一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物及其制法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物及其制備方法和作為微管蛋白 抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 目前，惡性腫瘤已成為一種嚴重危害人類健康的常見病和多發病，全世界每年新 發現惡性腫瘤患者760萬例，是導致人類死亡的第二大原因，僅次于心腦血管疾病。并且腫 瘤的發病率呈現逐年上升的趨勢，世界衛生組織(WHO)預測在2030年將有120萬人死于癌 癥。在27種腫瘤類型中，以肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌引起的死亡最多。由于不斷升 高的腫瘤死亡率，需要發現新型、安全、高效的藥物來治療和預防腫瘤。然而，現在許多臨床 上使用的抗腫瘤藥物卻有許多缺點，比如較高的毒性、生物利用度較低以及耐藥性等。因 此，迫切需要發現新型、高效、高選擇性的抗腫瘤藥物來解決上述問題。
[0003] 噻唑類化合物及其衍生物是一種重要的有機含氮雜環類化合物，存在于多種活性 天然產物，是自然界中分布最廣的雜環化合物之一。許多含有噻唑環結構的天然產物，具有 良好的抗癌、抗菌和抗炎活性，為開發高效、低毒的新型藥物提供了豐富的來源。因此該類 化合物的合成方法及其生物活性的研究受到許多化學工作者和藥學家的重視，相關報道逐 年增加。據文獻報道，噻唑類化合物及其衍生物具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗菌、降血 糖、抗驚厥、緩解阿爾茨海默氏癥、殺菌活性等。由于噻唑類衍生物具有如此廣泛的生理活 性，研究噻唑衍生物的合成及其潛在的藥用價值已經成為近些年來十分活躍的研究領域， 開發它具有一定的理論意義和實際的價值。

【發明內容】

[0004] 本發明的技術方案如下： 一種2-氨基-4，5-二芳基噻唑型化合物，其特征是它們具有如式(I)所示結構通式： (I)
其中：通式I中的Ri為氫或C1~C5烷基、C1~C5烷氧基、取代芐氧基;R2為H、C1~C5烷氧基、 C1~C5烷基、硝基、氨基、羥基、鹵素。
[0005] 本發明還提供制備上述通式I的一種2-氨基_4,5_二芳基噻唑型化合物的方法，該 方法包括下列步驟： 步驟1:將取代2-羥基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔置于圓底燒瓶中，加入CH3CN溶解 后，再加入DBU、CuC12,冰浴條件下反應1~36 h，得取代1-(2-((2_甲基-3-炔-2-基)氧代)苯 基）乙酮;所述的取代2-羥基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔、DBU的摩爾比為1:(1~10): (1~ 5)；
步驟2:將取代1-(2-((2_甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基）乙酮、吡啶置于反應瓶中，回流 反應5~24 h，得取代1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮；
步驟3:將取代1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、NBS，TsOH置于圓底燒瓶中， 加入CH3CN溶解，50°C反應5~24 h，得取代2-溴-1-(2，2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮； 所述的取代1_(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、NBS、TsOH的摩爾比為1:(1~5):(1~ 5)；
步驟4:將取代2-溴-1-(2,2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、硫脲置于圓底燒瓶中， 加入EtOH溶解，回流反應0.5~10 h，得取代4-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺； 所述的取代2-溴-1_(2,2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、硫脲的摩爾比為1:(1~10);
步驟5:將取代4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、鄰苯二甲酸酐置于圓底 燒瓶中，加入AcOH溶解，回流反應2~20 h，得取代2- (4- (2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻 唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮;所述的取代4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、 鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:(1~10);
步驟6:將取代2-(4-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1，3-二 酮、NBS置于圓底燒瓶中，加入CHC13溶解，室溫反應12~36 h，得取代2-(5_溴-4-(2,2-二甲 基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1,3-二酮;所述的取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮、NBS的摩爾比為1: (1~10);
步驟7:將取代2-(5_溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基）異吲哚啉-1， 3-二酮、PdCl2(DPPF)、ArB(OH)2、CsF置于圓底燒瓶中，加入二氧六環溶解，室溫反應2~10h， 得取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮;所 述的取代2_(5_溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1,3-二酮、 ArB(0H)2的摩爾比為1: (1~5);
步驟8:將取代2-(4-( 2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基）異吲哚啉-1，3-二酮、水合肼置于圓底燒瓶中，加入EtOH溶解，回流反應0.5~5h，得2-氨基-4，5-二芳基 噻唑型化合物（I);所述的取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基） 異吲哚啉-1，3-二酮、水合肼的摩爾比為1: (1~5)。
