一種右美托咪定的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種右美托咪定的制備方法。具體而言，本發明提供了一種制備美托咪定中間體1?(2,3?二甲基苯基)?1?(1?三苯甲基?1H?咪唑?4?基)乙醇的方法，該方法選用格氏反應合成美托咪定中間體式Ⅰ化合物；同時，本發明還提供了一種制備鹽酸右美托咪定的方法，本發明所述工藝具有步驟短、收率高、操作簡單、產品純度高等優點，十分適合工業化大生產。
【專利說明】
-種右美托咪定的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及一種鹽酸右美托咪定及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸右美托咪定注射液是由化ion Pharma(芬蘭)公司和Abott(美國）公司合作研 制開發的腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市，2004年1月在日本上市。 本品為α2-腎上腺素受體激動劑美托咪定的右旋異構體，與美托咪定相比，本品對中樞α2- 腎上腺素受體激動的選擇性更強，且半衰期短，用量很小，臨床上適用于重癥監護治療期間 開始插管和使用呼吸機病人的鎮靜，本品上市劑型為2mL注射劑。
[0003] 美托咪定，其化學名為5-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪挫，右美托咪定為其 右旋異構體，由美托咪定拆分得到，結構如下所示：
[0004]
[0005] US4544664公開了 W4-咪挫簇酸甲醋為起始原料，先后與2，3-二甲基苯基漠化儀 及甲基漠化儀格式試劑反應制備1-(2,3-二甲基苯基咪挫-4-基）乙醇，再進行消 除和常規氨化步驟制備美托咪定，相對前面所述的方法，其具有一定優越性，此路線相對較 短，但控制兩個格氏試劑在反應中的競合比較困難，且兩者摩爾比例要達到1:1。為此，其工 藝收率偏低，且需要柱層析，導致工藝生產成本較高。
[0007]同時，上述合成工藝不符合綠色化學的理念，產生較多工業雜質，尤其是產生較多 特定工藝雜質，不利于后續純化工藝的開展，具體結構如下：
[000引
[0009] CN101805294公開了在金屬鋒/鉛催化條件下，咪挫與2,3-二甲基苯乙酬進行反應 合成美托咪定的方法。該方法選用劇毒性重金屬，且副反應現象比較明顯，兩個咪挫分子間 的偶聯產物較多，導致其投量與產料不成正比，不符合綠色化學理念，故此類反應在工業生 產缺乏一定的應用基礎。
[0010]
[0011] 肥20100048915^2,3-二甲基苯甲醒為起始原料，與4-艦-1-^苯甲基咪挫發生格 式化反應后，再經二氧化儘氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酯基)-1-Ξ苯甲基咪挫，然后與 甲基漠化儀進行格式化反應制備1-(2,3-二甲基苯基苯甲基-1Η-咪挫-4-基）乙 醇。此路線步驟多，起始物料4-艦-1-Ξ苯甲基-1Η-咪挫價格貴、穩定性差，且二氧化儘后處 理繁瑣，生產成本相對較高。
[0012]
[0013] Alex A.Cordi等人則公開了 W4-(l-S苯基甲基）咪挫醒為起始原料合成右美托 咪定的方法，將起始物料與2,3-二甲基苯基漠化儀進行格氏反應后，再用活性氧化儘氧化 制備4-(2,3-二甲基苯甲酯基)-1-Ξ苯甲基咪挫，然后與甲基漠化儀進行格式化反應制備 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1Η-咪挫-4-基)-乙醇，再經脫徑基-脫氨基保護基W及還原的步 驟生成美托咪定，具體路線如下（參見Synthetic Communi-cat ions ,26 (8), 1585~159 3 (1996)):
[0014]
