用于在支架形成中使用的管及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及適于用作支架的包括聚合物材料的管，以及用于制造所述管的方法。
【背景技術】
[0002] 在本說明書中的對顯然在先公開文獻的列表或論述不應必然地視為承認該文獻 是現有技術狀態的一部分或是公知常識。
[0003] 存在需要或期望在患者體內植入支架以防止或抵抗血管或通道中自然發生的縮 窄的許多醫療情況。在該上下文中，"支架"為人造管狀結構，其能夠在患者的血管或通道上 徑向向外地施加力，以便保持所述血管或通道的通暢并允許流體流過血管或通道。
[0004] 支架的主要用途之一是用于治療心血管疾病，其是在發達國家中導致死亡的主要 原因。冠心病是人們最為關心的問題，以及患有此類疾病的患者通常在一個或多個冠狀動 脈中具有縮窄現象。一種治療方法是冠狀動脈支架（術），其包括將支架安置在急性動脈閉 合的部位。這種類型的做法已被證明在恢復血管通暢以及減少心肌缺血方面是有效的。
[0005] 支架也常用于治療由血管縮窄所導致的其它病況，例如外周動脈疾病以及腎血管 性高血壓。
[0006] 當前的支架技術基于使用永久性的支架，其由耐腐蝕的金屬（諸如316L不銹鋼） 或金屬合金（諸如鈷鉻或鎳鈦合金）制成。金屬的固有強度意味著由這類金屬管制成的支 架可以采取低剖面（Low Profile)，而在保持低剖面的同時具有保持血管開放（即保持血 管處于開放和通暢的狀態）所需的徑向強度。支架的剖面應被理解成與其物理尺寸，特別 是其壁厚和直徑有關。
[0007] 然而，盡管它們的低剖面和徑向強度特性，仍存在與永久金屬植入物的使用相關 聯的許多缺陷。尤其是，目前使用的金屬支架暴露于流動的血液可導致血栓形成、平滑肌細 胞增殖和支架的急性血栓閉塞。此外，金屬支架具有限制它們在整個身體內廣泛使用的具 體缺陷。這些限制包括長期內皮功能障礙、再內皮化延遲、促凝性（thrombogenicity)、永久 性的物理刺激、慢性炎癥局部反應、在植入支架和未植入支架的血管區域之間的力學性能 不匹配、無法適應年輕患者的生長、以及重要的是對于以后手術血管重建而言不容許或不 利的特性。
[0008] 支架植入的主要效果是由其支架作用所提供的，其需要持續6到12個月之間，在 此時間期間，血管開放可恢復到接近正常水平。在該時間段之后，從長遠來看支架存在于血 管內通常不能提供除了關于作為支撐結構作用之外的任何有益作用。
[0009] 鑒于與永久性金屬支架相關聯的缺陷，在近年來在執業醫師中的普遍共識是希望 遠離使用永久性支架和轉向使用非永久性的可生物降解的支架發展。
[0010] 為了使得在臨床環境中使用可生物降解的支架得以實現，它們必須具備以下幾 點：（1)機械強度-可生物降解的支架必須顯示接近金屬支架的機械強度，以便其可保持低 剖面，同時能夠承受在血管環境中施加到其上的徑向壓力；（2)最佳的降解剖面-支架必須 保持在所在地并保持其結構完整性足夠長的時間以便恢復血管通暢。然而，一旦支撐血管 的任務已經完成，則支架的降解需要適當地迅速，從而防止發生任何不希望的副作用。應當 指出的是，該平衡作用并不像其首先顯現出來的那樣直接；以及（3)生物相容性-許多生物 可吸收性化合物的降解產物能夠引發免疫炎癥反應。因此，構成支架的材料和它們的降解 產物必須是生物相容的，因為它們不會引發這種反應。
