如二氧化鈦/氧化鎂、氧化鋁/二氧化硅、氧化鋯/二氧化硅陶瓷，和磷灰石如氟代磷灰石或羥基磷灰石。
不管有機或是無機來源還是同時為有機和無機來源(復合材料)，基質可以為具有1微米-10毫米的直徑且具有1-4000埃開孔直徑的孔的顆粒形式。
包括在本發明的光學活性載體的組合物內的多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物具有下述通式PS-(OZ)n(I)其中PS表示具有至少6個糖苷單元的多糖或寡糖，n從12變化到30000，各OZ基團可彼此獨立地表示OH、-O-C(O)-NH-R或-O-C(O)-R，其中R表示具有1-40個碳原子的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，所述基團可被至少一個選自尤其硫、氮、氧、磷、氯、氟、溴、碘和硅中的雜原子取代。
因此，式(I)的化合物是多糖或寡糖PS-(OH)n，其中所有或一些羥基官能團-OH已被分別通過與通式R-N＝C＝O的異氰酸酯或通式R-C(O)-X的酰鹵反應得到的氨基甲酸酯官能團-O-C(O)-NH-R或酯官能團-O-C(O)-R替代，其中X是鹵素，優選C1。
有利地，在以上的通式(I)中，R選自苯基、甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和4-叔丁基苯基。
根據本發明，當通式(I)中的PS表示多糖時，它尤其選自其中聚合度為20-10000的纖維素、直鏈淀粉、淀粉和殼聚糖。
當PS表示寡糖時，后者優選選自α-、β-和γ-環糊精。
本發明的光學活性載體含有2-70wt％多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，以及30-98wt％的所述固體基質。
根據第一個實施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物沒有共價鍵合到有機和/或無機來源的基質上，且沒有化學鍵合在一起，即沒有交聯。
在本發明的說明書中，可無區別地使用術語“通過共價鍵鍵合”、“通過共價化學鍵鍵合”或“化學鍵合”。
根據該第一個實施方案，有機來源的基質是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺或聚乙烯醇。
在第一個實施方案中，當基質是無機來源時，它為如上所述的基質，和此外，可以是氧化鉻、氧化硼、硅酸鋁、粘土和碳。
通過在有機和/或無機來源的固體基質上物理沉積多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，來制備根據第一個實施方案的對映體選擇性載體。可以按照兩種不同的方式進行物理沉積，亦即-在常壓或真空下，在室溫或加熱下，蒸發由固體基質和所述多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的溶液制造的懸浮液，-或將非溶劑的通式(I)的化合物輕輕地添加到由固體基質和所述多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的溶液制造的懸浮液中，并通過過濾分離。
本發明還涉及制備根據第一個實施方案的光學活性載體的方法，該方法包括下述的連續步驟-在質子或非質子極性有機溶劑中溶解通式(I)的化合物，-將本發明的固體基質加入到所得溶液中，和優選均化所得懸浮液，-在常壓和/或真空下，在室溫到約100℃的溫度范圍內，蒸發溶劑，或者將非溶劑的通式(I)的化合物輕輕地添加到前一步驟獲得的懸浮液中，-在室溫或在加熱下，在常壓或真空下，干燥所得光學活性載體。
多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的優選有機溶劑是四氫呋喃、1，4-二噁烷、吡啶，和優選的非溶劑(non-solvents)是庚烷、己烷和通常的烷烴類，醇和水。
有利地，當基質是有機來源或同時為有機與無機來源的基質時，通式(I)的化合物優選溶于質子溶劑中，以便不會溶解有機聚合物部分或引起有機聚合物部分過度溶脹，然而，當基質是無機來源的基質時，通式(I)的化合物溶解在質子或者非質子極性有機溶劑中。