[0015] 文獻中所用起始物料4-(1-Ξ苯基甲基)咪挫醒是由果糖為起始物料制備而得，原 料穩定性好，純度高，市場十分易得，且價格低廉，與US20100048915相比具有明顯的優勢， 但其合成工藝路線較長，并且工藝中使用了重金屬氧化劑Μη化，處理工藝繁瑣，生產成本相 對較高，不符合綠色化學的理念。
[0016] 格氏反應是制備叔醇類化合物的重要方法之一，此方法不僅原料易得、操作簡單， 還可W增長反應物的碳鏈。但傳統的格氏試劑對酬類的親核加成反應存在的缺點為:在親 核加成反應過程中，通常伴隨底物本身的徑醒縮合副產物和還原副產物的產生，導致主產 物的收率大大降低；同時，由于反應底物的空間位阻或官能團電荷效應，常常導致所設計的 反應路線不能如期進行。
[0017] T.Imamoto等報道添加 CeCl3鹽促進格氏反應的進程，取得較好的效果，并給出不 同CeCl3用量對反應影響的數據(參見JACS，1989,111,4392-4398)。
[001 引
[0019] Μ.化tano等人報道通過添加 ZnCl2、LiCl2及TMSC此MgCl誘導底物中酬幾基電荷效 應促進格氏反應的進行，同時達到抑制副反應，也取得較好的效果（參見化urnal化ganiC chemistry,2010,75,5008-5016)：
[0020]
[0021] CN102643163則公開了通過添加合適的季錠鹽促進格氏反應的進程，Ri、R2如文中 定義，具體反應如下：
[0022]
[0023] 為此，本發明提供一種新的合成思路和路線，整個合成路線簡短，降低其合成成 本；同時，避免苛刻的反應條件，其反應條件簡單，工藝可操作性強，利于其工業生產需要， 且降低環保壓力，另外，其合成路線簡短，也可避免一定工藝雜質的產生，減輕終產品純化 的壓力。

【發明內容】

[0024] 本發明提供了一種制備美托咪定關鍵中間體1-(2,3-二甲基苯基苯甲 基-IH-咪挫-4-基）乙醇(式I化合物）的方法，包括:將式π化合物與乙基漠化儀反應制備金 屬儀格氏試劑后，再與2,3-二甲基苯乙酬反應的步驟。
[0025]
[0026] 具體地說，本發明采用"一鍋兩步法"合成制備式I化合物，首先化合物4-艦-1-Ξ 苯甲基咪挫與乙基漠化儀反應制備金屬儀格氏試劑后，再與2,3-二甲基苯乙酬進行格式反 應獲得美托咪定關鍵中間體1-(2,3-二甲基苯基苯甲基-1Η-咪挫-4-基）乙醇（即 式I化合物）。所述"一鍋兩步法"即在一個反應體系中，通過控制各步加料和各步驟的反應 時間而完成連續的兩步反應，期間無需中間體的處理。
[0027]
[0028] 所述反應中還需要添加鹽可促進格氏反應進行，降低副反應，所述的鹽為金屬鹽 或季錠鹽中至少一種，所述金屬鹽選自SeCl3、化Cl2、LiCl、LaCl3中至少一種;所述的季錠鹽 選自四甲基氯化錠、四乙基氯化錠、四下基氯化錠、四下基漠化錠、四下基艦化錠、十二烷基 Ξ甲基氯化錠，優選為四下基氯化錠、四下基漠化錠或十二烷基Ξ甲基氯化錠。
[00巧]本發明反應所用溶劑選自甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、18-冠-6， 四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃中至少一種，優選四氨巧喃、乙二醇二甲酸、18-冠-6中至少一 種。尤其是當反應體系含有一定18-冠-6溶劑時，在理論上，18-冠-6的內腔會吸入金屬鹽， 促進金屬鹽對底物結構中酬幾基的電荷效應的影響。
[0030] 進一步，為了反應充分，所述反應中式Π 化合物與乙基漠化儀的摩爾比為1:1-1: 5，優選1:1-1:3;而所述式Π 化合物與烷基裡的用量的摩爾比為1:1-1:5，優選1:1-1: 3。
[0031] 本發明反應所用季錠鹽的摩爾量為化合物III的1~10%，具體可為1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10%，優選為10%。
