一種5-硝基糠醛及硝呋太爾的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種5-硝基糠醛的制備方法，它包括以下步驟：a、5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸、路易斯酸或其混合物，于70℃～90℃反應1h～2h，得到含5-硝基糠醛的反應液；b、步驟a的反應液經減壓濃縮除去低級醇，得到濃縮物；所得濃縮物用二氯甲烷溶解，洗滌，干燥，減壓濃縮，得到粗品；c、步驟b的粗品經硅膠柱層析純化，得到5-硝基糠醛。本發明方法的副反應少，反應時間短，提高了5-硝基糠醛的收率和純度；本發明制備的5-硝基糠醛，雜質少，無需純化處理，可直接用于制備硝呋太爾，簡化了制備硝呋太爾的操作步驟，進一步提高了硝呋太爾的收率和純度。
【專利說明】
一種5-硝基糠醛及硝呋太爾的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種5-硝基糠醛及硝呋太爾的制備方法。
【背景技術】
[0002] 5-硝基糠醛（5-nitr〇-2_furaldehyde)是一種重要的化工中間體，可以用于合成 硝呋太爾、硝呋地腙、呋喃胍、硝呋隆、呋甲噁酮、呋喃唑酮等藥物，其結構如式I所示。
[0003]
[0004] 硝呋太爾（Nifuratel)，化學名稱：5_[(甲硫基）甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋 喃）亞甲基]氨基]-2-11 惡P坐燒酮（5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitr0-2-furanyl) methylene]amino]-2-〇xazolidinone)，其結構如式II所示，對G +、G、原蟲、霉菌、衣原體、支 原體等均有較強的殺滅作用，其殺滅滴蟲的活性與甲硝唑等同，對念球菌也有一定的滅菌 活性，臨床上主要用于治療由細菌、滴蟲、白色念珠菌引起的陰道感染等疾病。
[0005]
[0006] 目前，5-硝基糠醛及硝呋太爾的制備方法有：
[0007] (1)中國專利CN 102863434 A公開了一種硝呋太爾的合成方法，其步驟為：取 5_硝基糠醛二乙酯加入乙醇在稀酸存在條件下水解，得到含5-硝基糠醛的反應液；避光條 件下，N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與上述含5-硝基糠醛的反應液攪拌反應完后， 分尚，得到粗品；粗品經過純化，得到硝咲太爾；該方法硝咲太爾的總收率在30%以下；
[0008] (2)中國專利CN 103232445 A公開了一種制備硝呋太爾的方法，其步驟為：5_硝 基糠醛二乙酯與稀酸（稀鹽酸、稀硫酸）在醇溶劑（甲醇、乙醇）中發生水解反應，得到含 5-硝基糠醛的反應液；N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮的乙醇溶液與上述含5-硝基 糠醛的反應液攪拌反應完后，分離，得到粗品；粗品經過純化，得到硝呋太爾；該方法硝呋 太爾的總收率在40%以下；
[0009] (3)中國專利CN 101676284 A公開了一種高純度硝呋太爾的制備方法，其步驟 為：5_硝基糠醛二乙酯、低級醇（乙醇、異丙醇）與稀酸（稀硫酸、稀硝酸），加熱回流反 應，得到含5-硝基糠醛的反應液；在上述含5-硝基糠醛的反應液中加入3-氨基-5-[(甲 硫基）甲基]-2-噁唑烷酮和甲酸，攪拌反應完后，分離，得到粗品；粗品經過純化，得到硝 咲太爾；該方法在制備粗品的步驟中加入甲酸來提尚反應收率，硝咲太爾的總收率最尚為 63%〇
[0010] 現有技術中，均采用5-硝基糠醛二乙酯與稀酸在有機醇中發生水解反應，制備得 到5-硝基糠醛；再由5-硝基糠醛與N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮進行縮合反應， 制備得到硝呋太爾；該方法制備5-硝基糠醛的過程中，副反應較多，容易生成聚合物，反應 產物中雜質多，5-硝基糠醛的收率和純度較低，因而導致制備硝呋太爾的總收率較低。
【發明內容】
[0011] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種5-硝基糠醛的制備方法。
[0012] 本發明提供的一種5-硝基糠醛的制備方法，它包括以下步驟：
[0013] a、5_硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸、路易斯酸或其混合物，于70°C~90°C反應 lh~2h，得到含5-硝基糠醛的反應液；
[0014] 所述路易斯酸混合物是由路易斯酸與原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合 物中，路易斯酸與原甲酸三乙酯的摩爾比為1 :(〇. 5~2);
[0015] 所述5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸的質量體積比為1 : (3~10) : (0. 05~ 0. 15) (m:v:v);所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩爾比為1 : (0.01~ 〇. 1);
[0016] b、步驟a的反應液經減壓濃縮除去低級醇，得到濃縮物；所得濃縮物用二氯甲烷 溶解，洗滌，干燥，減壓濃縮，得到粗品；
[0017] c、步驟b的粗品經硅膠柱層析純化，得到5-硝基糠醛。
[0018] 步驟a中，所述低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或 叔丁醇中的任意一種或多種；
[0019] 所述無機酸選自硫酸、鹽酸、硝酸或磷酸中的任意一種或多種；
[0020] 所述路易斯酸或其混合物選自三氯化銦、三氯化鐵、三氯化鋁、三氟化硼、五氯化 鈮、五氟化銻、五氟化砷、五氟化鉭、五氟化鈮、二氯化鋅、三溴化銦、二氧化鋯、三氯化銦/ 原甲酸三乙酯的混合物、三氯化鐵/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化鋁/原甲酸三乙酯的混 合物、三氟化硼/原甲酸三乙酯的混合物、五氯化鈮/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化銻/ 原甲酸三乙酯的混合物、五氟化砷/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化鉭/原甲酸三乙酯的混 合物、五氟化鈮/原甲酸三乙酯的混合物、二氯化鋅/原甲酸三乙酯的混合物、三溴化銦/ 原甲酸三乙酯的混合物或二氧化鋯/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一種或多種。
[0021] 步驟a中，反應溫度為78°C~85°C ;反應時間為1. 5h~2h。
[0022] 步驟a中，所述無機酸為水溶液，其濃度為1%~15% ;優選的，濃度為10% ;
[0023] 所述5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸的質量體積比為1 :3 :0. 075(m :v :v);所 述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩爾比為1 :0. 05。
[0024] 步驟c中，所述硅膠柱層析的洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑；所述混合溶 劑中，石油醚、乙酸乙酯的體積比為5 :1。
[0025] 本發明還提供了 一種硝呋太爾的制備方法。
[0026] 本發明提供的一種硝呋太爾的制備方法，它包括以下步驟：
[0027] i、按照權利要求1~5任意一項方法，制備得到含5-硝基糠醛的反應液；
[0028] ii、避光條件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇和步驟i的含5-硝 基糠醛的反應液于20°C~25°C反應2h后，靜置，析出固體，過濾，得到濾餅；對濾餅進行洗 滌、干燥，得到粗品；