[0011] 許多可生物降解的支架正在進行改進，以及許多完全可生物降解的支架目前正 在一些臨床試驗中進行檢查。除了在血管內采用純粹的支撐作用之外，許多可生物降解 支架也設計成藥物洗脫。這類支架在臨床試驗中進行了評估，并包括Abbot的BVS支架 (Ormiston J.A.，等人，Lancet，2〇〇8,371，第 899_9〇7 頁）和Biotronic 的儀支架（Erbel R.，等人，Lancet，2007, 369,第1869-1875頁）。通過特定示例的方式，Abbot的BVS支架 由衍生自乳酸（聚-L-乳酸，聚乳酸）的可生物降解的聚酯制成，其具有涂層以便控制藥物 依維莫司的釋放，從而防止排斥反應和再次堵塞。非藥物洗脫的可生物降解支架的一個示 例是 Igaki Medical 的 Igaki-Tamai 支架（Tamai H.，等人，Circulation，2000 年，102,第 399-404頁），其也由PLLA制成。
[0012] 為了使得支架有效地發揮作用，它們必須具有能夠承受由血管的腔壁所施加的徑 向壓縮力的徑向強度。此外，它們必須具有足夠的柔性以便允許通過曲折的血管網絡壓到 球囊導管上到達展開位置，并在所述展開位置處擴張。
[0013] 臨時性支架由可生物降解的金屬管制成，例如，Biotronic的鎂支架。該支架是管 狀的開槽支架，其通過激光從可生物降解的鎂合金管雕刻而成。像永久不銹鋼支架，它具有 低的彈性回縮性，在膨脹之后具有最低程度的縮短。盡管具有這些特性，但是在臨床試驗中 只觀察到有限的成功。這在一定程度上歸因于60到90天的相對快的降解速率。
[0014] 鑒于與這類可生物降解的金屬支架的快速降解相關聯的問題，由可生物降解的聚 合物管制成的支架是有吸引力的。首先，與可生物降解的金屬相比，無數的聚合物材料在本 領域內已知，可生物降解的金屬基本上限于使用鎂和鐵。其次，可生物降解聚合物的降解速 率在幾個月和幾年的范圍內，因此通常比可生物降解金屬的降解速率慢，其通常用周來進 行測量。此外，通過調節所用的聚合物或聚合物混合物的組成可改變聚合物材料的降解速 率以便滿足特定需要。然而，盡管具有這些優點，但是存在很多需要克服的問題，以便使得 由可生物降解的聚合物制成的支架可行地代替金屬支架。
[0015] 金屬的固有性質意味著它們用于生產低剖面的支架是理想的，所述支架顯示用于 維持血管的管腔開放所需的徑向強度。相比于金屬和金屬合金，聚合物具有較差的強度重 量比。因此，如果聚合物支架與具有類似的開槽/網格尺寸和支柱/壁厚的金屬支架相比， 聚合物支架將缺乏承受由血管壁施加到其上的徑向力所需的機械強度。存在用于補償該強 度差異的各種解決方案，但是沒有一個解決方案是理想的。
[0016] 聚合物支架的徑向強度可通過減小網格的單元尺寸來增加。但是，伴隨減小單元 尺寸的問題是，所述支架的柔性降低，這會使得支架植入困難，因為血管在形狀上不完全是 圓柱形的，因此當支架植入時可能會喪失血管的天然構造。
[0017] 徑向強度也可通過增加支架壁支柱的厚度來提高。然而，這增加了支架的剖面，并 且有證據表明具有在網格支架中具有更厚的支柱導致在植入支架之后再狹窄的可能性更 大。
[0018] 因此，制備由下述可生物降解材料制成的管將是非常理想的，所述材料具有機械 強度特性，這樣其可被制成支架，所述支架具有與臨床中目前所使用的永久性金屬支架類 似的支柱和網格尺寸。
[0019] 例如通過將聚合物熔融物從單或雙螺桿擠出機擠出形成的聚合物管顯示出聚合 物分子的最小程度的對準。這些分子在徑向和軸向上的對準提高了管的整體性能。諸如吹 塑和模拉的許多技術會使得聚合物管變形，從而誘發聚合物分子以單向或雙向方式的分子 取向，從而增強所述管。
[0020] 在聚合物管的情況下，吹塑是這樣的一種工藝，由此通過某種形狀的夾具固定在 兩端部處且保持在圓柱形模具內的管被加熱到在其玻璃化轉變和熔融溫度之間的溫度。為 了達到目標直徑，氣體然后被栗送通過被加熱的管以便將管壁推靠到由模具所產生的邊 界。
[0021] 之前已經使用吹塑來制造適于在可生物降解支架中使用的聚合物管。對于吹塑技 術的實例而言，參見US2010/00258894Al，US2010/0198331Al，US7,971,333B2 和US 2011/0062638A1。鑒于這些吹塑技術的性質，它們不能以連續方式制備支架所需的尺寸。 此外，在固定裝置內留有相當大量的廢料。