根據本發明第二個實施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通過共價化學鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，該固體基質可預先已用雙官能團試劑化學改性。若固體基質不含有能與多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物形成共價鍵的基團，則預先化學改性它。
根據第二個實施方案，有機來源的基質是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺或聚乙烯醇。
在第二個實施方案中，當基質是無機來源的基質時，它是如上所述的基質，和此外，可以是粘土或碳。
通過前面所述的方法制備第二個實施方案的對映體選擇性載體，所述方法另外包括在干燥步驟之前或之后的反應步驟，所述反應步驟在固體基質與酯和/或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物之間生成共價鍵，正如在“Journal of ChromatographyA，839，15-21，1999”中所述。
根據第三個實施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物沒有共價鍵合到有機和/或無機來源的基質上，但彼此化學鍵合即交聯。
在第三個實施方案中，有機來源的基質是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺。
在第三個實施方案中，當基質是無機來源的基質時，它是如上所述的基質，和此外，可以是硅酸鋁、氧化鉻或氧化硼。
通過包括下述步驟的方法制備第三個實施方案的對映體選擇性載體，所述步驟包括在相對于通式(I)的化合物呈惰性的固體基質上，即不含有第一個實施方案中所述的允許與通式(I)的化合物生成共價鍵的反應性官能團的固體基質上，物理沉積通式(I)的化合物，然后可在雙官能團或多官能團交聯劑的輔助下，使通式(I)的化合物聚合在一起。
可使用雙官能團試劑進行交聯步驟，如在專利US6342592、EP0985681和US5302633中所述。
根據第四個實施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通過共價化學鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，且還化學鍵合在一起，即交聯。
在第四個實施方案中，當基質是無機來源的基質時，它是如上所述的基質，和此外，可以是硅酸鋁、氧化鉻或氧化硼。
通過第一個實施方案中所述的方法制備第四個實施方案的對映體選擇性載體，該方法另外包括形成共價鍵的步驟和交聯步驟，可在干燥步驟之前或之后以任何順序進行所述步驟。
通過共價鍵合到有機和/或無機來源的固體基質上，來固定多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，例如在“Journal of Chromatography A，839，15-21，1999”中所述。
它們可聚合在一起或藉助雙官能團試劑交聯，如在專利US6342592、EP0985681和US5302633中所述。
本發明還涉及光學活性載體的用途，用于從選自有機、無機或有機-無機分子中的至少兩種成分的混合物中提取這些成分之一的至少一部分，或用于藉助色譜方法分離所述成分。
本發明還涉及光學活性載體的用途，用于從選自有機、無機或有機-無機分子中的至少兩種異構體的混合物中提取這些成分之一的至少一部分，以便使混合物富集成異構體之一，并進而獲得其它富集的異構體，即旋光本領大于起始混合物的異構體。
本發明還涉及光學活性載體的用途，用于藉助色譜技術分離異構體。
通過下述實施例闡述本發明，所述實施例為非限制性的。
實施例實施例I-VI說明本發明的對映體選擇性載體的第一個實施方案。
