菲類化合物或其衍生物、以及含有該菲類化合物或其衍生物的治療結核病用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新穎的菲類化合物或其衍生物、以及該菲類化合物或其衍生物的預防患結核病或治療結核病的用途。上述抗結核活性的化合物，其活性對于耐藥性結核菌株也優良且具有細胞毒性也低的特點，并且能夠用作預防患結核病或治療結核病用藥物組合物。
【專利說明】
菲類化合物或其衍生物、從及含有該菲類化合物或其衍生物 的治療結核病用藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明設及包含具有治療結核病活性的新穎的化合物的藥物組合物。具體來講， 本發明設及新穎的菲類化合物(P皿NANTHRENYL COMPOUNDS)或其衍生物、W及含有該菲類 化合物或其衍生物而作為有效成分的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 結核病具有悠長歷史，目前世界總人口的=分之一已被結核感染，他們在被如艾 滋病那樣的疾病所感染而免疫功能降低的情況下隨時會成為結核病患者。目前估計在全球 范圍內有1600萬結核病患者，每年在出現800萬新結核病患者。而且，他們中每年有200萬人 死于結核病。
[0003] 在發達國家的情況下，結核感染率為0.1 % W下、疾病發生率為25% W下。在韓國 的情況下，活動性肺結核患病率(通過X射線拍攝的患病率)在1965年為5.1%而在1995年下 降到1.0 %，對于桿菌的陽性患病率從0.94 %減少到0.22 %，每年結核病感染危險率從 5.3%下降到0.5%。觀察結核病的死亡率，每10萬人中在1991年為10.4人而到了 2001年下 降到了 6.3人。
[0004] 然而，結核病至今仍然是10大死亡原因之一，作為用于治療結核病的原則，早期治 療W6個月短期治療為原則。一般來講，將一次抗結核藥物即利福平(rifampin, RFP)、異煙 阱（isoniazid，INH)、化嗦酷胺（pyrazinamide，PZA)、乙胺下醇（ethambutol，EMB)4種藥劑 并用而給藥，并在2個月之后W利福平、異煙阱、W及乙胺下醇巧中藥劑維持4個月治療。在早 期集中治療2個月期間，能夠替代乙胺下醇而使用鏈霉素（streptomycin)。在該情況下，維 持治療藥劑使用利福平和異煙阱。對于復發患者的復治，由于大部分對于初次治療藥劑留 有敏感性，因而原則上接著使用原來的藥劑，而且將規定的初次治療時間進一步延長3個月 而進行治療。就對于初次治療失敗者的復治而言，施行藥劑敏感性測試而將初次治療中所 使用的藥劑全部除掉，并將過去未曾使用過的新的敏感性藥劑至少并用3種藥劑而進行治 療，若有可能則并用4種藥劑或其W上而進行治療，且原則上進行18個月W上治療。
[0005] 就肺結核的治療而言，為了口診治療和預防獲得耐藥性而W并用4種藥劑為原則。 抗結核藥物耐藥性桿菌W每大致IO6次細胞分裂就產生一個的頻度出現突變菌株。因此，應 當遵守將至少巧巾W上的抗結核藥物一并使用的多藥聯合治療的原則。
[0006] 治療結核病的最大問題是，在對于一次抗結核藥物產生耐藥性的情況下并無特別 的治療方法。雖然由于實際有效的抗結核藥物的開發和系統管理使得結核病的發生和死亡 急劇減少，但由于耐多藥結核(multi-化Ug resis1:ant tuberculosis,MDR-TB)的產生和獲 得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的流行，因而最近趨勢是結核病在增加。MDR-TB是指對于包括 異煙阱和利福平在內的至少兩種W上藥劑同時產生耐藥性。就判定基準而言，將在包含藥 劑的培養基中所生長的結核菌株的數量超過在未包含藥劑的培養基中所生長的菌株數量 的1 %之時作為基準。
[0007]最近，耐多藥結核成為嚴重的保健問題。最近幾年間韓國的結核感染率并未進一 步減少，運與耐多藥結核病患者并未減少的事實密切相關。另外，已知耐多藥結核病患者的 50 %死亡。因此，因結核病而死亡的原因的相當一部分起因于耐多藥結核。
[000引在1995年的韓國結核現狀調查中，對于異煙阱的耐藥率為9.2%。對于一種W上藥 劑的耐藥率為9.9%，對于包含異煙阱和利福平的兩種W上藥劑的耐藥率為5.3%。運些成 為持續地向區域社會傳播耐藥細菌的根源。
[0009] 目前雖然已開發出幾種二次抗結核藥物，但在效果方面尚無能夠替代一次藥劑的 藥劑。因此，迫切的問題是開發出作用機理不同于現有藥劑的新的抗結核藥物。
[0010] 在先技術文獻
[0011] 專利文獻
[001^ 專利文獻1:韓國授權專利第10-1142054號（2012年04月25日）
[0013] 專利文獻2:韓國授權專利第10-1344218號(2013年12月13日）

【發明內容】

[0014] 所要解決的問題
[0015] 本發明的目的在于提供一種新穎的菲類化合物或其衍生物。本發明的另一目的在 于提供一種包含對于耐藥結核桿菌也示出治療活性的新穎的菲類化合物或其衍生物而作 為有效成分的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物。
[0016] 解決問題方案
[0017] 根據本發明的一實施例的菲類化合物W下述化學式1表示，其衍生物W下述化學 式2表巧C O
[001引化學式1
[0019；
[0020] 在上述化學式1中，上述Ri是選自由碳原子數為1至3的烷基、碳原子數為6至10的 芳基、碳原子數為6至12的芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別 被氮原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任一，上 述R2是氨或甲基，上述n為2至4的整數。
[0021] 化學式2
[0022]
[0023] 在上述化學式2中，上述Ri是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的 芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取代的 環烷基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R4是氨、甲基、乙基、或丙基，上 述n為2至4的整數。
[0024] 上述菲類化合物或其衍生物可W是選自W下述化學式6至9表示的各化合物中的 任一。
[00巧]化學式6
[0029] 化學式8
[0026
[0027
[0028
[003C
[0031
[003;
[0033] 在化學式9中，Me是指甲基。
[0034] 根據本發明的另一實施例的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物，包含W下 述化學式1表示的菲類化合物或W下述化學式2表示的菲類化合物、其衍生物、它們各自的 光學異構體、W及它們各自的藥學上容許的鹽而作為有效成分。