[0022] 模拉是這樣的一種工藝，由此聚合物材料被加熱到其玻璃化轉變和熔融溫度之間 的溫度，并通過模具拉伸以改變其橫截面面積。在橫截面面積上的這種變化期間的變形導 致聚合物分子的取向和對準，這在強度和剛度方面得以提高。不同于吹塑技術，模拉還可以 連續的方式制備管，因為該模拉工藝不需要管在兩端部固定。然而，模拉從未用于制備能夠 用于支架的管。
[0023] 在US4, 801，419中，使用模拉工藝來制備取向的聚合物管。在一個示例中，具有 32毫米內徑和42毫米外徑的一定長度的未增塑的PVC厚壁管在心軸的膨脹圓錐體上拉 伸并通過模具，以得到具有3. 7毫米壁厚的模拉管。類似地，在US5, 650, 114中制備具有 0. 225毫米壁厚的管，通過使管在膨脹前體（心軸）上變形。通過這些方法所制備的所得管 在氣體管道等領域內是有用的，但是由于它們的較大尺寸這些管不適于在支架中使用。
[0024] 模拉是一種熱工藝。因此，將這類工藝縮放，尤其是縮小，由于在所涉及的體積、表 面積和傳熱率方面的差異是不可行的。在生物可吸收性支架中所使用的聚合物材料對較高 的溫度和濕度是敏感的，這更增加了通過模拉來制備適于在支架中使用的管的難度。這與 在上述模拉過程中使用的常規管級塑料是相反的。
[0025] 通常而言，通過使用激光來切掉管壁以形成支架所需的網狀支架結構來從聚合物 管制備支架。由于激光切割對于管壁厚度的波動特別敏感，因此為了使得工藝成功，所述管 沿其長度必須具有均勻形狀和一致的壁厚。而吹塑可以沒有顯著困難的方式實現所需的均 勻尺寸，但是通過模拉技術很難實現均勻性。
[0026] 鑒于上述情況，因為未公開下述模拉工藝，因此這樣的技術將是有用的，所述技術 將一致性地制備具有適于在支架內使用的尺寸的管，即小于150微米的壁厚和1-3毫米的 外徑。
[0027] 因此，為了解決上述問題，本發明的發明人提出用于制備適于在支架內使用的聚 合物管的模拉方法，所述管具有最佳的、或以其它方面提高的機械強度和形狀特性。
[0028] 上述論述集中在適于在冠狀、外周、心胸、和神經血管的支架內使用的管，但應當 理解的是，本發明不限于此。適于除了血管支架之外的支架的管也與本發明相關，所述管諸 如適于輸尿管、尿道、十二指腸、結腸和膽道支架的管。

【發明內容】

[0029] 為了避免疑義，當在本文中使用時，所呈現的范圍都包括端點。
[0030] 根據本發明，提供適于在支架內使用的管，所述管包括聚合物材料，具有從75微 米到150微米的壁厚，任選地，其中所述管具有從2500到6000兆帕的拉伸模量，從90到 600兆帕（例如90到300兆帕）的拉伸屈服強度。
[0031] 當在本文中使用時，術語"管"（"tube"或"tubing"）涉及中空且基本圓柱形的 對象。
[0032] 當在本文中使用時，術語"拉伸模量"是指拉伸應力與拉伸應變的比率，在適于其 的范圍內該比率是恒定的。當在本文中提及時，該術語也可與術語"彈性模量"、"彈性的模 量"和"楊氏模量"互換使用。
[0033] 當在本文中使用時，術語"拉伸屈服強度"是材料在此處開始塑性變形的應力的量 度。當在本文中使用時，該術語也可與術語"屈服強度"和"屈服點"互換使用。
[0034] 本發明的實施例包括其中聚合物材料是可生物再吸收性的和分解產物是生物相 容性的那些。
[0035] 當在本文中使用時，術語"生物可吸收的"是指下述聚合物，當暴露于體液（諸如 血液）時所述聚合物能夠被完全地或部分地降解和/或腐蝕，并且可通過身體逐漸再吸收、 吸附、和/或排出。當在本文中使用時，該術語可與術語"可生物降解的"、"可生物腐蝕的"、 "可生物吸收性的"互換使用。