[0029] 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇、含5-硝基糠醛的反應液的質 量體積比為 1 : (1. 0 ~1. 5) : (4. 0 ~5. 0) (m: v: v);
[0030] iii、對步驟ii的粗品進行重結晶，得到硝咲太爾。
[0031] 優選的，步驟ii中，所述低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 仲丁醇或叔丁醇中的任意一種或多種；
[0032] 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇、含5-硝基糠醛的反應液的質 量體積比為 1 : (1. 3 ~1. 4) : (4. 0 ~4. 1) (m :v :v)。
[0033] 步驟iii中，重結晶的步驟為：避光條件下，將粗品溶于有機溶劑中，加熱回流，趁 熱過濾，得到濾液；冷卻濾液，析出固體，過濾，得到濾餅；對濾餅進行洗滌、干燥，得到硝呋 太爾；所述粗品與有機溶劑的質量體積比為1 : (10~25) (m :v)。
[0034] 優選的，步驟iii中，所述有機溶劑選自95%乙醇、無水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中 的任意一種或多種。
[0035] 優選的，步驟iii中，所述粗品與有機溶劑的質量體積比為1 : (10~17) (m :v);優 選的，所述粗品與有機溶劑的質量體積比為1 :12(m :v)。
[0036] 本發明，具有以下有益效果：
[0037] (1)本發明加入路易斯酸作為制備5-硝基糠醛的催化劑，有效地促進了水解反應 生成5-硝基糠醛，大大減少了副反應的發生，縮短了反應時間，提高了 5-硝基糠醛的收率 和純度；在優選的條件下，5-硝基糠醛的收率可以達到70 %~90% ;
[0038] (2)本發明制備的5-硝基糠醛，雜質少，無需純化處理，可以直接用于制備硝呋太 爾，簡化了制備硝呋太爾的操作步驟，進一步提高了硝呋太爾的收率和純度；在優選的條件 下，硝呋太爾的總收率可以達到65%~85% ;
[0039] (3)本發明方法，環保、安全，步驟簡便，生產成本低，非常適合工業化生產。
[0040] 本發明方法加入路易斯酸作為制備5-硝基糠醛的催化劑，大大減少了副反應的 發生，縮短了反應時間，提高了 5-硝基糠醛的收率和純度；本發明制備的5-硝基糠醛，雜質 少，無需純化處理，可以直接用于制備硝呋太爾，簡化了制備硝呋太爾的操作步驟，進一步 提高了硝呋太爾的收率和純度；本發明5-硝基糠醛及硝呋太爾的生產成本低，非常適合工 業化生產。
[0041] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0042] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內 容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【附圖說明】
[0043] 圖1本發明5-硝基糠醛的HPLC譜圖
[0044] 圖2 5-硝基糠醛標準品的HPLC譜圖
[0045] 圖3本發明硝呋太爾粗品的HPLC譜圖
[0046] 圖4本發明硝呋太爾精制品的HPLC譜圖
[0047] 圖5硝呋太爾標準品的HPLC譜圖
【具體實施方式】
[0048] 本發明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產品，通過購買市售產品獲得。 實施例1
[0049] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0050]
[0051] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，三氯化銦910.068(4.11111〇1)，加熱至80~85°(：，反應1.511，減壓濃 縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲 烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗 品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠 醛純品，純度為98 %，收率為82 %。
[0052] 采用高效液相色譜（HPLC)對制備得到的5-硝基糠醛純品進行檢測，以5-硝基糠 醛標準品作為對照，結果分別如圖1和圖2所示；
[0053] HPLC檢測條件：
[0054] 流動相：磷酸鹽緩沖液（pH值為4. 5)-乙腈（50:50~90:10,體積比），梯度洗脫； 檢測波長：365nm ;理論塔板數：按5-硝基糠醛計算應不低于1500 ;使用C18柱進行檢測并 記錄色譜圖，采用外標法計算含量。
[0055] 由圖1和圖2可知，本發明制備的5-硝基糠醛其HPLC保留時間為7.900min，與 5_硝基糠醛標準品的保留時間（7. 837min) -致，說明本發明制備得到了 5-硝基糠醛。
[0056] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0057] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0059] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出固 體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品19. 6kg，收率為83. 5%; 純度為99. 69%。
[0060] ⑶硝咲太爾的精制
[0061] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品4. 8kg，精制收率為96%，純度為99. 82%;外觀：淡黃色結晶性粉 末；產品溶解度好；符合質量要求。
[0062] 米用尚效液相色譜（HPLC)對制備得到的硝咲太爾粗品、硝咲太爾精制品進行檢 測，以硝呋太爾標準品作為對照，結果分別如圖3~5所示；
[0063] HPLC檢測條件：
[0064] 流動相：0. 02%碳酸銨溶液-乙腈（64:36,體積比）；檢測波長：210nm ;理論塔板 數：按硝呋太爾計算應不低于1500 ;使用C18柱進行檢測并記錄色譜圖，采用外標法計算含 量。
[0065] 由圖3~5可知，本發明制備的硝呋太爾粗品其HPLC保留時間為9. 053min，硝呋 太爾精制品其HPLC保留時間為9. 060min，與硝呋太爾標準品的保留時間（9. 047min) -致， 說明本發明制備得到了硝呋太爾。
[0066] 實施例2
[0067] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0068] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3/11(：((^〇3(三氯化銦4.11111〇1，111(：13與11(：((^〇 3的摩爾比為1: 0. 5)，加熱至78~85°C，反應lh，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解， 再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸 鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)， 收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為69. 3 %。
[0069] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0070] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0071] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0072] (3)硝呋太爾的精制