[0035] 化學式1
[0036
[0037] 在上述化學式1中，上述Ri是選自由碳原子數為1至3的烷基、碳原子數為6至10的 芳基、碳原子數為6至12的芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別 被氮原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任一，上 述R2是氨或甲基，上述n為2至4的整數，
[003引化學式2
[0039]
[0040] 在上述化學式2中，上述Ri是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的 芳烷基、包含含在環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取 代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R4是氨、甲基、乙基、或丙 基，上述n為2至4的整數。
[0041] 上述菲類化合物或其衍生物可W是W下述化學式6至化學式9表示的各化合物中 的任一化合物。
[0042] 化學式6
[0043]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[004引化學式9
[0049]
[0050] 上述預防患結核病或治療結核病用藥物組合物對于耐藥結核桿菌也能夠具有抗 結核活性。
[OOSI ] 上述耐藥結核桿菌可W是選自由耐多藥結核（multidrug-resistant 1:ube;rculosis，MDR)、廣泛耐藥結核化Xtensively 化ug-resistant 1:ube;rculosis，XDR)、 耐異煙阱結核（isoniazid-resistant tuberculosis，INH-r)、耐利福平結核（rifampin- resistant tuberculosis，RIF-r)、耐口比嗦酉先胺結核（pyrazin amide-resistant tuberculosis，Pyr-r)、耐鏈霉素結核（Streptomycin-resistant tuberculosis，Strep- r)、W及它們的組合組成的組中的任一。
[0052] W下進一步詳細說明本發明。
[0053] 在本說明書所使用的表示程度的用語"大致"、"實質上"等在所提及的含義中提示 固有的制備W及物質容許誤差時W其數值或接近其數值的含義來使用，且用來防止惡意侵 權者不法利用為了幫助理解本發明而提及有正確或絕對數值的公開內容。
[0054] 在整個本說明書中，包含于馬庫西形式(Markush-type)的表達的表述"它們的組 合"是指選自由馬庫西形式的表達中所記載的各構成要素組成的組中的一個W上的混合或 組合，是指包含選自由上述各構成要素所組成的組中的一個W上。
[0055] 在整個本說明書中，"A和/或護的描述是指"A、B、或A和護。
[0056] 在過去的研究中，本發明的發明人等認識到從植物即白薇(切nanchum atratum) 萃取的脫氧娃兒藤寧(deoxypergularinine)是存在于自然的天然物，其抗結核功效顯著， 但為了開發出效果更佳且毒性少的物質即理想的藥劑而繼續進行了合成各種衍生物的研 究并完成了本專利，其中，所述要開發的藥劑（i)能夠縮短結核病治療時間；或（ii)滿足在 對于一次抗結核藥物產生耐藥性的情況下能夠替代的藥劑的要求；（化）滿足副作用相對少 的藥劑的要求;W及，（iv )對于通過重新激活而隨時會成為患者的潛伏性結核也有效。
[0057] 根據本發明的一實施例的菲類化合物或其衍生物W下述化學式1或下述化學式2 表不。
[0化引化學式1
[0化9]
[0060] 在上述化學式I中，上述Ri是選自由碳原子數為I至3的烷基、碳原子數為6至10的 芳基、碳原子數為6至12的芳烷基、包含含在環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子 分別被氮原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任 一，上述R2是氨或甲基，上述n為2至4的整數。
[0061] 在上述化學式1中，上述Ri可W是選自由甲基、乙基、丙基、乙締基、W及下述化學 式1-1組成的組中的任一芐基衍生物，上述Ri可W是選自由贓晚、甲基贓晚、化咯燒、甲基化 咯燒、贓嗦、甲基贓嗦、嗎嘟、W及甲基嗎嘟組成的組中的任一。
[0062] A 豐井 1-1
[0063]
[0064] i、或乙基，上述m為0至2的整數，上述P為1至 5的整I
[00 化]
[0066]
[0067]在上述化學式2中，上述Ri是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的 芳烷基、包含含在環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取 代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R4是氨、甲基、乙基、或丙 基，上述n為2至4的整數。
[006引在上述化學式2中，上述Ri可W是選自由贓晚、甲基贓晚、化咯燒、甲基化咯燒、贓 嗦、甲基贓嗦、嗎嘟、W及甲基嗎嘟組成的組中的任一。
[0069] W上述化學式1表示的菲類化合物可W是W下述化學式3表示的化合物。
[0070] 化學式3 [0071：
[0072： 基、丙基、乙締基、W及上述化學式1-1 組成^
[0073: 下述化學式4表示的化合物。
[0074；
[0075；
[0076： 是選自由甲基、乙基、丙基、乙締基、W 及上3 卽寸，上述Rl是選自由甲基、乙基、丙基、 乙締3
[0077: 物可W是選自W下述化學式5至8表示 的各^
[0078；
[0079；
[0080] 化學式6
[0081
[0082
[0083
[0084
[0085
[0086] 另外，W上述化學式2表示的菲類化合物的衍生物可W是W下述化學式9表示的衍 生物。
[0087] 化學式9 [008引
[0089] 在上述化學式9中，Me是指甲基。
[0090] 根據本發明的另一實施例的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物包含W下 述化學式1或化學式2表示的菲類化合物或其衍生物、它們各自的光學異構體、W及它們各 自的藥學上容許的鹽而作為有效成分。
[0091] 化堂古1
[0092；
[0093] 在上述化學式1中，上述Ri是選自由碳原子數為1至3的烷基、碳原子數為6至10的 芳基、碳原子數為6至12的芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別 被氮原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任一，上 述R2是氨或甲基，上述n為2至4的整數。