實施例Ia/纖維素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯CDMPC的制備在反應器內放入2.5g微晶纖維素(平均聚合度n為100)、75ml吡啶和38ml庚烷。攪拌和回流下加熱使纖維素通過共沸夾帶脫水。添加8.15g異氰酸3，5-二甲基苯酯和0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介質處于回流下24小時。冷卻溶液并將它傾入到100ml甲醇中。用300ml甲醇洗滌沉淀物，然后在50℃下真空干燥(干重＝6.5gCDMPC)。
b/聚酰胺/CDMPC CSP的制備篩分由Merck公司以標號32 121 232銷售的聚酰胺基質在15至40微米之間。
然后將0.45g在以上步驟a/中制備的CDMPC溶解在40ml四氫呋喃(THF)中。
將3g預先篩分好的聚酰胺基質添加到上述溶液中，并理想地在攪拌下均化所得懸浮液。
然后在常壓下，接著在真空下，緩慢蒸發THF，直到獲得完全干燥和均勻的粉末。
獲得3.45g聚酰胺/CDMPC CSP，且用于填充250×4.6mm的HPLC柱。
將該柱插入到HPLC體系內，然后在下述條件下平衡整個體系溫度20℃洗脫流速1ml/min檢測波長254nm洗脫流動相可變(參見結果表)注射的外消旋混合物量1微克注射環管(loop)25微升注射溶劑乙醇利用該柱，進行外消旋溶質的各種分離，和對于每一次分離，測量對映體選擇率α和描述所使用的流動相，結果如下
實施例IIa/纖維素三-2，3，6-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯CDCPC的制備在反應器內放入2.5g微晶纖維素(平均聚合度n為100)、75ml吡啶和38ml庚烷。攪拌和回流下加熱使纖維素通過共沸夾帶脫水。添加10.42g異氰酸3，5-二氯苯酯和0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介質處于回流下24小時。冷卻溶液并將它傾入到100ml甲醇中。用300ml甲醇洗滌沉淀物，然后在50℃下真空干燥。
b/聚酰胺/CDCPC CSP的制備篩分由Merck公司以標號32 121 232銷售的聚酰胺基質在15至40微米之間。
然后將0.45g在以上步驟a/中制備的CDCPC溶解在40ml四氫呋喃(THF)中。
將3g預先制備的聚酰胺基質添加到上述溶液中，和理想地在攪拌下均化所得懸浮液。
然后在常壓下，接著在真空下，緩慢蒸發THF，直到獲得完全干燥和均勻的粉末。
獲得3.45g聚酰胺/CDCPC CSP，且用于填充250×4.6mm的HPLC柱。
將該柱插入到HPLC體系內，然后在下述條件下平衡整個體系溫度20℃洗脫流速1ml/min檢測波長254nm
洗脫流動相可變(參見結果表)注射的外消旋混合物量1微克注射環管25微升注射溶劑乙醇利用該柱，進行外消旋溶質的各種分離，和對于每一次分離，測量對映體選擇率α和描述所使用的流動相。
結果如下
實施例III在150℃下真空干燥由Biosepra公司銷售的10微米的二氧化硅/葡聚糖復合基質。
然后將0.45g在實施例I的步驟a/中制備的纖維素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC溶解在40ml四氫呋喃或THF中。
將3g預先已干燥的鈦基質加入到上述溶液中，和理想地在攪拌下均化所得懸浮液。
然后將200ml庚烷輕輕地傾倒在預先已獲得的懸浮液上。
在攪拌2小時之后，過濾懸浮液，然后采用100ml庚烷洗滌兩次。
在常壓下，接著在真空下，緩慢干燥該固體，直到獲得完全干燥和均勻的粉末。
獲得3.45g復合材料/CDMPC CSP，且用于填充100×4.6mm的HPLC柱。
將該柱插入到HPLC體系內，然后在下述條件下平衡整個體系溫度20℃洗脫流速1ml/min檢測波長254nm洗脫流動相可變(參見結果表)
注射的外消旋混合物量1微克注射環管25微升注射溶劑乙醇利用該柱，進行外消旋溶質的各種分離，和對于每一次分離，測量對映體選擇率α和描述所使用的流動相，結果如下
實施例IV由實施例I的步驟a/合成的纖維素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC和各種固體基質，制備各種CSP。