[0073] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為56. 1%。
[0074] 實施例3
[0075] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0076] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13與11(：(0￡〇 3的摩爾比為1:1.0)，加 熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用 飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固 體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集 目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為89. 2 %。
[0077] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0078] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0079] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0080] (3)硝呋太爾的精制
[0081] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為85. 2 %。
[0082] 實施例4
[0083] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0084] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13與11(：(0￡〇 3的摩爾比為1:1.5)，加熱 至78~85°C，反應2h，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和 氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體， 減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE:EA = 5:1)，收集目 標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為84. 7 %。
[0085] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0086] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0087] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0088] (3)硝呋太爾的精制
[0089] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為81. 5 %。
[0090] 實施例5
[0091] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0092] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13與11(：(0￡〇 3的摩爾比為1:2)，加熱 至70~77°C，反應lh，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和 氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體， 減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE:EA = 5:1)，收集目 標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為53. 5 %。
[0093] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0094] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0095] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0096] (3)硝呋太爾的精制
[0097] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為42. 4%。
[0098] 實施例6
[0099] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0100] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v)l. 5L，InCl3/HC(0Et)3(4. 11111〇1，111(：13與11(：((^〇 3的摩爾比為 1 :2)，加熱至 70~77°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和 氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體， 減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE:EA = 5:1)，收集目 標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為69. 6 %。
[0101] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0102] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0103] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0104] (3)硝呋太爾的精制
[0105] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為67. 9 %。
[0106] 實施例7
[0107] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0108] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13與11(：(0￡〇 3的摩爾比為1:2)，加熱 至70~77°C，反應2h，減壓濃縮除去乙醇，得到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和 氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體， 減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱層析純化（洗脫劑PE:EA = 5:1)，收集目 標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為63. 1 %。
[0109] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0110] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0111] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0112] (3)硝呋太爾的精制
[0113] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為58. 2 %。
[0114] 實施例8
