一種納呋拉啡的精制方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種精制方法，具體涉及一種納呋拉啡的精制方法。屬于醫藥技術領 域。
【背景技術】
[0002] 鹽酸納呋拉啡為嗎啡喃季銨鹽衍生物，其化學名為(2E)-N-[(5R，6R)-17-(環丙基 甲基)-4,5_環氧-3,14-二羥基嗎啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基-丙烯酰胺鹽酸鹽，結 構式如下：
[0004]動物實驗表明該化合物具有抗瘙癢效應，同時還具有止痛效果。因此該化合物同 時作為尿毒癥病人瘙癢治療藥物和治療中重度疼痛的止痛藥物開發。其治療血液透析患者 癢癥的適應癥已經批準。
[0005]根據文獻記載，其堿基，即納呋拉啡的精制方法主要有重結晶和柱層析分離兩種。 專利申請CN1111900A中公開了重結晶法精制納呋拉啡，是將干燥濃縮的有機層，在乙酸乙 酯630mL中加熱溶解，溶解后加熱餾去150mL，靜置使其重結晶。專利申請W02010006119A1公 開了柱層析法精制納呋拉啡，是利用二氯甲烷：甲醇= 20:1進行硅膠柱柱層析。
[0006]眾所周知，柱層析的方法雖然純化效果好，但是收率低、周期長、成本高，并不利于 工業化生產。現有的單一溶劑重結晶的方法純化效果不理想。

【發明內容】

[0007]本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種納呋拉啡的精制方法。
[0008]為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0009] -種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0010] (1)將納呋拉啡粗品加入甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃鹽酸至pH=1，析出鹽酸納呋拉啡，以石油醚洗滌，干燥；
[0011] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾干燥，即得納呋拉啡精制品。
[0012] 優選的，所述納咲拉啡粗品與甲醇的質量體積比為lg: 10~15mL。
[0013] 進一步優選的，所述納咲拉啡粗品與甲醇的質量體積比為lg: 12mL。
[0014] 優選的，所述納呋拉啡粗品與石油醚的質量體積比為lg:5~8mL。
[0015] 進一步優選的，所述納咲拉啡粗品與石油醚的質量體積比為lg:6mL。
[0016]優選的，利用石油醚洗滌2~3次。
[0017]優選的，步驟(1)中的干燥為50~60°C減壓干燥。
[0018] 優選的，步驟(2)中的干燥為真空干燥。
[0019]本發明的有益效果：
[0020] 本發明拋棄了常規的重結晶方法，先在甲醇中加入濃鹽酸酸化，析出鹽酸納呋拉 啡，在該過程中除去了極性較大的雜質;鹽酸納呋拉啡以石油醚洗滌，除去了極性較小的雜 質;接著將鹽酸納呋拉啡在三氯甲烷中還原為堿基，從三氯甲烷中析出納呋拉啡，進一步除 去了與納呋拉啡極性比較相近的雜質。本發明方法簡單，并且產品的收率和純度高。放大生 產后，無放大效應，特別適用于工業化生產。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0022]本發明涉及的納呋拉啡粗品是按照專利申請CN1111900A參考例5的方法制備得到 的，將獲得的有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥濃縮后獲得的殘渣即是。
[0023]實施例1:
[0024]本發明的一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0025] (1)將lg納呋拉啡粗品加入10mL甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃鹽 酸至pH= 1，析出鹽酸納呋拉啡，以5mL石油醚洗滌2次，50°C減壓干燥；
[0026] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾，真空干燥，即得納呋拉啡精制品〇.95g，純度:99.89%，所有單雜 均小于0.1%。
[0027]實施例2:
[0028]本發明的一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0029] (1)將10g納呋拉啡粗品加入150mL甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃 鹽酸至pH= 1，析出鹽酸納呋拉啡，以80mL石油醚洗滌3次，60°C減壓干燥；
[0030] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾，真空干燥，即得納呋拉啡精制品9.6g，純度:99.90%，所有單雜 均小于0.1%。
[0031] 實施例3:
[0032]本發明的一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0033] (1)將100g納呋拉啡粗品加入1200mL甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入 濃鹽酸至pH= 1，析出鹽酸納呋拉啡，以600mL石油醚洗滌2次，55°C減壓干燥；
[0034] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾，真空干燥，即得納呋拉啡精制品98g，純度:99.86%，所有單雜均 小于0.1%。
[0035]實施例4:
[0036]本發明的一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0037] (1)將10kg納呋拉啡粗品加入100L甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃 鹽酸至pH= 1，析出鹽酸納呋拉啡，以60L石油醚洗滌3次，60°C減壓干燥；
[0038] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾，真空干燥，即得納呋拉啡精制品9.88kg，純度:99.89%，所有單 雜均小于0.1%。
[0039] 實施例5:
[0040]本發明的一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：
[0041 ] (1)將100kg納呋拉啡粗品加入1200L甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入 濃鹽酸至pH= 1，析出鹽酸納呋拉啡，以8L石油醚洗滌2次，50°C減壓干燥；
[0042] (2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪 拌均勻后，靜置析晶，過濾，真空干燥，即得納呋拉啡精制品98.7kg，純度:99.92%，所有單 雜均小于0.1%。
[0043]實施例1~5可以看出，本發明的精制方法收率在95%以上，純度不低于99.8%，而 且放大生產后沒有放大效應，適于工業化生產。
[0044]上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 制，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各 種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1. 一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，包括步驟如下： (1) 將納呋拉啡粗品加入甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃鹽酸至pH=l， 析出鹽酸納呋拉啡，以石油醚洗滌，干燥； (2) 將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH= 7,攪拌均 勻后，靜置析晶，過濾干燥，即得納呋拉啡精制品。2. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，所述納呋拉啡粗品與 甲醇的質量體積比為lg:l〇~15mL。3. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，所述納呋拉啡粗品與 甲醇的質量體積比為1g: 12mL。4. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，所述納呋拉啡粗品與 石油醚的質量體積比為1g: 5~8mL。5. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，所述納呋拉啡粗品與 石油醚的質量體積比為lg:6mL。6. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，利用石油醚洗滌2~3 次。7. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，步驟（1)中的干燥為 50~60°C減壓干燥。8. 根據權利要求1所述的一種納呋拉啡的精制方法，其特征在于，步驟(2)中的干燥為 真空干燥。
【專利摘要】本發明公開了一種納呋拉啡的精制方法，包括步驟如下：(1)將納呋拉啡粗品加入甲醇中，加熱回流至其全部溶解，過濾，加入濃鹽酸至pH＝1，析出鹽酸納呋拉啡，以石油醚洗滌，干燥；(2)將干燥后的鹽酸納呋拉啡溶于三氯甲烷中，加入飽和碳酸鈉溶液至pH＝7，攪拌均勻后，靜置析晶，過濾干燥，即得納呋拉啡精制品。本發明方法簡單，并且產品的收率和純度高。放大生產后，無放大效應，特別適用于工業化生產。
【IPC分類】C07D489/08
【公開號】CN105461727
【申請號】CN201510868150
【發明人】呂濤
【申請人】呂濤
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月1日