[0094] 在上述化學式1中，上述Ri可W具有選自由甲基、乙基、丙基、乙締基、W及下述化 學式1-1組成的組中的任一芐基衍生物而作為功能基團，上述Ri可W是選自由贓晚、甲基贓 晚、郵咯燒、甲基化咯燒、贓嗦、甲基贓嗦、嗎嘟、W及甲基嗎嘟組成的組中的任一。
[00M] 化舉式1-1
[0096
[0097 a、甲基、或乙基，上述m為0至2的整數，上述P為1至 5的壟
[0098
[0099
[0100] 在上述化學式2中，上述Ri是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的 芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取代的 環烷基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R4是氨、甲基、乙基、或丙基，上 述n為2至4的整數。
[0101] 在上述化學式2中，上述Ri可W是選自由贓晚、甲基贓晚、化咯燒、甲基化咯燒、贓 嗦、甲基贓嗦、嗎嘟、W及甲基嗎嘟組成的組中的任一。
[0102] W上述化學式1表示的菲類化合物可W是W下述化學式3表示的化合物。
[0104]
[0103] 化學式3
[0113] 化學式6
[010日] 、乙基、丙基、乙締基、W及上述化學式1-1 組成於
[0106] ^^下述化學式4表示的化合物。
[0107]
[010 引
[0109] 拉1是選自由甲基、乙基、丙基、乙締基、W 及上過 甲基時，上述Ri是選自由甲基、乙基、丙基、 乙締基
[0110] :合物可W是選自W下述化學式5至8表示 的各仙
[0111]
[0112]
[011^
[011J
[011d
[0117
[01U
[011? 向衍生物可W是W下述化學式9表示的衍 生物
[012C
[0121
[0122] 在上述化學式9中，Me是指甲基。
[0123] 上述結核包括耐多藥結核、肺結核、疲結核、骨結核、咽喉結核、淋己結核、乳房結 核、脊柱結核等，作為上述結核的病原菌即結核桿菌可舉出結核菌(Tuberculosis )、結核分 枝桿菌（Tubercle bacillus)等D
[0124] 理想的是，上述菲類化合物或其衍生物可W為選自W上述化學式6至9表示的化合 物中的任一。
[0125] 具體來講，W上述化學式6表示的化合物是（S)-甲基1-((2,3,6-蘭甲氧基菲-10- 基）甲基）-5-氧代比咯焼-2-簇酸醋（（S)-methyl 1-((2，3，6-trimetho^phenantiiren-IO- yl)methyl)-5-〇xopyrrolidine-2-carboxylate)或（R)-甲基l-((2,3,6-S甲氧基菲-10- 基）甲基）-5-氧代比咯焼-2-簇酸醋（（R)-methyl 1-((2，3，6-trimetho^phenantiiren-IO- 71)1116化71)-5-〇^〇971'1'〇11(1；[116-2-031'130巧13古6)，1^上述化學式7表示的化合物是化）-甲 基1-( (6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代比咯焼-2-簇酸醋（（S)-methyl 1- ((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-0xopyrrolidine-2- carbo巧late)或(R)-甲基1-( (6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代比咯焼- 2- 簇酸醋（（R)-methyl 1-( (6-(benz5doxy)-2，3-dimetho巧phenan化ren-10-yl )me^5d)- 5-0xopyrrolidine-2-carbo巧late)，W上述化學式8表示的化合物是（S)-1-( (6-(節氧 基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯焼-2-簇酸醋（（S)-1-((6-(benz5doxy)-2， 3- dimethoxyphenanthren-l0-yl)methyl)-5-0xopyrrolidine-2-carboxylate)或（民）-1- ((6-(節氧基）-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基）-5-氧代化咯焼-2-簇酸醋（（R)-1-( (6- (be打zyloxy)-2，3-dimethoxyphe打a打thre打-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidi打e-2 - carbo巧late)。另外，W上述化學式9表示的化合物可^是甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3- (4-(苯氧甲基）苯基）丙締酸醋（1116古11712-(3,4-(1;[1116古110^7口1161171)-3-(4- (phenoxymethyl)phenyl)acrylate)，可1^是化)-甲基2-(3,4-二甲氧基苯基）-3-(4-(苯氧 甲基）苯基）丙締酸醋（（E)-me thy 1 2-(3,4-dime thoxyphenyl)-3-(4-(pheno 巧 methyl) phenyl)acrylate)0
[0126] 上述菲類化合物或其衍生物的比旋光度(specific rotation, [a]D25，°)能夠具有 負或正的值，具有負值有利于抗結核效果。
[0127] 例如，就具有負的比旋光度值的上述菲類化合物或其衍生物而言，在^上述化學 式表示的化合物的情況下，尤其是W上述化學式6表示的化合物的情況下，可1^是(-)-化)- 甲基l-((2,3,6-S甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯焼-2-簇酸醋（（-)-化)-1116化711- ((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-〇xopyrrolidine-2-carboxylate)^ (-)-(R)-甲基l-((2,3,6-蘭甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯焼-2-簇酸醋（（-)-(R)- methyl 1-((2，3，6-trimethoxyphenanthren-lO-yl)methyl)-5-〇xopyrrolidine-2- 〇過1'13〇^713古6)，在^上述化學式7表示的化合物的情況下，可^是(-)-(5)-甲基1-((6-(節 氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯焼-2-簇酸醋（（-)-(S)-methyl 