[0115] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0116] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3(4.11111〇1)，加熱至78~85°(：，反應111，減壓濃縮除去乙醇，得到 濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層 以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠柱 層析純化（洗脫劑PE:EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 58. 6%〇
[0117] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0118] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0119] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0120] (3)硝呋太爾的精制
[0121] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為45. 2 %。
[0122] 實施例9
[0123] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0124] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 82. 4%〇
[0125] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0126] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0127] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0128] (3)硝呋太爾的精制
[0129] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為75. 7 %。
[0130] 實施例10
[0131] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0132] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3(4.11111〇1)，加熱至78~85°(：，反應211，減壓濃縮除去乙醇，得到 濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷層 以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 74. 9% 〇
[0133] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0134] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0135] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0136] (3)硝呋太爾的精制
[0137] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為72. 3 %。
[0138] 實施例11
[0139] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0140] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應lh，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 48. 2% 〇
[0141] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0142] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0143] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0144] (3)硝呋太爾的精制
[0145] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為39. 4%。
[0146] 實施例12
[0147] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0148] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲 烷層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅 膠柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率 為 69. 5%。
[0149] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0150] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0151] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0152] (3)硝呋太爾的精制
[0153] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為56. 3 %。
[0154] 實施例13
[0155] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0156] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82. 25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應2h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 59. 6%〇
[0157] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0158] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0159] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0160] (3)硝呋太爾的精制
[0161] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為51. 9 %。
[0162] 實施例14
[0163] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0164] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，？6(：1 3(4.11111〇1)，加熱至78~85°(：，反應111，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 50. 7%〇
[0165] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0166] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0167] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0168] (3)硝呋太爾的精制
[0169] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為42. 1%。
[0170] 實施例15