所使用的固體基質是硅酸鎂和二氧化鈦。它們具有色譜等級，且由孔徑從200變化到2000埃的5-15微米的不規則顆粒組成。
通過從相對于基質，含量為15wt％的四氫呋喃溶液中蒸發，來物理沉積所得纖維素氨基甲酸酯衍生物或CDMPC。
在干燥之后，在尺寸為100×4.6mm(長度×內徑)的色譜柱內調節所得的各對映體選擇性色譜載體。
將所得的各柱相繼插入到高壓液相色譜(HPLC)設備內，和首先在下述條件下穩定整個體系溫度20℃洗脫流速1ml/min檢測波長254nm洗脫流動相庚烷/異丙醇95/5采用反式氧化茋和苯偶姻作為外消旋溶質，在相同條件下測試各柱，其中在每一情況下測量對映體選擇率α。
結果如下
從該實施例可看出，就相對于無機基質以相同含量(15wt％)沉積的相同多糖衍生物(CDMPC)來說，CSP的對映體選擇率取決于在其上進行物理沉積的基質的化學本性。
實施例V由實施例I的步驟a/合成的纖維素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC和各種固體基質，制備各種CSP。
所使用的固體基質是硅膠、硅酸鎂和沸石。
硅膠由孔徑從200變化到2000埃的5-15微米的不規則顆粒組成。
所使用的硅酸鎂是在5至10微米之間篩分得到的Florisil(Supelco目錄/Aldrich標號288705)。
沸石獲自FLUKA(標號9606)。
通過從相對于硅膠和硅酸鎂基質含量為15wt％，和相對于沸石基質含量為5wt％的四氫呋喃溶液中蒸發，來物理沉積所得纖維素氨基甲酸酯衍生物或CDMPC。
在干燥之后，在尺寸為250×4.6mm(長度×內徑)的色譜柱內調節所得的各對映體選擇性色譜載體。
將所得的各柱相繼插入到高壓液相色譜(HPLC)設備內，和首先在下述條件下穩定整個體系溫度20℃洗脫流速1ml/min檢測波長254nm
洗脫流動相庚烷/異丙醇90/10采用以下指出的各種外消旋溶質，在相同條件下測試各柱，其中在每一情況下測量對映體選擇率α。
結果如下
實施例VI按照實施例V的步驟，所不同的是使用獲自Purolite的聚苯乙烯/二乙烯基苯(5微米/2000埃)作為固體基質。
試驗條件與前述的相同，和洗脫流動相由庚烷/異丙醇90/10混合物組成測量苯偶姻的對映體選擇率。
采用二氧化硅CSP，對映體選擇率α為1.41，采用聚苯乙烯/二乙烯基苯CSP，對映體選擇率α為1.49。
實施例VII本發明第四個實施方案的對映體選擇性固體基質a/混合的直鏈淀粉三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)的制備在反應器內放入2.5g直鏈淀粉(平均聚合度為100)、75ml吡啶和38ml庚烷。通過共沸夾帶使直鏈淀粉脫水。冷卻懸浮介質，然后相繼添加6g異氰酸3，5-二甲基苯酯和3g 4-乙烯基苯甲酰氯。在攪拌1小時之后，添加0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介質處于回流下24小時。冷卻溶液并將它傾入到100ml甲醇上。過濾所得固體，用300ml甲醇洗滌它，然后在50℃下干燥到恒重。獲得7.15g混合的直鏈淀粉衍生物三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)。
b/制備基于隨后用乙二硫醇交聯的沸石和混合的直鏈淀粉氨基甲酸酯與苯甲酸酯衍生物的CSP在50ml甲苯中，在回流下，通過共沸夾帶，使5g沸石(獲自FLUKA，標號9606)脫水。一次添加3g γ-巰基丙基三甲氧基硅烷，并保持反應懸浮液處于回流下72小時。過濾該懸浮液并用2×50ml甲苯洗滌固體。在60℃下真空干燥之后，獲得6.25g巰基丙基沸石衍生物。
將5 g巰基丙基沸石衍生物懸浮在含30ml四氫呋喃和0.75g以上a/中獲得的化合物的溶液中。在攪拌1小時之后，在5小時的間隔內緩慢添加150ml庚烷。過濾該懸浮液，然后用2×30ml庚烷洗滌。
在20ml四氫呋喃和80ml庚烷中使固體吸收，并添加2ml乙二硫醇以及10mg AIBN(偶氮二異丁腈)。使懸浮液保持在回流下10分鐘。
過濾沉淀物，然后用3×20ml沸騰的四氫呋喃，接著用3×20ml庚烷洗滌它。