[0032] 本發明反應所用金屬鹽的總摩爾量為化合物ΙΠ 的100~110%，具體可為100、 101、102、103、104、105、106、107、108、109、110%。
[0033] 進一步，本發明反應所用LaCl3的摩爾量為化合物ΙΠ 的1~10%，具體可為1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10%，優選為10%。
[0034] 本發明還提供了一種制備右美托咪定的方法，包括上述制備式I化合物的步驟，再 經脫徑基、脫氨基保護基、還原、拆分步驟。
[0035]
[0036] 本發明所述脫徑基步驟條件為Ξ氣乙酸/Ξ乙基硅烷，所述還原步驟條件為鈕碳 或二氧化銷催化氨化，其具體反應條件為本領技術人員所公知的，可參見《實用有機合成工 藝研發手冊》。
[0037] 本發明還提供了一種制備右美托咪定可藥用鹽的方法，包括上述制備步驟，W及 與相應的酸成鹽的步驟，所述鹽選自鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽，優選鹽酸鹽、氨漠酸鹽，更 優選鹽酸鹽：
[00；3 引
[0039] 本發明所用4-艦-1-Ξ苯甲基咪挫及2,3-二甲基苯乙酬可通過商業途徑容易獲 得。
[0040] 本發明中所述實際收率=化合物III轉化率X收率％ (扣除未反應的化合物III 的)。
[0041] 本發明所用溶劑為無水溶劑，含水量為小于0.02%，常規有機溶劑的含水量約 0.02-0.04%。本發明所述溶劑的處理方法可參見《實驗室化學品純化手冊（原著第五版）》 相關內容。本發明所述水分測量方法為本領域技術人員所公知的，主要利用為卡氏分測定 法，所用設備為AKF-1型全自動卡爾費休水分測定儀。
[0042] 本發明的有益效果是：
[0043] 1.本發明一步法即獲得式I化合物，合成路線簡短，操作便利，同時，避免路線長而 引入的工藝雜質；
[0044] 2.本發明所得式I化合物，再經常規的脫徑基、脫Ξ苯甲基、還原、拆分，W及與酸 成鹽的步驟，即獲得高純度的鹽酸右美托咪定鹽。譬如，只需簡單精制操作，鹽酸右美托咪 定的純度可高達99.5%，有利的保證鹽酸右美托咪定成品的高質量。
【具體實施方式】
[0045] W下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技 術方案，本發明的實質和范圍并不局限于此。
[0046] 實施例1:1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-^苯甲基-1護咪挫-4-基）乙醇的制備
[0047]
[004引步驟一 ：1-Ξ苯甲基-1-證米挫格氏試劑制備
[0049] 氮氣保護下，在1L的反應瓶中，加入4-艦-1苯甲基-1-H咪挫（144g，330mmo 1)溶 解于四氨巧喃720ml中，滴入乙基漠化儀(330mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫攬拌30min，備 用。
[0050] 步驟二:式I化合物制備
[0051 ]氮氣保護，在Schlenk 反應器中加入無水ZnCl2(4. Ig，30mmol)，LiCl (14g， 330mmol)，四下基漠化錠（IM乙酸溶液，60mL，60mmol)，室溫攬拌15分鐘。加入上述制備的 (1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫攬拌30min，減壓濃縮部分溶劑 至約為330ml，混合物冷卻至0°C。化內滴加2,3-二甲基苯乙酬(44.5邑，30〇1111]1〇1)的5〇1111四氨 巧喃溶液，滴畢，室溫攬拌2h。加入飽和氯化錠(500mL)，攬拌15min，用二氯甲燒(300mLx3) 萃取，合并有機層，用飽和鹽水(500mL)洗涂，無水硫酸儀干燥，過濾，濃縮，加入丙酬150ml， 攬拌均勻，過濾，烘干得白色固體124.12g，收率90.25%，純度98.2%，MS(m/z):481.1 (M+Na + )。
