一種制備2?氯嘧啶?4甲酸的方法
【專利摘要】本發明涉及一種制備2?氯嘧啶?4甲酸的方法，包括如下操作：將2?氯?4?甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進行脫鹽酸反應，分離得到2?氯?4?甲基嘧啶；將2?氯?4?甲基嘧啶和甲基氧化劑進行甲基氧化反應，分離得到2?氯嘧啶?4甲酸。上述提供的工藝路線，其目標產物的合成率高，并且工藝路線可以進行放大，原料易得且廉價，可以進行工業化生產。
【專利說明】
-種制備2-氯略暗-4甲酸的方法
技術領域
[0001] 本發明設及化合物合成領域，具體設及一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法。
【背景技術】
[0002] 2-氯喀晚-4-甲酸可W用于治療高憐血癥和合成苯橫酷胺化挫激酶抑制劑的關鍵 中間體。但是目前還沒有關于2-氯喀晚-4甲酸合成的報道，因此有必要提供一種制備2-氯 喀晚-4甲酸的方法。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的就是提供一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法，其可有效制取2-氯喀 晚-4甲酸，為工業化生產提供依據。
[0004] 為實現上述目的，本發明采用了 W下技術方案：
[0005] 一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法，包括如下操作：
[0006] S1:將2-氯-4-甲基喀晚鹽酸鹽和Ξ氯氧憐進行脫鹽酸反應，分離得到2-氯-4-甲 基喀晚；
[0007] S2:將2-氯-4-甲基喀晚和甲基氧化劑進行甲基氧化反應，分離得到2-氯喀晚-4甲 酸。
[000引2、根據權利要求1所述的用于制備1，2,3-嚷二挫-4-簇酸的方法，其特征在于，步 驟S2中甲基氧化劑為高儘酸鐘或二氧化砸。
[0009] 進一步的方案為：
[0010] 步驟S1的具體操作為:將Ξ氯化憐和2-氯-4-甲基喀晚鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴 加 Ξ乙胺進行脫鹽酸反應，反應結束后降溫，降溫后將反應物倒入碎冰中分解Ξ氯氧憐，隨 后加入二氯乙燒分散反應體系并用氨氧化鋼溶液調節PH為6~7,然后加入乙酸乙醋萃取分 離回收有機相，對回收的有機相依次進行脫色、抽濾、蒸發濃縮處理得到2-氯-4-甲基喀晚。
[0011] 步驟S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基喀晚和高儘酸鐘熱水溶解，將溶解后的溶液 滴加至氨氧化鐘溶液中進行甲基氧化反應，反應結束后加入亞硫酸氨鋼至反應液為無色， 然后加入二氯甲燒萃取分離回收未反應的原料，隨后加入娃藻±抽濾，抽濾后的濾液用濃 鹽酸調節PH至2~3,然后濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產物進行回流提取，甲醇濃縮至半 干后冷卻過濾得到2-氯喀晚-4甲酸。
[001^ 步驟S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基喀晚、二氯六環、二氧化砸混合回流反應，反 應結束后加溫至80°CW下并趁熱過娃藻±過濾，對過濾后的濾液進行濃縮并用冷氨氧化鋼 溶液調節PH至8W上，然后加乙酸乙醋萃取分離回收水相，用濃鹽酸調節水相PH至2W下，隨 后用二氯甲燒萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產物進行回流提取，甲 醇濃縮至半干后冷卻過濾得到2-氯喀晚-4甲酸。
[0013]上述提供的2-氯喀晚-4甲酸生產工藝，其可操作性強，原料易得，工藝條件易于控 審IJ，可用于工業化生產。
【附圖說明】
[0014] 圖1為2-氯喀晚-4甲酸的圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 為了使本發明的目的及優點更加清楚明白，W下結合實施例對本發明進行具體說 明。應當理解，W下文字僅僅用W描述本發明的一種或幾種具體的實施方式，并不對本發明 具體請求的保護范圍進行嚴格限定。
[0016] 實施例1
[0017] 向10L反應瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加熱至80度；滴加 2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），關閉加熱，靠反應放熱維持溫度;滴完后，100-105°C反應4h，TLC 監測。反應結束后降溫至30°C進行后處理。
[0018] 后處理為:將反應液緩慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加入化二氯乙燒分散反 應體系，便于倒出物料，隨后用30%氨氧化鋼調PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分離的有機相，并用依次用干燥活性炭脫色、抽濾、旋轉干燥得970g紅棟色固體產品。檢 測結果:烙點45度左右、HPLC: 220nm、60:40、97.6%理論：1403g，收率:69.1 %。
[0019] 向20L反應瓶中加入lOOg/化的氨氧化鐘水溶液，然后加入250g的化合物B，650g的 高儘酸鐘熱水溶解后滴加至瓶中，大約用水15L。滴加時溫度控制在5-15Γ，滴完后20°C反 應2地，監測（原料反應不完）。
[0020] 反應結束后向反應物中加入120g的亞硫酸氨鋼，攬拌15min，反應液靜置一段時間 為無色，若不是再補加亞硫酸氨鋼。加化二氯甲燒萃取3次分離回收未反應的原料（回收原 料40g)。然后向水相中加娃藻±抽濾，濾液用濃鹽酸調節抑=2-3,攬拌30min，濃縮至干。
[0021] 上述合成路線為：
[0022]
[0023] 實施例2
[0024] 向10L反應瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加熱至80度；滴加2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），關閉加熱，靠反應放熱維持溫度;滴完后，100-105°C反應4h，TLC 監測。反應結束后降溫至30°C進行后處理。