然后，將該固體懸浮在30ml庚烷中，接著在100mm×4.6mm(長度×直徑)的色譜柱中調節它。在庚烷/異丙醇90/10中，以1ml/min的流速調節該柱，并在254nm下進行檢測。注射10微克外消旋溶質。在測量色譜參數并計算選擇性因子α之后，計算分離的對映體選擇率。
實施例VIII本發明第三個實施方案的對映體選擇性載體在50ml甲苯中，在回流下，通過共沸夾帶，使5g硅酸鎂(標號288705，獲自SUPELCO公司的Florisil吸收劑)脫水。
制備基于隨后用乙二硫醇交聯的硅酸鎂和混合氨基甲酸酯與苯甲酸酯直鏈淀粉衍生物的CSP。
步驟與之前的相同，所不同的是，用硅酸鎂替代巰基丙基沸石衍生物。
在純氯仿中調節所得柱。洗脫相和純氯仿以1ml/min的流速滲濾通過該柱。
在測量色譜參數并計算選擇性因子α之后，計算分離的對映體選擇率。
實施例IX本發明第二個實施方案的對映體選擇性載體a/三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)混合直鏈淀粉的制備在反應器內放入2.5g直鏈淀粉(平均聚合度為100)、75ml吡啶和38ml庚烷。通過共沸夾帶使直鏈淀粉脫水。在懸浮液中冷卻該介質，然后相繼添加6g異氰酸3，5-二甲基苯酯和3g 4-乙烯基苯甲酰氯。在攪拌1小時之后，添加0.05g二甲基氨基吡啶并保持介質處于回流下24小時。冷卻所得溶液，然后將它傾入到100ml甲醇中。過濾所得固體，然后用300ml甲醇洗滌它，接著在50℃下干燥至恒重。獲得7.15g三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)混合直鏈淀粉衍生物。
b/制備基于沸石和混合直鏈淀粉氨基甲酸酯和苯甲酸酯衍生物的CSP在50ml甲苯中，在回流下，通過共沸夾帶，使5g沸石(獲自FLUKA，標號9606)脫水。一次添加3g γ-巰基丙基三甲氧基硅烷，并保持反應懸浮液處于回流下72小時。過濾該懸浮液并用2×50ml甲苯洗滌固體。在60℃下真空干燥之后，獲得6.25g巰基丙基沸石衍生物。
將5g巰基丙基沸石衍生物懸浮在含30ml四氫呋喃和0.45g以上b/中獲得的化合物的溶液中。在攪拌1小時之后，在5小時的間隔內緩慢添加150ml庚烷。過濾該懸浮液，然后用2×30ml庚烷洗滌。
在20ml四氫呋喃和80ml庚烷中使固體吸收，并添加10mg AIBN(偶氮二異丁腈)。使懸浮液保持在回流下10分鐘。
過濾沉淀物，然后用3×20ml沸騰的四氫呋喃，接著用3×20ml庚烷洗滌它。
然后，將該固體懸浮在30ml庚烷中，接著在100mm×4.6mm(長度×直徑)的色譜柱中調節它。在純氯仿中，以1ml/min的流速調節該柱，并在254nm下進行檢測。注射10微克外消旋溶質。在測量色譜參數并計算選擇性因子α之后，計算分離的對映體選擇率。
權利要求
1.一種光學活性載體，它由多糖或寡糖的一種或多種酯衍生物和/或一種或多種氨基甲酸酯衍生物和/或一種或多種混合的酯和氨基甲酸酯衍生物以及有機和/或無機來源的固體基質組成，其中所述固體基質不選自硅膠、氧化鋁、氧化鎂、二氧化鈦、玻璃、高嶺土、硅酸鹽、氧化鉻、氧化硼、氧化鋯、粘土、聚乙烯醇、碳、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。
2.權利要求1的光學活性載體，其特征在于固體基質是特別選自下述的有機聚合物聚(取代苯乙烯)、聚烯烴、聚乙烯基醚、聚烷基乙烯基酮、聚炔烴、聚異氰酸酯、聚異腈、聚環氧乙烷、聚硫雜丙環、聚氮丙啶類、聚酯、聚硫酯、聚氨酯、聚脲、聚磺酰胺、酚醛樹脂、聚苊、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚(2-丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-丙烯腈)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-苯乙烯)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯酸-共-馬來酸)、接枝和交聯的聚(丙烯酸)聚(環氧乙烷)、網狀聚丙烯酸-互穿-網狀聚硅氧烷、聚丙烯腈、聚(丙烯腈-共-丁二烯)