含(雜)芳基和哌嗪的1,2,4-三唑硫酮衍生物及制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬農用殺菌劑領域，涉及一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生 物的制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002] 在農、林、牧、副、漁以及公共衛生等各行業的實現過程中對于植物病菌的防治是 重要課題之一。隨著人們環保意識的加深，一些污染環境、殺傷有益生物、產生抗藥性、難降 解的老舊農藥正在逐步被淘汰，未來的新農藥創制的方向將是研發低毒高效的綠色農藥和 環境友好型農藥。其中雜環化合物由于其藥效好，用量少，易降解，對溫血動物低毒，對鳥 類、魚類安全的優點，成為當前農藥開發的熱點。
[0003] KARI酶（ketol acid reductoisomerase，酮醇酸還原異構酶）是主要存在于植物 和微生物（如細菌、真菌）體內起催化支鏈氨基酸生物合成的關鍵酶之一，可以作為設計除 草劑或殺菌劑的靶標。三唑是一類重要的雜環體系，三唑類化合物具有廣譜生物活性，如消 炎、除草、抗病毒、抗腫瘤、調節植物生長等活性，以及毒性低、殘留短等特點。氨基三唑與醛 縮合所形成的三唑Schiff堿具有良好的配位能力，并且具有具有抑菌、抗菌、抗病毒活性 等特點。更重要的是，作為生物電子等排體，三唑環可以用于替代噁唑、噻唑、吡唑、酰胺等 基團來設計新藥，其目前是農藥開發的重要領域。
[0004] 哌嗪作為醫藥、農藥的重要中間體，可以合成哌嗪磷酸鹽、氟哌酸、利福平、氧氟沙 星、恩氟沙星、洛美沙星等，在一定程度上哌嗪環是一個增效基團，其毒性小，氮原子能使其 形成多個氫鍵或離子鍵，進而能有效地調節藥物的脂水分配系數和酸堿平衡常數增加分子 的堿性和水溶性，從而增加分子的活性。為獲得高效、廣譜以及性質優良的生物活性分子， 通過多種活性片段進行拼接合成出結構新穎的化合物是藥物分子設計常用的手段之一。盡 管三挫Schiff堿與不同的胺類化合物通過Mannich反應進行組裝合成出三唑硫酮類衍生 物已有文獻記載（ZL200510047151. 3 ;CN101519381A;CN1411450A;有機化學，2000, 20 (5)， 738-742)。但在現有技術中，如本發明所示的含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生 物的制備及其殺菌、ARI酶抑制活性未見公開。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于提供一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生物，它可 應用于對各種作物上菌害的綜合防治。
[0006] 本發明提供的含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，具有如通式I和II 所示的結構式：
[0007]
[0008] 式中：
[0009] R1是單取代、多取代、未取代的芳基或雜芳基，該取代基是低級烷基、低級烷氧基、 低級鹵代烷基、鹵素原子、硝基、氰基；雜芳基是含1個或多個N、0、s雜原子的5元環或6元 環，包括：呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪；芳基主要是苯基；
[0010] R2是Η或單或多取代的官能團，其中的官能團包括低級烷基、低級鹵代烷基、硝基、 氛基、烷氧基、鹵素原子；
[0011] R3是低級烷基、芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取 代吡啶基，所述取代芐基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低級烷基、低 級鹵代烷基或鹵素原子，所述的取代是單取代或多取代；
[0012] 術語"低級烷基"為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基；
[0013] 術語"低級烷氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基；
[0014] 術語"低級鹵代烷基"的碳骨架與之所定義的低級烷基中的相同，在此前提下低級 鹵代烷基是在低級烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代；
[0015] 所述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘。
