一種替格瑞洛片劑組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有替格瑞洛的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛，為化學分類環戊基三唑嘧啶（CPTP)的一員，CPTP是一種選擇性二磷酸 腺苷（ADP)受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集。是目 前治療急性冠狀動脈綜合征（ACS)的新型藥物。用于急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛、 非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介 入（PCI)治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。
[0003] 在作用機制方面，替格瑞洛與氯吡格雷一樣，能夠選擇性地拮抗二磷酸腺苷（ADP) 受體，具體作用于P2Y12受體。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12ADP受體之間的相互 作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，并且在停藥后血液中的血小板功能也隨之快 速恢復，并不會造成血小板出現不可逆破壞，當替格瑞洛由血內清除后，循環中的血小板活 性可恢復正常。此外，因替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效、無首關 效應，在起效速度、療效強度方面均優于氯吡格雷。基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一 種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名"替卡格雷"更換為"替格瑞洛"。
[0004] 替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患 者后果結局研究（PLATO研究）及其多項亞組研究的驗證和支持。PLATO研究也顯示替格瑞 洛的療效明顯優于氯吡格雷，所以被國內外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南更是在近 兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯 吡格雷。與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發生 率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。在ACS患者 中，對替格瑞洛與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發現，阿司匹林維持劑量大于l〇〇mg 會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日 100mg。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格 雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%，同 時顯著降低心血管死亡達21 %。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內外的相關 指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協會的兩個權威指 南（2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受替格瑞 洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于新藥進一步降低死亡率的認可。
[0005] 替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax約為1. 5小時。由于替格瑞洛為非前體 藥物，直接作用于P2Y12受體，無須經肝臟代謝激活，可快速生成其主要循環代謝產物 AR-C124910XX。藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制ADP介導 的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性影響。但是氯吡格雷是一種前體藥 物，須在肝內通過肝細胞色素P450酶（CYP)的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮 抑制血小板效應。因此，基因多態性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗 血小板效應難以預測。而CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中國多項調查顯示，其在 人群中的存在率約在25%~35%之間。基于常規安全藥理學、單次及重復劑量毒理和潛在 遺傳毒性研究，替格瑞洛及主要代謝產物的臨床前數據未顯示對人體存在無法接受的不良 反應風險。
[0006] 本品為替格瑞洛的片劑，國外已上市品為替格瑞洛片（商品名：倍林達），國內有 在2012年批準進口。經發明人對替格瑞洛及其片劑經過實驗研究發現：
[0007] 1.替格瑞洛原料藥靜電吸附嚴重，大生產時原料藥粘附容器壁，導致物料藥物含 量偏低，生產困難。
[0008] 2.替格瑞洛片穩定性差，很難達到兩年有效期。
[0009] 基于以上原因，發明人在現有產品的基礎上對該藥物的配方和制備方法作了進一 步的調整。

【發明內容】

[0010] 本發明的目的是提供一種以替格瑞洛為活性成分的藥物組合物，并摸索出制備工 藝，將其進一步制備成片劑。有效的解決了替格瑞洛穩定性差、生產過程中原料容易損耗等 問題。