[0052] iHNMR(400MHz，CDCl3):Sl.89(s，3H)，S2.00(s，3H)，S2.18(s，3H)，S5.29(s，lH)，5 6.49(d，lH，J=1.2Hz)，S7.04-7.06(m，2H)，S7.11-7.16(m，6H)，S7.26(s，lH)，S7.30-7.33 (m，9H)，S7.43(d，lH，J=1.2Hz)，7.46-7.48(m，lH);Uc(CDCl3):Sl7.36，S20.84，S25.61，S 29.39,567.98,573.20,575.55,5117.60,5124.00,5124.84,5128.10,5129.20,5129.64,δ 1：Μ.82，δ138.01，δ138.04，δ142.13，δ143.67，δ148.32。
[0053] 工藝條件摸索一一篩選反應條件
[0054] 參照實施例1中步驟一方法制備1-Ξ苯甲基-1-邸米挫格氏試劑備用，并參照實施 例1中步驟二具體條件，篩選不同鹽、溶劑W便獲得最優的反應條件，具體數據如下：
[0化5]
[0056] 表1:篩選不同鹽、溶劑
[0化7]
[005引備注:a所述收率為扣除未反應的化合物HI計算得到
[0059] 結論:實施例3-8數據表明本發明所述方法能有效合成化合物I，尤其是實施例5和 8;同時，不難發現，當反應體系只有季錠鹽時，上述反應并不能如期進行，獲得較好的收率 化合物I。
[0060] 參照實施例1中步驟一方法制備1-Ξ苯甲基-1-H咪挫格氏試劑備用，并參照實施 例1中步驟二具體條件，W lOmol %LaCls/lOOmol % SeCl3為金屬鹽，篩選不同季錠鹽W便獲 得最優的反應條件，具體數據如下：
[0065] 備注:a所述收率為扣除未反應的化合物ΙΠ 計算得到；
[0066] b所述反應在氮氣氛圍中進行。
[0067] 結論:實施例9-12數據表明本發明所述方法能有效合成化合物I，明顯提高化合物 III的轉化率，提高反應的實際收率。
[0068] 實施例13:美托咪定的制備
[0069]
[0070] 在化的反應瓶中，投入4-[(2,3-二甲基苯基）-1-徑乙基]-1-(Ξ苯基甲基）咪挫 46邑（100111111〇1)，^乙基硅烷59.3邑，二氯甲燒14001111，冷至-10°(：，攬拌下滴加^氣乙酸801111， 約1小時滴完，繼續反應4小時，緩緩升至室溫，反應過夜。用飽和碳酸氨納溶液300ml洗涂Ξ 次，水300ml洗涂一次，無水硫酸鋼干燥，濃縮至干，加入乙酸乙醋650ml，用2N鹽酸提取 (75ml X 4)，合并提取液，加入10 %Pd/C 0.7克，常壓通此還原過夜，娃藻±過濾，用20 %氨 氧化鋼溶液中和，用乙酸乙醋提取(300ml X 2)，合并有機層，用鹽水洗涂（150ml )，無水硫酸 鋼干燥，濃縮至干，加入丙酬30ml攬拌30分鐘，過濾得固體17.8g，mp 168~170°C，收率 89%,MS(m/z)：201.2(H")〇
[0071] lHNMR(400MHz，DMS0-d6):δl.45(d，3HJ = 7.2Hz)，δ2.26(d，細J = 9.2Hz)，δ4.30 (q，lH，J = 7.2Hz)，S6.68(m，lH)，S6.93-6.99(m，3H)，S7.49(d，lH，J = 0.8Hz)，Sll.74(br， 2H)；^(DMS0-d6)：5l4.95,521.07,521.47,534.29,5124.83,5125.63,5127.75,5133.87,δ 135.10,5136.46,5144.42ο
[0072] 實施例14: (S)-右旋美托咪定-L-( + )-酒石酸鹽的制備
[0073] 將心(+)-酒石酸(9g，60mmo 1)加入到美托咪定（12g，60mmo 1)的乙醇（250ml)溶液 中。混懸液加熱回流至完全溶解，再于室溫攬拌過夜，過濾得白色固體(9g)。所得固體加熱 回流溶于異丙醇(200ml)中，再于室溫攬拌過夜，過濾得(13.5g)。所得固體再按此同樣方法 精制一次，得固體8. Ig，純度99.9%，收率77.1 %。