1-((6- (be打zyloxy)-2，3-dimethoxyphe打a打thre打-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidi打e-2 - carboxylate)或（-)-(R)-甲基1-((6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基）-5-氧代化 咯焼-2-簇酸醋（（-)-(1〇-1116證711-((6-化611乙71〇巧）-2,3-(1;[1116證0巧911611311化萬611-10- yl )me化yl)-5-0xopyrrolidine-2-carbo巧late)，在1^上述化學式8表示的化合物的情況 下，可1^是(-)-化)-1-((6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯焼-2-簇 酸醋（（-)-(S)-1-( (6-(benzyIoxy)-2，3-dimetho巧phenanthren-10-yDmethyl )-5- oxopyrrolidine-2-carbo巧late)或（-)-(R)-1-( (6-(節氧基）-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲 基）-5-氧代化咯燒-2-簇酸醋（（-)-(R)-1-( (6-(benz;yloxy )-2,3-dimetho 巧地 enant 虹 en- 10-71)111日1:115^1)-5-0義097祥011(1;[]1日-2-。日1'13〇巧1日1日）。另外，在^上述化學式9表示的化合 物的情況下，可W是(-)-化)-甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(苯氧甲基)苯基)丙締酸 酯（（-)-(E)-methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-(phenoxymethyl)phenyl) acrylate)。
[0128] 選自由上述菲類化合物或其衍生物、它們的光學異構體、W及它們的藥學上容許 的鹽組成的組中的任一化合物具有抗結核桿菌活性優良的特性。
[0129] 另外，選自由上述菲類化合物或其衍生物、它們的光學異構體、W及它們的藥學上 容許的鹽組成的組中的任一化合物不僅對于標準結核菌株，而且對于多種耐藥性菌株也示 出具有抗結核活性的優點。其中，多種耐藥性菌株例如為，耐多藥結核（multidrug- resistant tuberculosis，MDR)、廣泛而才藥結核（Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR)、耐異煙阱結核（isoniazid-resis1:ant 1:ube;r州Iosis，INH-r)、耐利福 平結核（rifampin-resistant tuberculosis ,RIF-r)、耐化嗦酷胺結核（pyrazinamide- resistant tuberculosis，Pyr-r)、W及而才鏈霉素結核（Streptomycin-resistant tuberculosis，Strep-r)等。
[0130] 尤其，上述化學式6的化合物和上述化學式7的化合物、上述化學式9的化合物，即 便W較低的濃度來適用也示出優良的抗結核活性，不僅對于標準結核菌株，而且對于耐藥 性結核菌株也具有優良的抗結核活性。另外，即便W高濃度來適用，其細胞毒性也幾乎未顯 現或輕微，因而用作藥物組合物的可能性高。
[0131] 上述稱之為"藥學上容許的鹽"的用語能夠指保有母體化合物（parent compounds)的生物學有效性及特性且給藥1次劑量(dosage)時在生物學方面或其它方面并 無害的各鹽。
[0132] 例如，藥劑學上容許的各附加堿鹽能夠利用各無機、有機堿制備。從各無機堿衍生 的各鹽，雖然并不限定于此但能夠包含鋼、鐘、裡、錠、巧、W及儀鹽。從各有機堿衍生的各鹽 雖然并不限定于此但能夠包含：一級、二級、W及=級胺;包含天然產生的取代的各胺的取 代的各胺；W及，包含異丙胺（Isopropyl amine)、S甲胺（trimethyl amine)、二乙胺 (diethyl am ine)、S乙胺（triethyl amine)、；丙胺（tripropyl amine)、乙酉享胺 (ethanolamine)、2-二甲氨基乙酉享（2-dimethylaminoethanol)、氨基下S 酉享 (tromethamine)、賴氨酸（lysine)、精氨酸（arginine)、組氨酸化1 Stidine)、咖啡因 (caffeine)、普魯卡因（procaine)、海己明化ydrabamine)、膽堿（choline )、甜菜堿 (betaine)、乙二胺（ethylenediamine)、葡糖胺（glucosamine)、N-烷基葡糖胺（N- alky 1 g Iucami ne )、可可堿（theobromine )、嚷嶺（purine )、贓嗦（piperazine )、贓晚 (piperidine)、和/或N-乙基贓晚（N-ethyIpiperidine)的各環胺（eyelie amine)的各鹽。 另外的簇酸（Carboxylic acid)衍生物例如包含酷胺（carboxamides)、低級烷基酷胺、二 (低級烷基)酷胺等的簇酸酷胺(carboxylic acid amide)也應理解為有用于實施本發明。
[0133] 例如，藥學上容許的各附加酸鹽能夠利用各無機、有機酸制備。從各無機酸衍生的 各鹽包含鹽酸、漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。從各有機酸衍生的各鹽雖然能夠包含乙酸 (Acetic acid)、丙酸（propionic acid)、乙醇酸（glycolic acid)、丙酬酸（pyruvic acid)、草酸（oxalic acid)、蘋果酸（malic acid)、丙二酸（malonic acid)、班巧酸 (succinic acid)、馬來酉《（maleic acid)、富馬酉《（fumaric acid)、酒石酉《（tartaric acid)、巧樣酸（citric acid)、苯甲酸（benzoic acid)、肉桂酸（cinnamic acid)、扁桃酸 (mandelic acid)、甲橫酸(methanesulfonic acid)、乙橫酸（ethanesulfonic acid)、對甲 苯橫酸（p-toluenesulfonic acid)、和/或水楊酸（salicylic acid)等，但可W不限定于 此。