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-丙烯酸)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-苯乙烯)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯腈)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯腈-共-偏氯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(烯丙胺)、聚(酰胺-酰亞胺)、聚苯胺、聚(天冬氨酸)、聚(壬二酸酐)、聚氮丙啶、聚(甲基丙烯酸芐酯)、聚(雙酚A碳酸酯)、聚(雙酚A-共-表氯醇)、聚(4-溴苯乙烯)、聚(1-丁烯)、聚(丙烯酸叔丁酯-共-丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)、聚(己二酸-1，4-丁二酯)、聚(1，4-共-六氟丙烯)、聚(乙烯基甲酮)、聚(1-乙烯基萘)、聚(乙烯基苯酮)、聚(4-乙烯基吡啶-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯、聚乙烯基甲苯、聚酰胺6、聚酰胺6D、聚酰胺6DF、聚(乙烯醇-共-二乙烯基-乙烯脲)、(2-溴乙基)-聚苯乙烯、[2-(6，6’-二乙氧基己酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、[2-(琥珀酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、2-[4-(羥甲基)苯氧基乙酰胺基]-乙基-聚苯乙烯、(氨甲基)-聚苯乙烯、(氨乙基)-聚苯乙烯、聚[(4-馬來酰胺基丁酰胺基甲基)-苯乙烯-共-二乙烯基苯]、聚[(2，3-二羥基1-丙基硫代甲基硫代甲基)苯乙烯-共-二乙烯基]苯、聚(N-丙烯酰基-2-氨基-2-羥基-1，3-丙二醇)、聚丙烯酰基嗎啉、聚丙烯酰基三羥甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、多糖如纖維素、瓊脂糖、葡聚糖、殼聚糖或其衍生物如乙酸纖維素或三乙酸纖維素、交聯多糖如采用雙官能團試劑如表氯醇、乙二醇二縮水甘油醚、二乙烯基砜或2，3-二溴丙醇交聯的纖維素、瓊脂糖、葡聚糖、環糊精、殼聚糖、淀粉或其衍生物，以及具有糖部分的共聚物，如聚丙烯酰胺/瓊脂糖或烯丙基葡聚糖/瓊脂糖。
3.權利要求1的光學活性載體，其特征在于固體基質同時具有有機和無機來源，且選自所有已有類型的有機基和無機基復合材料，例如二氧化硅/葡聚糖或羥基磷灰石/瓊脂糖復合材料。
4.權利要求1的光學活性載體，其特征在于固體基質選自硅酸鎂，沸石，硅藻土，磷酸鹽如磷酸鈣、磷酸鋯、磷酸鈦、磷酸鉿、磷酸鍺、磷酸錫或磷酸鉛，砷酸鹽如砷酸鈦、砷酸鋯或砷酸錫，陶瓷如二氧化鈦/氧化鎂、氧化鋁/二氧化硅和氧化鋯/二氧化硅陶瓷，磷灰石如氟代磷灰石或羥基磷灰石和碳、氧化鎂、氧化鉻。
5.權利要求1-4任何一項的光學活性載體，其特征在于固體基質為具有1微米-10毫米的直徑且具有1-4000埃開孔直徑的孔的顆粒形式。
6.權利要求1-5任何一項的光學活性載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物具有下述通式PS-(OZ)n(I)其中PS表示具有至少6個糖苷單元的多糖或寡糖，n從12變化到30000，各OZ基團可彼此獨立地表示OH、-O-C(O)-NH-R或-O-C(O)-R，其中R表示具有1-40個碳原子的芳基、烷芳基或芳烷基，所述基團可被至少一個特別選自硫、氮、氧、磷、氯、氟、溴、碘和硅中的雜原子以及共軛體系基團如乙烯基和烯丙氧基苯基取代。
7.權利要求6的載體，其特征在于R選自苯基、甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和4-叔丁基苯基。
8.權利要求1-7任何一項的載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物特別選自平均聚合度為20-10000的纖維素、直鏈淀粉、淀粉、殼聚糖和α-、β-和γ-環糊精。