[0006] 本發明所述的一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物對微管蛋白具有較好的抑制 活性，為抗腫瘤藥物的開發和應用提供了新的選擇。
【附圖說明】
[0007] 圖1是一種2-氨基_4,5_二芳基噻唑型化合物的制備路線圖。
【具體實施方式】
[0008] 以下的實施例在于詳細說明本發明，而非限制本發明。
[0009] 實施例一:4-(5_甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_苯基噻唑-2-胺（1) 的制備
步驟1:將1-(2_羥基-4-甲氧基苯基）乙酮(4.85g，10mmol)、加入lOOmL CH3CN溶解后， 冰浴至〇°C，攪拌下依次緩慢加入DBU(1 ? 5mL，15mmol)、CuCl2(4.03mg，0? 3%mmol)、3_氯-3-甲基-1-丁炔（1.53g，15mmol)，冰浴條件下反應5h，TLC監測顯示反應完畢。停止反應，滴加 1N稀鹽酸調節pH=2，減壓除去CH 3CN，剩余物倒入50mL水中，有大量固體析出，過濾，干燥固 體粉末，產率85%</H NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.75 (s，6H), 2.58 (s，3H), 2.69 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.58 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H); EIMS m/z = 233.28 [M+]〇
[0010] 步驟2:將l-(4-甲氧基-2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基）乙酮(2.32g，10mmol) 混懸于50mL吡啶中，120°C回流反應12h，冷卻到室溫，減壓除去吡啶，經硅膠色譜柱分離得 固體粉末，產率75%。咕 NMR (d6-DMS0, 400 MHz) 5: 1.49 (s，6H), 2.62 (s，3H), 3.87 (s, 3H), 5.61 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.66 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H); EIMS m/z = 233.28 [M+]〇
[0011]步驟3:將 l-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）乙酮（2.328，1〇111111〇1)、 NBS( 2 ? 14g，12mmo 1)，TsOH( 1 ? 72g，lOmmo 1)置于圓底燒瓶中，加入 1 OOmL CH3CN溶解，50 °C反 應12h，TLC監測顯示反應完畢。停止反應，減壓除去CH3CN，剩余物經硅膠色譜柱分離得固體 粉末，產率68%。咕 NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.52 (s，6H), 3.83 (s，3H), 4.82 (s， 2H), 5.63 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.69 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H); EIMS m/z = 312.17 [M+]〇
[0012] 步驟4:將2-溴-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮（3.11g， 1 Ommo 1)、硫脲(0.836g，llmmol)置于圓底燒瓶中，加入30mL EtOH溶解，回流反應1 h，TLC監 測顯示反應完畢。停止反應，減壓除去EtOH，加入碳酸氫鈉溶液，調節pH至8-9之間，加入二 氯甲烷萃取(3*25 mL)，合并有機相，用25mL鹽水沖洗后，硫酸鈉干燥，旋干溶劑，加入石油 醚重結晶得固體粉末，產率77%。咕 NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.54 (s, 6H), 3.86(s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.71 (d, 1H); EIMS m/z = 289.36 [M+]〇
[0013] 步驟5 :將4-(5-甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-胺（1.45g， 5mmo 1)溶于30mL AcOH，再加入鄰苯二甲酸酐(0.89g，6mmo 1)，回流反應18 h，TLC監測顯示 反應完畢。停止反應，旋干溶劑，剩余物溶于50mL二氯甲烷中，依次以碳酸氫鈉、水、鹽水洗 滌后，干燥、旋干、殘余物經乙醚結晶得固體粉末，產率76%。咕NMR (d6-DMS0, 400 MHz) S: 1.54 (s, 6H), 3.86(s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.68 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.92-8.03 (m, 2H) ; EIMS m/z = 289.36 [M+]。
[0014] 步驟6:將2-(4-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚 啉-1，3-二酮（1.26g，3mmol)溶于20mL CHC13中后冷卻到0°C，在氮氣保護下加入NBS (746mg，3.3mmol)，室溫反應5h，加入飽和Na2S2〇3(20mL)溶液，水（20mL)，用二氯甲烷萃取 (2*30 mL)，合并有機層，用硫酸鎂干燥后，旋干，得固體粉末，產率78%。咕MIR (d6-DMSO， 400 MHz) 8： 1.56 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H); EIMS m/z = 498.36 [M+]〇
[0015] 步驟7:將2-(5-溴-4-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異 口引噪琳 _1，3_二酬(248 ? 68mg，0 ? 5mmo 1)、苯棚酸(91 ? 45mg，0 ? 7 5mmo 1)溶于二氧六環(6mL，含 1 滴水），在氮氣保護下攪拌lOmi