[0011] 本發明的藥物組合物，由以下成分加工制成：
[0012]
[0013] 本發明所述的賦形劑包括但不限于：微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉、甘氨 酸、蔗糖、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇2000~6000,優選甘露醇，微晶纖維素，淀 粉。
[0014] 本發明所述的粘合劑包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維 素、淀粉漿、明膠、十二烷基磺酸鈉，優選羥丙甲纖維素，更優選2 %羥丙甲纖維素水溶液。
[0015] 本發明所述的崩解劑包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素、交 聯羧甲基纖維素鈉，優選低取代羥丙基纖維素。
[0016] 本發明所述的潤滑劑優選硬脂酸鎂。
[0017] 本發明所述的藥物組合物可以制備成任何可藥用的劑型。
[0018] 本發明所述的藥物組合物為口服制劑，優選為片劑。
[0019] 本發明所述的藥物組合物，不含有包衣劑。
[0020] 優選的，本發明的藥物組合物由以下成分加工制成：
[0021]
[0022]
[0023] 本發明所述替格瑞洛藥物組合物中，每片制劑中替格瑞洛用量為60mg~120mg， 優選為80mg~100mg，更優選90mg。
[0024] 本發明所述藥物組合物中，替格瑞洛粒度小于100目。
[0025] 本發明的另一個目的在于提供本發明的藥物組合物的制備方法。
[0026] 本發明的制備方法，包括以下步驟：
[0027] (1)取替格瑞洛，粉碎，過篩；取輔料分別過篩；
[0028] (2)將60%賦形劑與替格瑞洛混勻后，后加入崩解劑、剩余賦形劑混勾，以2%羥 丙甲纖維素為粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，外加余下潤滑劑，混合5-20分鐘，壓片。
[0029] 優選的，本發明的制備方法，包括以下步驟：
[0030] (1)取替格瑞洛，粉碎，過篩；取輔料分別過篩；
[0031] (2)將60%的賦形劑（甘露醇、淀粉和微晶纖維素）與替格瑞洛粗混后，與替格 瑞洛混勻后，加入剩余賦形劑（40%的甘露醇、淀粉和微晶纖維素）、低取代羥丙纖維素、以 2 %羥丙甲纖維素為粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混合5-20分鐘，壓片。 [0032] 為了進一步說明本發明的有益效果，提供制備方法篩選實驗：
[0033] 一、配方篩選實驗：
[0034] 取替格瑞洛原料藥，以及待選輔料甘露醇，乳糖，淀粉，微晶纖維素，低取代羥丙纖 維素，羧甲基淀粉鈉，交聯羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲纖維素，硬脂酸鎂，分 別以一定比例與原料藥混合，分別置60°C，92. 5%放置10天，測定相關數據，如下：
[0035] 表1原輔料相容性考察表
[0036]
[0037] 如上表所示，相同試驗條件下，扣除原料自身增長的雜質，各輔料均未使原料產生 新的雜質，因此可以選用以上輔料作為替格瑞洛的輔料。同時為了增加片劑的可壓型，選擇 微晶纖維素，甘露醇，淀粉作為填充劑，并基于經濟的原因，選擇低取代羥丙纖維素作為崩 解劑，選擇羥丙甲纖維素作為粘合劑，選擇硬脂酸鎂作為潤滑劑。
[0038] 通過如下實驗進一步篩選了處方中各輔料的用量：
[0039] 表2 :處方研究情況（1000片投料量）
[0040]
[0041] 制備工藝：
[0042] 替格瑞洛粉碎過100目篩，甘露醇、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素分別過 80目篩；將60%的賦形劑（甘露醇、淀粉和微晶纖維素）與替格瑞洛粗混后，與替格瑞洛混 勻后，加入剩余賦形劑（40%的甘露醇、淀粉和微晶纖維素）、低取代羥丙纖維素、以2%羥 丙甲纖維素為粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸鎂，混合20分鐘，壓片。
[0043] 篩選結果：
[0044] 1.處方1，4, 5, 6, 8, 9成形性良好，崩解及溶出性質良好；
[0045] 2.處方2, 3由于淀粉用量較多，壓片過程中偶有裂片現象發生；
[0046] 3.處方7崩解性質不佳，可能由于崩解劑低取代羥丙纖維素加入量較少的緣故。
[0047] 二、制備工藝考察
[0048] 1 ?粒度
[0049] 按上述處方4處方組成，取替格瑞洛原料，粉碎成不同的粒度（80目-100目；100 目-120目；120目以下），取輔料分別過篩；將60 %的賦形劑（甘露醇、淀粉和微晶纖維素） 與替格瑞洛粗混后，與替格瑞洛混勻后，加入剩余賦形劑（40%的甘露醇、淀粉和微晶纖維 素）、低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素按等量遞加法混勻，制粒，外加硬脂酸鎂，混合5-20 分鐘，壓片，制備成樣品。
[0050] 分別檢測溶出度，實驗結果見下表：
[0051]
[0052] 結果顯示：
[0053] 粉碎粒度對樣品的溶出度和有關物質有一定影響，通過比較發現，選用100目篩 以下的替格瑞洛溶出度最好。
[0054] 2.按照按上述處方4-6的處方組成和工藝制備樣品，經檢測，其75min溶出度為：
[0055]
[0056] 結果顯示：本品溶出度符合要求（替格瑞洛片75min溶出限度為標示量的70% )。
[0057] 3?雜質含量：
[0058] 本發明按上述處方4-6所得樣品與原研倍林達比較，考察有關物質雜質，實驗結 果如下：
[0059]
[0061] 有關物質照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。
[00