[0074] 實施例15:鹽酸右美托咪定的制備
[00巧]美托咪定心(+ )-酒石酸鹽α0.5g，30mmol)，加水60ml，滴加5N氨氧化鋼中和至PH =8.5，加氯仿提取（120ml，60ml )，合并有機層，水洗二次，干燥，濃縮，加4N氯化氨-乙醇 10ml溶解，濃縮至干，加丙酬37.5ml溶解，放置析晶，次日過濾，得鹽酸美托咪定6. Ig，純度 99.9%，收率 86%。
[0076] lHNMR(400MHz，DMS0-d6):δl.53(d，3H，J = 7.2Hz)，δ2.26(d，細，J = 5.6Hz)，δ4.53 (q，lH，J=6.4Hz)，S6.86-6.88(m，lH)，S7.02-7.07(m，2H)，S7.46(s，lH)，S9.05(s，lH)，S 14.63(br，2H);Uc(DMS0-d6):Sl4.99，S20.84，S21.07，S32.31，Sll6.16，Sl24.52，Sl26.14， δ128.75，δ1：Μ.24，δ1：Μ.38，δ137.13，δ137.85，δ141.51。
[0077] 對比例1:1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制備
[007引
[00巧]步驟一 ：1-Ξ苯甲基-1-證米挫格氏試劑制備
[0080] 氮氣保護下，在500ml的反應瓶中，加入4-艦-1-Ξ苯甲基-1-Η咪挫(72g，165mmol) 溶解于四氨巧喃360ml中，滴入乙基漠化儀（165mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫攬拌30min，備 用。
[0081] 步驟二:式I化合物制備
[0082] 氮氣保護，在Schlenk反應器中加入無水LaCl3(15mmol)，SeCl3(150mmol)，室溫攬 拌15分鐘。加入上述制備的（1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫攬拌 30min，減壓濃縮部分溶劑至約為165ml，混合物冷卻至0°C。化內滴加2,3-二甲基苯乙酬 (22.3g，150mmo 1)的50ml四氨巧喃溶液，滴畢，室溫攬拌化。加入飽和氯化錠(250mL)，攬拌 15min，用二氯甲燒（150mL X 3)萃取，合并有機層，用飽和鹽水(500mL)洗涂，無水硫酸儀干 燥，過濾，濃縮，加入丙酬150ml，攬拌均勻，過濾，烘干得白色固體26.Olg，收率80.2%，化合 物ΠΙ轉化率47.1%，實際收率37.7%，純度97.2%。
[0083] 對比例2:1-( 1-氯乙基)2，3-二甲基苯的制備
[0084]
[00化]步驟一 ：1-Ξ苯甲基-1-證米挫格氏試劑制備
[0086] 氮氣保護下，在500ml的反應瓶中，加入4-艦-1-Ξ苯甲基-1-H咪挫(72g，165mmol) 溶解于四氨巧喃360ml中，滴入乙基漠化儀（165mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫攬拌30min，備 用。
[0087] 步驟二:式I化合物制備
[00則氮氣保護，在Schlenk反應器中加入四下基漠化錠（1M乙酸溶液，15血，15mmol)，室 溫攬拌15分鐘。加入上述制備的（1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫 攬拌30min，減壓濃縮部分溶劑至約為165ml，混合物冷卻至0°C。化內滴加2,3-二甲基苯乙 酬(22.3g，150mmol)的50ml四氨巧喃溶液，滴畢，室溫攬拌化。加入飽和氯化錠(250mL)，攬 拌15min，用二氯甲燒（150mL X 3)萃取，合并有機層，用飽和鹽水(500mL)洗涂，無水硫酸儀 干燥，過濾，濃縮，加入丙酬150ml，攬拌均勻，過濾，烘干得白色固體34.8g，收率75.2 %，化 合物ΠI轉化率67.1 %，實際收率47.1 %。