[0134] 本發明的特征在于，在預防患結核病或治療結核病用藥物組合物中含有IOmg至 IOg上面所說明的本發明的菲類化合物或其衍生物、它們各自的光學異構體、W及它們各自 的藥學上容許的鹽，或將其含有0.1至80% (重量％)。另外，能夠進一步包含通常用于制備 藥物組合物的適當的載體、賦形劑、W及稀釋劑。作為在本發明的藥物組合物中所能夠包含 的載體、賦形劑、W及稀釋劑可舉出乳糖（lactose)、葡萄糖(dextrose)、薦糖（sucrose)、山 梨糖醇(sorbitol )、甘露醇(mannitol)、木糖醇(巧Iitol )、赤薛糖醇(er^bitol )、麥芽糖 醇(maltitol)、淀粉、阿拉伯樹膠(acacia gum)、藻酸鹽(alginate)、明膠(gelatin)、憐酸 巧（calcium phosphate)、娃酸巧（calcium silicate)、纖維素（cellulose)、甲基纖維素 (methyl cellulose)、微晶纖維素 （microcrystalline cellulose)、聚乙締 [I 比咯 (polyvinyl pyrrole)、水、徑基苯甲酸甲醋（methyl hy化oxybenzoate)、徑基苯甲酸丙醋 (propyl hyhowbenzoate)、滑石（talc)、硬脂酸儀（ma即esium stearate)、W及礦物油。 根據本發明的藥物組合物能夠分別按照通常的方法制成粉劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮劑、乳 劑、糖漿等口服液型劑型、劑型化為滅菌注射液的形態而使用。在制劑化的情況下，使用通 常使用的填充劑、增量劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑而進行配 審IJ。在本發明中，含有菲類化合物或其衍生物的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物 的劑量可根據患者的年齡、性別、體重而相異。就藥物組合物的劑量而言，能夠將0.1至 lOOmg/kg(體重）的量一日給藥一次至幾次，給藥量可根據給藥途徑、疾病的程度、性別、體 重、年齡等而增減。上述給藥量在任何方面均不限定本發明的范圍。
[0135] 上述藥物組合物能夠作為個別治療劑而給藥或與其它治療劑并用而給藥，且能夠 與現有治療劑依次給藥或同時給藥。具體來講，能夠與抗結核藥物即選自由利福平 (rifampin)、異煙阱（isoniazid)、化嗦酷胺（pyrazinamide)、乙胺下醇（ethambutol)、鏈霉 素（S化eptomycin)、W及它們的組合所組成的組中的任一藥物并用給藥。考慮到上述所有 要素，重要的是給藥的量能夠W最少的量得到最大效果而無副作用。為了抑制與結核相關 的疾病，上述藥物組合物能夠單獨或與手術、放射線治療、激素治療、化學治療、W及使用生 物學反應調節劑的各種方法并用而使用。
[0136] 能夠將生理學上容許的助劑一并使用而制備上述藥物組合物，作為上述助劑能夠 使用賦形劑、崩解劑、甜味劑、結合劑、包衣劑、溶脹劑、潤滑劑、光澤劑、或調味劑等。
[0137] 上述藥物組合物能夠包含藥學上容許的載體而制劑化或劑型化為口服或非口服 用的人體或獸醫用藥物組合物。在將上述藥物組合物制劑化的情況下，能夠使用填充劑、增 量劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、W及表面活性劑等稀釋劑或賦形劑。用于口服給藥的固體制 劑包含片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、W及膠囊劑等，運種固體制劑能夠在包含W上述化學式1 表示的化合物或其鹽的組合物中混合至少一個W上的賦形劑而配制，所述賦形劑例如為淀 粉、碳酸巧、薦糖、乳糖、明膠等。另外，除了單純的賦形劑之外還能夠使用如儀、硬脂酸鹽、 滑石那樣的潤滑劑。作為用于口服的液態制劑，與其相應的有懸浮劑、口服液劑、乳劑、W及 糖漿劑等，而除了常用的單純稀釋劑即水和液體石蠟之外還能夠包括各種賦形劑例如濕潤 劑、甜味劑、芳香劑、W及保存劑等。在用于非口服給藥的制劑中包含已滅菌的水溶液、非水 溶劑、懸浮劑、乳劑、凍干制劑、W及栓劑。作為非水溶劑及懸浮劑能夠使用如丙二醇 (Propyleneglycol )、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、W及橄攬油那樣的植物油、如油酸 乙醋(ethyloleate)那樣的可注射的醋等。進而，通過本領域的適宜的方法或利用雷明頓藥 物科學（Remington's化armaceutical Science,最新版）、馬克出版公司（Mark Publishing Company)的Easton PA中所公開的方法并根據各疾病或根據成分而能夠適宜 地進行制劑化。
[0138] 上述藥物組合物按照所期望的方法能夠W 口服或非口服的方式給藥(例如，靜脈 內、皮下、腹腔內、局部適用等）。
[0139] 根據本發明的其它實施例的結核桿菌抑制劑包含選自由上面所說明的菲類化合 物或其衍生物、它們的光學異構體、W及它們的鹽組成的組中的任一化合物而作為有效成 分。
[0140] 由于對于上述有效成分即W化學式1至化學式8中任一化學式表示的菲類化合物 或其衍生物的說明與對于上述預防患結核病或治療結核病用藥物組合物的說明重復，因此 省略對其的描述。上述結核桿菌抑制劑能夠在生物體內（in vivo)或試管內（in vitro)應 用。
[0141] 本發明的其它實施例含有選自由上面所說明的菲類化合物或其衍生物、它們的光 學異構體、W及它們的鹽組成的組中的任一化合物而作為有效成分，從而本發明的用途旨 在制備預防患結核病或治療結核病用藥物組合物。由于對于上述有效成分即W化學式1至 化學式9中任一化學式表示的菲類化合物或其衍生物的說明與對于上述預防患結核病或治 療結核病用藥物組合物的說明重復，因此省略對其的描述。
[0142] 本發明的其它實施例所針對的是選自由上面所說明的菲類化合物或其衍生物、它 們的光學異構體、W及它們的鹽組成的組中的任一化合物的預防患結核病或治療結核病用 用途。由于對于上述有效成分即W化學式1至化學式9中任一化學式表示的菲類化合物或其 衍生物的說明與對于上述預防患結核病或治療結核病用藥物組合物的說明重復，因此省略 對其的描述。
[0143] 作為本發明的其它實施例的預防患結核病或結核病的治療方法包括將選自由上 面所說明的菲類化合物或其衍生物、它們的光學異構體、W及它們的鹽組成的組中的任一 化合物含有而作為有效成分并將預防患結核病或治療結核病用藥物組合物給藥的過程。由 于對于上述有效成分即W化學式1至化學式9中任一化學式表示的菲類化合物或其衍生物 的說明與對于上述預防患結核病或治療結核病用藥物組合物的說明重復，因此省略對其的 描述。
[0144] 發明效果
[0145] 本發明的新穎的菲類化合物或其衍生物，由于對于耐藥結核桿菌也示出治療活性 且細胞毒性也低，因此作為治療結核病用藥物組合物其利用率優良。
【附圖說明】
[0146] 圖1是示出了本發明的制備例1中所合成的W化學式6(DPG-05)表示的化合物的 NMR Ih結果的圖表。
[0147] 圖2是示出了本發明的制備例1中所合成的W化學式6(DPG-05)表示的化合物的 NMR 1化結果的圖表。