[0016] 本發明的通式化合物I可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前 所限定。
[0017]
[0018] 將式III化合物與式IV化合物用乙醇或1，4_二氧六環混勻，加入37 %甲醛 (HCH0)水溶液，攪拌反應。抽濾出生成的固體或濃縮后加水抽濾出固體，用乙醇或乙醇-水 重結晶，或直接用乙醇洗滌得式I化合物。反應溫度可以為室溫至溶劑沸點溫度，通常為 20°C~110°C;反應時間通常為0. 5~3小時；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合 物、HCH0的摩爾比為1 : 1 : 3. 5~4. 5。其中式IV化合物（1-取代哌嗪）還可用其鹽酸 鹽形式，則在反應體系中再加入與酸根（鹽酸）等摩爾量的三乙胺進行反應。
[0019] 通式III的化合物可以按照文獻（J.Agric. Food Chem.，2000,48 :5312-5315 ; J.Heterocyclic Chem. 1976,13:925-926 J. Indian Chem.Soc.，2009,86 :109-112)操作 進tx制備。
[0020] 通式IV(1-取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制備可以 參考文獻（J.Chem.Res.，2006,（12) :809-811)中的方法進行。
[0021] 通式化合物II可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前所限定。
[0023] 將式III化合物與無水哌嗪用95%乙醇或1，4_二氧六環混勾，加入37%甲醛 (HCH0)水溶液，攪拌反應。抽濾出生成的固體或濃縮后加水抽濾出固體，用乙醇或乙醇-水 重結晶，或直接用乙醇洗滌得式II化合物。反應溫度可以為室溫至溶劑沸點溫度，通常為 20°C~110°C;反應時間通常為0. 5~1. 5小時；所述式III所示的化合物、無水哌嗪、HCH0 的摩爾比為1 : 0.49 : 2. 5~3. 5。
[0024] 本發明的通式I和通式II化合物對黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、 番茄早疫病菌、小麥赤霉病菌、小麥紋枯病菌等植物病菌有一定的離體抑制活性，尤其對黃 瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、小麥紋枯病菌有較高的離體抑制活性。本發明 的通式I和通式II化合物同時具有水稻KARI酶離體抑制活性。因此，本發明還包括通式 化合物用于控制植物菌害的用途。
[0025] 本發明還包括以通式I和通式II化合物作為活性組分的殺菌組合物。該殺菌組 合物中還包括農業、林業、衛生上可接受的載體。
[0026] 本發明提供了一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，它可應用于對 各種作物上菌害的綜合防治。
[0027] 本發明相對于中國發明專利CN104356123A曾公開了含取代哌嗪的1，2,4_三 唑Mannich堿衍生物及制備方法和應用，其1，2,4_三唑環上5-位是甲基或三氟甲基， 4-位是雜環基亞甲氨基，對照本發明中的化合物來看，1，2,4-三唑環上3-位是芳基或雜 芳基，4-位是芳基亞甲氨基，本發明中優選出的化合物對黃瓜枯萎病菌、蘋果輪紋病菌和小 麥紋枯病菌具有突出的抑制活性，其結構中1，2,4_三唑環3-位上的芳基或雜芳基較之專 利CN201410668130. 2中相應位置上的甲基或三氟甲基，將對1，2,4_三唑環起到很大的共 輒效應，同時多環相連的骨架使得化合物結構具有較強的剛性，或可產生殺菌活性的差異。 此外，本發明中化合物具有顯著的離體KARI酶抑制活性，可能是通過作用于植物真菌體內 KARI酶使其催化支鏈氨基酸生物合成的活性受到抑制，表現出殺菌活性
【具體實施方式】
[0028] 以下結合實施例來進一步說明本發明，其目的是能更好地理解本發明的內容乃體 現本發明的實質性特點，因此所舉之例不應視為對本發明保護范圍的限制。這里也特別指 出實施例中所涉及的具體實驗方法和設備如無特殊說明，均為常規方法或按照制造廠商說 明書建議的條件實施，所涉及的試劑無特殊說明均為市售。
[0029] 實施例1
[0030] 化合物15的制備方法
[0031] 步驟A:制備5-(呋喃-2-基）-1，3,4-噁二唑-2-硫醇
[0032]
[0033] 500mL圓底燒瓶中加入9. 00g(71. 4mmol)2-呋喃甲酰肼和300mL無水乙醇，在冰 浴（〇°C )攪拌條件下，加入21. 66g(285. 5mmol)CSjP 4. 00g(71