[0025] 后處理為:將反應液緩慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加 入化二氯乙燒分散反 應體系，便于倒出物料，隨后用30 %氨氧化鋼調PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分離的有機相，并用依次用干燥活性炭脫色、抽濾、旋轉干燥得970g紅棟色固體產品。檢 測結果:烙點45度左右、冊1。220醒、60:40、97.6%理論：1403邑，收率:69.1%。
[0026] 向化四口燒瓶中加入69g的化合物B、1035mL的1，4-二氯六環和109.66g的二氧化 砸。加畢，體系回流反應，點板跟蹤反應:EA: PE = 1:1。
[0027]反應結束后，將反應體系降溫至80°CW下并趨熱過娃澡±兩次，濾液濃縮后用冷 的氨氧化鋼水溶液調PH〉8后，用乙酸乙醋萃取3次，回收的水相再用濃鹽酸調PH< 2后，用二 氯甲燒多次萃取，萃取后回收合并水相并濃縮干。
[00巧]上述合成路線為：
[0029]
[0030] 實施例3
[0031] 將實施例1和實施例2中濃縮干的產物合并，加3L*2次甲醇回流提取產品，甲醇濃 縮至半干，冷卻過濾，得產品250g，母液濃縮干得粗品60g，收率44%，測得產物的圖譜如圖1 所示。
[0032] W上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員來說，在獲知本發明中記載內容后，在不脫離本發明原理的前提下，還可W對其作出若干 同等變換和替代，運些同等變換和替代也應視為屬于本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作： S1:將2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進行脫鹽酸反應，分離得到2-氯-4-甲基嘧 啶； S2:將2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化劑進行甲基氧化反應，分離得到2-氯嘧啶-4甲酸。2. 根據權利要求1所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中甲基氧化劑為高錳酸鉀或二氧化硒。3. 根據權利要求1所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S1 的具體操作為:將三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴加三乙胺進行脫 鹽酸反應，反應結束后降溫，降溫后將反應物倒入碎冰中分解三氯氧磷，隨后加入二氯乙烷 分散反應體系并用氫氧化鈉溶液調節PH為6~7,然后加入乙酸乙酯萃取分離回收有機相， 對回收的有機相依次進行脫色、抽濾、蒸發濃縮處理得到2-氯-4-甲基嘧啶。4. 根據權利要求1或2所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟 S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基嘧啶和高錳酸鉀熱水溶解，將溶解后的溶液滴加至氫氧化 鉀溶液中進行甲基氧化反應，反應結束后加入亞硫酸氫鈉至反應液為無色，然后加入二氯 甲烷萃取分離回收未反應的原料，隨后加入硅藻土抽濾，抽濾后的濾液用濃鹽酸調節PH至2 ~3，然后濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產物進行回流提取，甲醇濃縮至半干后冷卻過濾 得到2-氯嘧啶-4甲酸。5. 根據權利要求1或2所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟 S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六環、二氧化硒混合回流反應，反應結束后加溫 至80°C以下并趁熱加硅藻土過濾，對過濾后的濾液進行濃縮并用冷氫氧化鈉溶液調節PH至 8以上，然后加乙酸乙酯萃取分離回收水相，用濃鹽酸調節水相PH至2以下，隨后用二氯甲烷 萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產物進行回流提取，甲醇濃縮至半干 后冷卻過濾得到2-氯嘧啶-4甲酸。6. 根據權利要求3所述的用于制備1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S1 中：4.09g的三氯化磷和1.6Kg的2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴加2.22Kg的三 乙胺，滴完后100~l〇5°C反應4h。7. 根據權利要求4所述的用于制備1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中：將250g的2-氯-4-甲基嘧啶和650g的高錳酸鉀熱水溶解，將溶解后的溶液滴加至氫氧化 鉀溶液中，氫氧化鉀溶液為l〇〇g氫氧化鉀和3L水配置得到，滴加完后20°C反應24h。8. 根據權利要求5所述的用于制備1，2,3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中：將69g的2-氯-4-甲基啼啶、1035mL的1,4-二氯六環和109.66g的二氧化硒混合進行回流 反應。
【文檔編號】C07D239/30GK106083734SQ201610605863
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月28日 公開號201610605863.0, CN 106083734 A, CN 106083734A, CN 201610605863, CN-A-106083734, CN106083734 A, CN106083734A, CN201610605863, CN201610605863.0
【發明人】魏曉延, 賀鷹, 魏巍, 余利燈
【申請人】安徽賽迪生物科技有限公司