[0148] 圖3是示出了本發明的制備例2中所合成的W化學式7(DPG-13)表示的化合物的 NMR 1化結果的圖表。
[0149] 圖4是示出了本發明的實施例中相應于反應式1的合成過程的圖。
[0150] 圖5是示出了本發明的實施例中相應于反應式2的合成過程的圖。
【具體實施方式】
[0151] W下，參考附圖詳細說明本發明的實施例W使本領域普通技術人員能夠容易實施 本發明。但本發明能夠W各種不同方式具體實現而并不限定于運里所說明的實施例。
[0152] 制備例1:化學式6(DPG-05)的化合物的合成
[0153] W與下述反應式1所示相同的方法合成了 W化學式6(DPF-05)表示的化合物。W下 反應式1中Me是甲基(姐3)的簡稱。
[0154] (反應式1) 「01551
[0156] 在上述反應式1中，將W化學式DPG-a表示的3,4-二甲氧基苯乙酸（3,4- dimethoxyphenylacetic acid)和W化學式DPG-b表示的4 -甲氧基苯甲醒（4- methoxybenzaldehyde)*^S乙胺（trimethyIamine ,EtsN)、乙酉《酉干（ethanoic anhydride， Ac20)-起在的下進行了 10個小時反應而得到了 W化學式DPG-Ol表示的化合物（步驟：1- Do
[0157] 在W化學式DPG-Ol表示的化合物中加入亞硫酷氯（thionyl chlo;ride，S0Cl2)并 進行了 40分鐘反應，接著加入化晚(pyridine)和甲醇，之后接著進行40分鐘反應而得到了 W化學式DPG-02表示的化合物(步驟:1-2)。
[015引在W化學式DPG-02表示的化合物中加入C此Cl2和FeCb之后進行了3個小時反應， 其后加入NaHC03而得到了 W化學式DPG-03表示的化合物(步驟:1-3)。
[0159] 在W化學式DPG-03表示的化合物中加入氨化侶裡(lithium aluminium hydride， LiAlH4)和四氨葉酸(tetr址y化ofolic acicUTHF)并進行了50分鐘反應之后，加入THF和出0 而得到了 W化學式DPG-04表示的化合物(步驟:1-4)。
[0160] 在W化學式DPG-04表示的化合物中加入NaI和S甲基氯硅烷 (地1〇1'〇1：1'；[111日1:11713；[1日]1日，115(：1)并進行了10分鐘反應之后，加入谷氨酸二異丙醋化- diisoprop}^ glutamate或D-diisopropyl glutamate)和K2CO3并進行了5個小時反應之后， 加入1,4-二氧六環（l，4-dioxane)和甲醇、W及KOH并進行了 1個小時反應而得到了 W化學 式DPG-05(化學式6)表示的化合物（在適用了 1^-谷氨酸二異丙醋化-di isopropyl glutamate)的情況下得到了（S)-甲基1-((2,3,6-S甲氧基菲-10-基）甲基）-5-氧代化咯 燒-2-簇酸醋（（S)-methy 11-( (2,3 , G-trimethoxyphenanthren-lO-yl )methyl )-5- oxopyrrolidine-S-carboxylate);在適用了 D-谷氨酸二異丙醋（D-di i sopropy I glutamate)的情況下得到了（R)-甲基1-((2,3,6-S甲氧基菲-10-基）甲基）-5-氧代化咯 燒-2-簇酸醋（（R)-methyl 1-( (2,3 , G-trimethoxyphenanthren-lO-yl )methyl )-5- oxopyrrolidine-2-carboxylate)(步驟：1-5)。
[0161] W上述DPG-05表示的化合物是本發明的W化學式6表示的化合物，其醒R(核磁共 振波譜)分析結果(1H，13C)分別示于圖1和圖2。
[0162] 另外，還合成步驟1-1至1-3的其它合成化合物即化）-甲基2-(3,4-二甲氧基苯 基）-3-(4-(苯氧甲基）苯基）丙締酸醋（化）-11161:11712-(3,4-(1;[11161:110義79116]171)-3-(4- (地enoxymethyl)地61171)日(3巧1日16)并適用到^下實施例2。
[0163] 制備例2:化學式7(DPG-13)和化學式8(DPG-14)的化合物的合成
[0164] W與下述反應式2所示相同的方法合成了 W化學式7(DPG-13)和化學式S(DPG-H) 表示的化合物。W下反應式2中，Me是甲基（methyl (畑3))的簡稱，Bn是芐基（benzyl (Cs也C出））的簡稱。
[0165] (反應式2)
[016
[0167] 在上述反應式2中，Ri是指甲基(methyl)，化是指芐基(ben巧1)。
[0168] 在上述反應式2中，在W化學式DPG-06表示的1-4-徑苯基乙酬（1-(4- Hydroxyphenyl )ethanone ,Piceol)中加入漠異丙烷（isopropy化romide，i-PrlJr)、KI、 K2CO3、二甲基甲酯胺(dimethylfo;rmamide，DMF)而得到了 W化學式DPG-07表示的1-(4-異丙 氧基苯基）乙酬（l-(4-isop;ropo:xy地enyl)ethanone)(步驟：2-1)。
[0169] 在W化學式DPG-07表示的化合物和W上述反應式1的化學式DPG-a表示的化合物 中，加入S乙胺（t;rimethylamine，E；t3N)、乙酸酢（e1:hanoicanhy化ide，Ac20)之后進行反應 而得到了 W化學式DPG-08表示的化合物(步驟:2-2)。
[0170] 在W化學式DPG-08表示的化合物中加入草酷氯（oxalyl chloride，C2Cl2〇2， (〔1〔0)2)、[1比晚（口71'1(1；[]16，？5〇、^及二氯甲燒(0；[。11101'011161：11日]16，〔此〔12)而進行了反應之 后，加入化晚(pyridine，Py)和甲醇并接著進行反應而得到了 W化學式DPG-09表示的化合 物(步驟:2-3)。
[0171] 在W化學式DPG-09表示的化合物中加入FeCls和4A MsUAmolecular sieve，4A 分子篩）、W及C出CI2并進行了反應而得到了 W化學式DPG-IO表示的化合物(步驟:2-4)。
[0172] 在W化學式DPG-IO表示的化合物中加入芐基漠(benz;yl bromide，&1化）、K2C03、丙 酬并進行了反應而得到了 W化學式DPG-11表示的化合物(步驟:2-5)。
[0173] 在W化學式DPG-Il表示的化合物中加入氨化侶裡(lithium aluminium hydride， LiAlH4)和四氨葉酸（tetrahy化of〇1 ic acid，THF)并進行反應而得到了 W化學式DPG-12表 示的化合物(步驟:2-6)。