[0036] 當在本文中使用時，術語"生物相容性的"是指聚合物和聚合物降解產物對于哺乳 動物有機體是無毒的，并且不會對生物系統導致有害影響，諸如炎癥。
[0037] 在其它實施例中，聚合物材料在管的軸向和徑向方向上取向。
[0038] 當在本文中使用時，術語"取向"是指存在聚合物分子中的分子排列。
[0039] 在本發明的進一步的實施例中，管的極限拉伸強度為從90到800兆帕（例如，從 90兆帕到800兆帕，諸如120兆帕到600兆帕，150兆帕到400兆帕，或者200兆帕到300 兆帕）。
[0040] 當在本文中使用時，術語"極限拉伸強度"是指由所施加的負載拉伸或拉動時材料 可承受的最大應力。
[0041] 在本發明的實施例中，管的撓曲強度為從50兆帕到1000兆帕（例如從50兆帕到 500兆帕，例如80兆帕到400兆帕，100兆帕到300兆帕，或120兆帕到250兆帕）。
[0042]當在本文中使用時，術語"撓曲強度"被限定為在撓曲變形期間特定橫截面的材料 能夠承受的最大撓曲應力。
[0043] 在本發明的實施例中，管的撓曲彈性模量為2000兆帕到10000兆帕（例如從2000 兆帕到8000兆帕，例如2500兆帕到7000兆帕，3000兆帕到6500兆帕，或3500兆帕到6000 兆帕）。
[0044]當在本文中使用時，術語"撓曲模量"被限定為在其彈性限度內撓曲變形時的應力 與應變的比率。換言之，其是材料在撓曲負載下的剛度的一種量度。
[0045] 在本發明的某些實施例中，管的環向屈服強度為從50到800兆帕（例如，從50兆 帕到500兆帕，例如80兆帕到300兆帕，80兆帕到160兆帕，或100兆帕到160兆帕）。
[0046] 當在本文中使用時，術語"環向屈服強度"是指應力的一種量度，在該應力下管材 料當由所施加的負載拉伸或拉動時開始塑性變形，所述負載將周向力施加到所述材料上。
[0047] 在本發明的進一步的實施例中，管的極限環向強度是從90到800兆帕（例如，從 90兆帕到500兆帕，例如100兆帕到300兆帕，100兆帕到180兆帕或1兆帕10到160兆 帕）。
[0048] 當在本文中使用時，術語"極限環向強度"是指材料在當由所施加的負載拉伸或拉 動時能夠承受的最大應力，所述負載將周向力施加到所述材料上。
[0049] 在本發明的另一個實施例中，管具有從0. 5到4. 0毫米的內徑，從0. 9毫米到15毫 米的外徑，諸如內徑從1. 70到2. 10毫米或從1. 2到1. 8毫米，以及外徑從1. 5毫米到2. 5 毫米或從2. 00到2. 30毫米。
[0050] 在又一個實施例中，本發明的管具有75,100和150微米的壁厚。
[0051 ] 在其它實施例中，所述管包括聚合物材料，其中所述聚合物材料是白蛋白，膠原蛋 白，透明質酸和其衍生物，藻酸鈉及其衍生物，殼聚糖及其衍生物，明膠，淀粉，纖維素聚合 物，酪蛋白，葡聚糖和其衍生物，多糖，纖維蛋白原，聚（戊內酯），聚二噁烷酮，丙交酯和1， 4-二噁烷-2-酮的聚合物，聚（羥基丁酸酯），聚（羥基戊酸酯），聚（羥基丁酸酯-共-羥 基戊酸酯）共聚物，聚（烷基碳酸酯），聚（原酸酯），基于酪氨酸的聚碳酸酯和聚芳酯，聚 (對苯二甲酸乙二醇酯），聚（酸酐），聚（酯-酰胺），聚磷腈，聚（氨基酸），聚L-乳酸 (PLLA)，聚-D，L-乳酸（PDLLA)，聚乙醇酸（PGA)，聚乳酸的聚合物，聚乙醇酸（PLGA)，聚己 內酯，聚（4-羥基丁酸酯）（P4HB)，聚二噁烷酮，聚（三亞甲基碳酸酯），聚羥基丁酸酯-羥 基戊酸酯共聚物，聚原酸酯；聚（酯酰胺），聚（原酸酯），聚酸酐，聚（酸酐酰-共酰 亞胺），聚（富馬酸丙二醇酯），偽聚（氨基酸），聚（氰基丙烯酸烷基酯），聚磷腈，和聚磷 酸酯，諸如聚（D，L-丙交酯），聚（乙交酯）或其共聚物和/或共混物（例如，聚（L-丙交 酯））。
[0052] 在某些實施例中，所述聚合物材料是聚（L-丙交酯），聚（D，L-丙交酯）或聚（乙 交酯）或其共聚物和/或共混物，諸如聚（L-丙交酯）。