[0171] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0172] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 76. 3%〇
[0173] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0174] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0175] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0176] (3)硝呋太爾的精制
[0177] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為72. 6 %。
[0178] 實施例16
[0179] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0180] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應2h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 71. 5%。
[0181] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0182] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0183] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0184] (3)硝呋太爾的精制
[0185] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為67. 5 %。
[0186] 實施例17
[0187] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0188] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應lh，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 47. 7%。
[0189] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0190] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0191] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0192] (3)硝呋太爾的精制
[0193] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為33. 4%。
[0194] 實施例18
[0195] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0196] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82. 25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 55. 3%〇
[0197] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0198] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0199] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0200] (3)硝呋太爾的精制
[0201] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95%，總收率為46. 1%。
[0202] 實施例19
[0203] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0204] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加熱至70~77°C，反應2h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 52. 1%〇
[0205] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0206] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0207] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0208] (3)硝呋太爾的精制
[0209] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入95%乙醇60L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為95 %，總收率為44. 8 %。
[0210] 實施例20
[0211] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0212] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 82. 4%〇
[0213] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0214] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0215] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0216] (3)硝呋太爾的精制
[0217] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入無水乙醇50L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為82% ;外觀：淡黃色結晶性粉末；產品溶解度好。
[0218] 實施例21
[0219] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0220] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 82. 4%〇
[0221] 若制備硝呋太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝呋太爾的制備。
[0222] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0223] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0224] (3)硝呋太爾的精制
[0225] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入乙腈85L，加熱回流，趁熱過濾，得到濾液； 將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得到淡黃 色硝呋太爾精制品，精制收率為78% ;外觀：淡黃色固體；產品溶解度較好。實施例22
[0226] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制備
[0227] 于100L反應釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加熱至78~85°C，反應1. 5h，減壓濃縮除去乙醇，得 到濃縮物；濃縮物用二氯甲烷溶解，再用飽和氯化鈉洗滌三次，收集二氯甲烷層；二氯甲烷 層以無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛粗品；粗品經硅膠 柱層析純化（洗脫劑PE: EA = 5:1)，收集目標物，減壓濃縮，得到5-硝基糠醛純品，收率為 82. 4%〇