[0174] 在W化學式DPG-12表示的化合物中加入NaI、S甲基氯硅烷 (chlorotrimethylsilane ,TMSC1)、乙臘（acetonihile，MeCN，CH3CN)、W及1,4-二氧六環 (l，4-dioxane)并進行了反應，之后加入谷氨酸二甲醋鹽酸鹽化-谷氨酸二甲醋鹽酸鹽 (dimethyl L-glutamate hydrochloride)或D-谷氨酸二甲醋鹽酸鹽（dimethyl D- glutamate hy化ochloride)) J2CO3、乙臘（acetonitrile ,MeCN,CHsCN)、W及1,4-二氧六環 (1,4-dioxane)進行了反應，接著加入乙酸(aceticacid，AcOH)和甲醇進行反應而得到了 W 化學式DPG-13表示的化合物（在適用了レ谷氨酸二甲醋鹽酸鹽（dimethylレglutamate hy化ochloride)的情況下，得到了（S)-型的甲基1-((6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基） 甲基）-5-氧代R比咯燒-2-簇酸醋（methyll-((6-(benzyloxy)-2,3- dimethoxyphen曰nthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-c曰rboxyl曰te)；在適用了D- 谷氨酸二甲醋鹽酸鹽(dimethyl D-glutamate hy化ochloride)的情況下，得到了（R)-型的 甲基1-((6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯燒-2-簇酸醋(1116*11如1- ((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphen曰nthren-10-yl)methyl)-5-〇xopyrrolidine-2- carboxy late))(步驟：2-7)。
[0175] WDPG-13表示的化合物是本發明的W化學式7表示的化合物，其應R分析結果 (13C)示于圖3。
[0176] 在W化學式DPG-13表示的化合物中加入S氣乙酸(trifluoro acetic acid，TFA) 并在丙酬水溶液中進行了反應而得到了 WDPG-14(化學式8)表示的化合物(在適用了心谷 氨酸二甲醋鹽酸鹽(dimethyl l^-glutamate hy化ochloride)的情況下，得到了（S)-型的1- ((6-(節氧基）-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基）-5-氧代化咯燒-2-簇酸醋（1-((6- (benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-lO-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2- carbo巧late);在適用了D-谷氨酸二甲醋鹽酸鹽（dimethyl D-glutamate hy化ochloride) 的情況下，得到了（R)-型的1-((6-(節氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基）甲基)-5-氧代化咯 燒-2-簇酸醋（l-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-l〇-yl )methyl )-5- oxopyrrolidine-2-carboxylate))(步驟：2-8)。
[0177] 實施例1:抗結核功效評價
[0178] 對于包括上面所合成的各化合物在內的下表1中所示的總共16個化合物的抗結核 功效進行了評價。
[0179] 表1
[0182]
[0183] 在上表1中，在曰-6、曰-7、曰-12、^及曰-13化合物的情況下，存在(1〇-型和(5)-型，下 面均示出了適用（R)-型而進行了實驗的過程及結果，而在已確認出抗結核活性的a-6、a- 12、W及a-13的情況下，不僅在(R)-型確認出抗結核活性，而且在(S)-型也確認出抗結核活 性。
[0184] 利用刃天青微孔板檢測（Resazurin microtiter assay,REMA)和分枝桿菌生長指 示管分析(MG口 assay)來雙重確認了抗結核功效。
[0185] W下述方法進行了刃天青微孔板檢測(REMA)。
[01化]在40ml已滅菌的水中加入4mg刃天青鋼鹽（resazurin sodium salt)而制備成 0.0 l %的刃天青(Resazurin)溶液之后，WO. 45m的過濾器進行過濾并冷藏保管之后使用了 刃天青(Resazurin)溶液。在將7朋培養基(7H9media)各分注了 100 《的96孔(well)中進一 步分別加入1典）//巧巳當于上表1的化合物并連續稀釋(serial dilution, 1.5iig/ml至50iig/ ml)之后，將結核菌株H37Ra(5xlO細胞(cellsVml)各添加了 100的。一星期之后，在各孔 (well)各添加刃天青(resazurin)溶液30媒并確認了抗結核活性。作為陽性對照組將異 煙阱(isoniazid，INH)和利福平(;rifampin，RI巧設定為0.5至化g/ml而加入，作為陰性對照 組使用了同量的二甲基亞諷(DMSO)。
[0187] W下述方法進行了分枝桿菌生長指示管分析(MG口 assay)。
[0188] 利用分枝桿菌生長指示管960系統(MGIT 960System)確認了匯總于表1的各化合 物的結核桿菌生長抑制能力。在盛在分枝桿菌生長指示管(MGIT tube)中的7ml的培養基 (media)中進一步添加740至820 /^"2的生長添加劑(growth supplement)之后，將匯總于表1 的各化合物的最終濃度分別調節成0 . 1至12μg/ml。其后，將結核分枝桿菌 (M. 1:ube;rculosis化37Ra(6.4xlO細胞(；cells)/ml)加入1.00 .辨之后利用MGn儀器每天測定 結核桿菌的生長而測定了各化合物的結核桿菌生長抑制活性。作為陽性對照組使用了利福 平(rifampin，5]ig/ml)，作為陰性對照組使用了同量的二甲基亞諷(DMSO)。
[0189]通過上述實驗確認的抗結核功效評價結果W最低抑制濃度即MIC(minimum inhibitory concentration，!!邑/ml)匯總并示于下表2。
[0190]表2 「niOi1

[0192] 參照上表2,在本發明中，與化學式6、化學式7、^及化學式8相應的曰-6(0口6-05)、 3-12(0口6-13)、3-13(0口6-14)、^及3-16(化學式9)的化合物的活性示出為優良而無毒性。
[0193] 實施例2:對于包括耐藥性菌株在內的多種結核桿菌的抗結核功效評價
[0194] 在實施例1中，將相應于示出了優良的抗結核活性的化學式6及化學式7的a-6 (DPG-OS)W 及a-12(DPG-13)的化合物和脫氧娃兒藤寧（deoxypergularinine)即a-1 (DPG) 與市場銷售的抗結核制劑即異煙阱(isoniazid，INH，a-14)和利福平(rifampin, RIF，a-15) 進行比較并W與上述實施例1相同的方式進行了實驗，W便確認是否對于包括耐藥性菌株 在內的多種結核桿菌示出活性。