[0053] 在另一個實施例中，所述管包括聚合物材料，其中所述聚合物材料具有5%或以上 的結晶度，諸如從10%到90%，從20%到80%，從30%到70%，從40%到60%，或從30% 到50% (例如45% )。
[0054] 在其它實施例中，所述管的平均分子量（Mw)為從10, 000到10, 000, 000克/摩 爾，例如從10, 〇〇〇到5, 000, 000克/摩爾，從40, 000到3, 000, 000克/摩爾，從43, 000到 2, 600, 000 克 / 摩爾，從 100, 000 到 1，000, 000 克 / 摩爾，從 200, 000 到 600, 000 克 / 摩 爾，從225, 000到500, 000克/摩爾，從250, 000到450, 000克/摩爾，以及從400, 000到 450, 000克/摩爾（例如425, 000克/摩爾）。
[0055] 本發明的進一步的方面涉及由本發明的管所構成的支架。
[0056] 在某些實施例中，支架用作血管支架，輸尿管支架，尿道支架，十二指腸支架，結 腸支架或膽道支架，特別是該支架是冠狀支架或外周血管支架（例如，支架是冠狀動脈支 架）。
[0057] 在另一個實施例中，該支架是可擴張的。
[0058] 在本發明的實施例中，當對于冠狀動脈支架而言擴張時，支架的內徑為諸如從0. 5 到4. 5毫米，或從2. 0到4. 5毫米，或當對于周圍血管支架而言擴張時支架的內徑為從4. 0 到10. 0毫米（例如從5. 0到8. 0毫米）。
[0059] 在其它實施例中，支架在植入到生物體內之后6個月到36個月（例如，8個月到 18個月，諸如10個月到12個月）的時間段內生物降解。
[0060] 在進一步的實施例中，該支架能夠承受從5到20巴的擴張壓力（例如7到15巴， 諸如10到12巴）。
[0061] 在本發明的又一個進一步的實施例中，該支架包括選自于下述的不透射線的標記 物：鉬，鉭，媽，碳酸鋇，氧化祕，硫酸鋇，甲泛葡胺（metrazimide)，碘帕醇，碘海醇，碘普胺， 碘比醇，碘美普爾，碘噴托，佛醇，碘普蘭，碘克沙醇，碘曲侖，醋碘苯酸衍生物，泛影酸衍生 物，碘拉酸衍生物，碘羥拉酸（ioxithalamic)酸衍生物，甲泛影酸衍生物，碘茶堿衍生物， 碘-雙啼達莫衍生物，碘莫哌達醇（mopdamol)衍生物，碘達酸，親脂性制劑（Iypophylic)， 膽影酸和碘甘卡（ioglycamic)酸或通過添加呈現聲學界面的微球或氣泡的一種或多種。
[0062] 在又一個進一步的實施例中，所述支架還包括生物活性劑。
[0063]當在本文中使用時，術語"生物活性劑"包括對活的生物體具有有益效果的化學和 天然物質。當在本文中使用時，該術語可與術語"藥學活性劑"互換使用。
[0064] 在本發明的實施例中，生物活性劑選自于一種或多種藥劑，所述藥劑選自于抗增 殖劑，抗凝血劑，冠狀血管擴張藥，消炎藥，細胞毒性劑，抗生素和放射性試劑或其用于局部 放射治療的靶向物。
[0065] 當在本文中使用時，術語"抗增殖劑"包括抑制體內細胞增殖的藥劑。
[0066] 當在本文中使用時，術語"冠狀血管擴張藥"包括下述藥劑，其導致冠狀血管擴張， 并因此減輕與冠狀動脈疾病相關聯的冠狀動脈血流量減少的癥狀。
[0067] 在其它實施例中，該支架還包含酸清除劑。
[0068] 當在本文中使用時，術語"酸清除劑"包括下述藥劑，其可在體內發揮作用以便中 和構成所述支架的聚合物的酸性降解產物。
[0069] 在一個優選的實施例中，酸清除劑是茶堿，雙嘧達莫，莫哌達醇或衍生物或其這些 化合物的碘-衍生物。莫哌達醇（和具有相同的嘧啶并-嘧啶結構的衍生物）具有酸清除 作用和抗增殖作用。
[0070] 根據本發明，提供用于在支架形成中使用的管