9.權利要求1-8任何一項的載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物占總質量的2-70％。
10.權利要求1-9任何一項的光學活性載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物沒有通過共價鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，且沒有彼此化學鍵合。
11.權利要求10的光學活性載體，其特征在于固體基質可以另外為氧化鉻、氧化硼、硅酸鋁、粘土、碳、聚酰胺或聚乙烯醇。
12.權利要求1-9任何一項的光學活性載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通過共價化學鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，所述固體基質可預先已用雙官能團試劑改性。
13.權利要求12的光學活性載體，其特征在于固體基質可以另外為粘土、碳、聚酰胺或聚乙烯醇。
14.權利要求1-9任何一項的光學活性載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物沒有通過共價鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，但彼此化學鍵合。
15.權利要求14的光學活性載體，其特征在于固體基質可以另外為硅酸鋁、氧化鉻、氧化硼或聚酰胺。
16.權利要求1-9任何一項的光學活性載體，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通過共價化學鍵鍵合到有機和/或無機來源的基質上，且彼此化學鍵合。
17.權利要求16的光學活性載體，其特征在于固體基質可以另外為硅酸鋁、氧化鉻或氧化硼。
18.制備權利要求1-17任何一項的光學活性載體的方法，它包括下述連續步驟-在質子或非質子極性有機溶劑中溶解通式(I)的多糖或寡糖的一種或多種酯衍生物和/或一種或多種氨基甲酸酯衍生物和/或一種或多種混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，-將預先可用雙官能團試劑改性的固體基質加入到所得溶液中，和充分均化所得懸浮液，-在常壓和/或真空下，在室溫到約100℃的溫度范圍內，蒸發溶劑，或者將非溶劑的通式(I)的衍生物輕輕地添加到前一步驟獲得的懸浮液中，-在室溫或加熱下，在常壓或真空下，干燥所得對映體選擇性色譜載體，此外，該方法在干燥步驟之前或之后，可包括額外的步驟，所述步驟為在固體基質與多糖或寡糖的衍生物之間生成共價鍵，和/或將多糖或寡糖的衍生物交聯在一起。
19.權利要求1-17任何一項的或根據權利要求18的方法制備的光學活性載體的用途，用于從選自有機、無機或有機-無機分子中的至少兩種成分的混合物中提取這些成分中的一種的至少一部分，或用于通過色譜技術分離所述成分。
20.權利要求1-17任何一項的或根據權利要求18的方法制備的光學活性載體的用途，用于從選自有機、無機或有機-無機分子中的至少兩種異構體的混合物中提取這些成分中的一種的至少一部分，以將混合物富集成對映體之一，并由此獲得富集的其它對映體，即旋光本領大于起始混合物的對映體。
21.權利要求1-17任何一項的或根據權利要求18的方法制備的光學活性載體的用途，用于通過色譜技術分離對映體。
全文摘要
本發明涉及一種光學活性載體材料，它由多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物以及有機和/或無機來源的固體載體組成，所述固體載體既不是二氧化硅，也不是氧化鋯。本發明還涉及制造所述載體的方法及其用途。
文檔編號B01J20/32GK1617762SQ02827629
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月17日 優先權日2001年12月27日
發明者R·杜瓦爾, H·萊韋克 申請人:埃卡化學公司