[01巧]除了適用H37Ra TB之外，還適用了H37Rv TB、耐多藥結核（multi化ug-resistant TB，MDR)、廣泛耐藥結核化Xtensively drug-resistant TB,XDR)、耐異煙阱結核 (isoniazid-resis1:antTB，INH-;r)、耐利福平結核（;rifampin-resis1:antTB，RIF-;r)、耐II比 嗦酷胺結核（pyrazinamide-resistant TBJyr-r)、W及耐鏈霉素結核（5化日91:〇1117。;[]1- resis1:ant TBiStrep-r)，其結果匯總于下表3。
[0196]表3
[0197]
[(
[0199] 參照上表 3,與異煙胖（isoniazid，INH，a-14)或利福平（rifampin，RIF，a-15)相 tt，a-l(DPG)、a-6(DPG-05,化學式 6)、a-12(DPG-13,化學式 7)、a-16(化學式 9)均對于包括 耐多藥菌株在內的耐藥性菌株示出了較為均勻的MIC值，因此能夠確認出對于耐藥性菌也 具有優良的活性運一點。尤其在a-12(DPG-13,化學式7)的情況下，對于所有菌株示出了幾 乎相近的MIC值，因此能夠確認出對于多種耐藥性菌也具有優良的活性運一點。
[0200] 實施例3:與現有抗結核藥物組合下藥時的功效評價
[0201] 實驗了 a-6(DPG-05,化學式6)與現有藥物即異煙阱（isoniazid，INH)、利福平 (;rifampin，RIF)、W及鏈霉素（Sheptomycin)的相輔相成效應，實驗結果示于下表4。與上 述實施例2相似地進行了實驗，并利用下表4中所示的細胞株和藥物進行了實驗。
[0202] 表 4
[0203]
[0204] 1 .a =化合物a;b =化合物Kfirst-Iineanti-TB化Ugs,第一線抗結核藥物）
[0205] 在FICa/FICb中，FICa=(將化合物a和化合物b組合下藥時的MIC)/(將化合物a單 獨給藥時的MIC) ;FICb=(將化合物a和化合物b組合下藥時的MIC)/(將化合物b單獨給藥時 的MIC)。
[0206] 2.分級抑制濃度指數（fractional inhibitoiT concenhation index,FICI) = FICa+FICb。
[0207] FICI 值在 FICI ^ 0.5 時表示具有相輔相成效應(a synergistic effect);在 FICI〉 0.5時表示具有加和效應（an additive effect)或無關緊要的效應（an indifferent effect)。
[020引實施例4:細胞毒性評價((X50:50%巧totoxicity)
[0209] 將與結核的感染、增殖相關的成纖維細胞(fibroblast)、L929、RAW 264.7細胞作 為對象測定了細胞毒性。
[0210] 將l〇xl〇4細胞^Ucells/well)接種于DMEM培養基并處理各化合物而培養了 24個 小時、W及48個小時。W新培養基在24孔板(well plate)加入培養基500 溶液5知《 并進一步進行了4個小時反應。去除培養基之后，W200//J二甲基亞諷（DMSO)溶化甲臘 (formazan)并使用酶標儀(microplate reader)而在540nm測定了吸光度,細胞毒性W50% 毒性效應((X50，50%細胞毒性濃度(50%切totoxic concentration))標出而將上述測定 結果示于下表5。將3次重復實驗的平均值作為各個測定值并示出了其結果。 腳1] 表5
[0212]
[0213] 參照上表5,與a-1的DPG相比，能夠確認出在a-6(DPG-05,化學式6)和a-12(DPG- 13,化學式7)、a-16(化學式9)的情況下示出了細胞毒性明顯低運一點。
[0214] W上對于本發明的優選實施例進行了詳細說明，但本發明的權利范圍并不限定于 此，本領域技術人員利用所附的權利要求書中所定義的本發明的基本概念而進行的各種變 形W及修改方式也屬于本發明的權利范圍。
【主權項】
1. 一種菲類化合物或其衍生物，其特征在于， 上述菲類化合物以下述化學式1表示： 化學式1在上述化學式1中，上述Ri是選自由碳原子數為1至3的烷基、碳原子數為6至10的芳基、 碳原子數為6至12的芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮 原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任一，上述R 2 是氫或甲基，上述η為2至4的整數； 上述菲類化合物的衍生物以下述化學式2表示： 化學式2在上述化學式2中，上述心是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的芳烷 基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取代的環烷 基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R 4是氫、甲基、乙基、或丙基，上述η 為2至4的整數。2. 根據權利要求1所述的菲類化合物或其衍生物，其特征在于， 上述菲類化合物或其衍生物是選自以下述化學式6至9表示的各化合物中的任一： 化學式6在化學式9中，Me是指甲基。3. -種預防患結核病或治療結核病用藥物組合物，其特征在于， 包含以下述化學式1表示的菲類化合物或以下述化學式2表示的菲類化合物的衍生物、 它們各自的光學異構體、以及它們各自的藥學上容許的鹽而作為有效成分： 化學式1在上述化學式1中，上述Rl·是選自由碳原子數為1至3的烷基、碳原子數為6至10的芳基、 碳原子數為6至12的芳烷基、包含環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮 原子和氧原子取代的環烷基的碳原子數為4至9的環烷基-烷基組成的組中的任一，上述R 2 是氫或甲基，上述η為2至4的整數， 化學式2在上述化學式2中，上述心是選自由碳原子數為6至10的芳基、碳原子數為6至12的芳烷 基、包含含在環中的一個碳原子被氮原子取代或兩個碳原子分別被氮原子和氧原子取代的 環烷基的碳原子數為4至9的環烷基組成的組中的任一，上述R 4是氫、甲基、乙基、或丙基，上 述η為2至4的整數。4.根據權利要求3所述的預防患結核病或治療結核病用藥物組合物，其特征在于， 上述菲類化合物或其衍生物是以下述化學式6至化學式9表示的各化合物中的任一化 合物： 化學式6 化學式7
【文檔編號】A61K31/216GK105924380SQ201610105387
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年2月25日
【發明人】南窮祐, 李炳義, 張雄植, 宋鎬年
【申請人】順天鄉大學校產學協力團