[0228] 若制備硝咲太爾，則該步反應的產物無需純化分離，直接用于硝咲太爾的制備。
[0229] (2)硝呋太爾粗品的制備
[0230] 避光條件下，將3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步驟（1)冷卻至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反應液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完畢后于20~25°C反應2h，靜置，析出 固體，過濾，濾餅用冷乙醇（5~10°C )洗滌，干燥，得到硝呋太爾粗品。
[0231] (3)硝呋太爾的精制
[0232] 避光條件下，取硝呋太爾粗品5kg，加入乙酸乙酯125L，加熱回流，趁熱過濾，得到 濾液；將濾液靜置，析出固體，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，除去溶劑，干燥至恒重，得 到淡黃色硝呋太爾精制品，精制收率為45% ;外觀：黃綠色固體；產品溶解度較差。
[0233] 綜上所述，本發明方法加入路易斯酸作為制備5-硝基糠醛的催化劑，大大減少了 副反應的發生，縮短了反應時間，提高了 5-硝基糠醛的收率和純度，在優選的條件下，5-硝 基糠醛的收率可以達到70 %~90%;本發明制備的5-硝基糠醛，雜質少，無需純化處理，可 以直接用于制備硝呋太爾，簡化了制備硝呋太爾的操作步驟，進一步提高了硝呋太爾的收 率和純度，在優選的條件下，硝呋太爾的總收率可以達到65%~85% ;本發明5-硝基糠醛 及硝呋太爾的生產成本低，非常適合工業化生產。
【主權項】
1. 一種5-硝基糠醛的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟： a、 5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸、路易斯酸或其混合物，于70°C~90°C反應lh~ 2h，得到含5-硝基糠醛的反應液； 所述路易斯酸混合物是由路易斯酸與原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合物 中，路易斯酸與原甲酸三乙酯的摩爾比為1 :(0.5~2); 所述5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸的質量體積比為1 : (3~10) : (0. 05~0. 15) (m:v:v);所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩爾比為1:(0. 01~0.1); b、 步驟a的反應液經減壓濃縮除去低級醇，得到濃縮物；所得濃縮物用二氯甲烷溶解， 洗滌，干燥，減壓濃縮，得到粗品； c、 步驟b的粗品經硅膠柱層析純化，得到5-硝基糠醛。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述低級醇選自甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一種或多種； 所述無機酸選自硫酸、鹽酸、硝酸或磷酸中的任意一種或多種； 所述路易斯酸或其混合物選自三氯化銦、三氯化鐵、三氯化鋁、三氟化硼、五氯化鈮、五 氟化銻、五氟化砷、五氟化鉭、五氟化鈮、二氯化鋅、三溴化銦、二氧化鋯、三氯化銦/原甲酸 三乙酯的混合物、三氯化鐵/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化鋁/原甲酸三乙酯的混合物、 三氟化硼/原甲酸三乙酯的混合物、五氯化鈮/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化銻/原甲酸 三乙酯的混合物、五氟化砷/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化鉭/原甲酸三乙酯的混合物、 五氟化鈮/原甲酸三乙酯的混合物、二氯化鋅/原甲酸三乙酯的混合物、三溴化銦/原甲酸 三乙酯的混合物或二氧化鋯/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一種或多種。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，反應溫度為78°C~85°C ; 反應時間為1. 5h~2h。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述無機酸為水溶液，其 濃度為1%~15% ; 所述5-硝基糠醛二乙酯、低級醇、無機酸的質量體積比為1 :3 :0. 075(m :v :v);所述 5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩爾比為1 :0. 05。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中，所述硅膠柱層析的洗脫劑 為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑；所述混合溶劑中，石油醚、乙酸乙酯的體積比為5 :1。6. -種硝呋太爾的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟： i、 按照權利要求1~5任意一項方法，制備得到含5-硝基糠醛的反應液； ii、 避光條件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇和步驟i的含5-硝基糠 醛的反應液于20°C~25°C反應2h后，靜置，析出固體，過濾，得到濾餅；對濾餅進行洗滌、干 燥，得到粗品； 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇、含5-硝基糠醛的反應液的質量體 積比為 1 : (1. 0 ~1. 5) : (4. 0 ~5. 0) (m: v: v); iii、 對步驟ii的粗品進行重結晶，得到硝咲太爾。7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟ii中，所述低級醇選自甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一種或多種； 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低級醇、含5-硝基糠醛的反應液的質量體 積比為 1 : (1· 3 ~1· 4) : (4· 0 ~4· 1) (m :v :v)。8. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟iii中，重結晶的步驟為：避光 條件下，將粗品溶于有機溶劑中，加熱回流，趁熱過濾，得到濾液；冷卻濾液，析出固體，過 濾，得到濾餅；對濾餅進行洗滌、干燥，得到硝呋太爾；所述粗品與有機溶劑的質量體積比 為 1 :(10 ~25) (m :v)。9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟iii中，所述有機溶劑選自95% 乙醇、無水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的任意一種或多種。10. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟iii中，所述粗品與有機溶劑 的質量體積比為1 : (10~17) (m :v)。
【文檔編號】C07D307/71GK105820145SQ201510007101
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月7日
【發明人】徐世蘭, 張韜, 范琴, 歐蘇, 朱勇, 劉小英
【申請人】成都青山利康藥業有限公司