[0089] 實施例16:
[0090] 氮氣保護下，在1L的反應瓶中，加入4-艦-1苯甲基-1-H咪挫(8.72g，20mmo 1)溶 解于四氨巧喃120ml中，滴入乙基漠化儀(20mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫攬拌30min，滴加 2,3-二甲基苯乙酬（3.26g，22mmol)的四氨巧喃溶液，攬拌過夜，加入飽和的氯化錠溶液 (100ml )，水相用二氯甲燒(50ml X 3)提取，合并有機相用無水硫酸鋼干燥，減壓蒸去溶劑。 濃縮至干，加入丙酬10ml，攬拌均勻，過濾，抽干，得白色固體純度81.3 %，再次加入丙酬 10ml，攬拌均勻，過濾，烘干得白色固體12.2g，收率79.4%，化合物III轉化率47.2%，實際 收率37.5%，純度97.2%。
【主權項】
1. 一種美托咪定關鍵中間體1-(2,3-二甲基苯基）-1-α-Ξ苯甲基-IH-咪挫-4-基）乙 醇的制備方法，包括:將式Π 化合物與乙基漠化儀反應制備金屬儀格氏試劑后，再與2,3-二甲基苯乙 酬反應的步驟。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應中還需加入鹽，所述的鹽為金 屬鹽或季錠鹽中至少一種，所述的金屬鹽選自SeCl3、化Cl2、LiCl、LaCl3中至少一種;所述的 季錠鹽選自四甲基氯化錠、四乙基氯化錠、四下基氯化錠、四下基漠化錠、四下基艦化錠、十 二烷基Ξ甲基氯化錠，優選為四下基氯化錠、四下基漠化錠或十二烷基Ξ甲基氯化錠。3. 根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于反應所用溶劑選自甲基叔下基酸、 乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、18-冠-6、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃中至少一種，優選四氨 巧喃、18-冠-6、乙二醇二甲酸中至少一種。4. 根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述Π 化合物與2,3-二甲基苯乙酬 的摩爾比為1:1~1:5,優選1:1~1:3。5. 根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述式Π 化合物與乙基漠化儀的摩 爾比為1:1~1:5,優選1:1~1:3。6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述鹽的用量為式III化合物摩爾量的 5~50%，優選為10~30%。7. -種制備右美托咪定的制備方法，包括權利要求1-6任意一項所述的制備式I化合物 的步驟，還包括式經脫徑基、脫氨基保護基、還原、拆分步驟，8. -種右美托咪定的可藥用鹽的制備方法，包括權利要求7所述的制備方法W及與相 應的酸成鹽的步驟，所述鹽選自鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽，優選鹽酸鹽、氨漠酸鹽，更優選 鹽酸鹽。
【文檔編號】C07D233/58GK106083724SQ201610627337
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月2日 公開號201610627337.4, CN 106083724 A, CN 106083724A, CN 201610627337, CN-A-106083724, CN106083724 A, CN106083724A, CN201610627337, CN201610627337.4
【發明人】侯憲山, 王俊琰, 王治安, 仲新光
【申請人】江蘇恒瑞醫藥股份有限公司