藥物Lesinurad軸手性對映體的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明屬于制藥領域，具體涉及藥物Lesinurad (即2- (5-溴-4- (4-環丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）的軸手性對映體，特別涉及R構型對映體、 及其在制備藥物中的用途，該藥物可用于治療或者預防組織尿酸水平異常的病狀、尤其是 高尿酸血癥和痛風。
【背景技術】
[0002] 尿酸是黃嘌呤氧化的產物。尿酸代謝水平異常會導致許多病癥，包括痛風、高尿酸 血癥、紅細胞增多癥、髓樣化生、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高血壓、心血管疾病、冠心 病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、 尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀肩病或結節病等。近年來，由于人們現代生活 習慣的改變，諸如痛風、高尿酸血癥的患病率逐年上升。目前全球痛風患者高達2000多萬。 流行病學研究表明，美國成年人患病率為3. 9%，全美有約830萬痛風患者。在中國，成人高 尿酸血癥的患病率為8. 4%，高于女性的7. 0% ;城市居民明顯高于農村居民，高達14. 9%。 痛風是由單鈉尿酸鹽（MSU)沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸 排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關（主要病因）。高尿酸血癥不僅是痛風的直接誘因，還 與代謝綜合征、II型糖尿病、高血壓、慢性腎病等密切相關。
[0003]目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有3大類：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸氧化酶 和尿酸鹽轉運蛋白l(URATl)抑制劑。
[0004] 黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點，通過抑制其作用減少尿酸而有 效降低血尿酸水平，其代表藥物為托匹司他、別嘌呤醇及非布索坦等。
[0005] 尿酸氧化酶是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在 于多數哺乳動物體內，但不存在人類體內。尿囊素是一種惰性和水溶性嘌呤代謝物，易于排 泄，主要經腎臟排泄。由于人體內缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳動物那樣迅速氧化消除尿 酸。因而，通過引入外源性尿酸氧化酶可降低人體內的血尿酸水平。研究顯示，尿酸氧化酶 能夠加速痛風石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風患者，代表藥物有 拉布立酶、培戈洛酶等。
[0006] URAT1是一個重要的腎臟尿酸鹽轉運體，主要位于腎皮質近曲小管的上皮細胞刷 狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1基因突變將導致低尿酸血癥，而URAT1 基因敲除小鼠也表現出尿酸排除增加和低尿酸血癥，提示URAT1是腎臟尿酸代謝的重要轉 運蛋白。URAT1抑制劑通過抑制腎臟URAT1對尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸 水平的效果顯著，代表藥物為苯溴馬隆及丙磺舒。
[0007] Ardea Biosciences公司研發一種新型URAT1抑制劑lesinurad，其結構如式I所 示，化學名：2_(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸、或者 2_[ [5-溴-4- (4-環丙基-1-萘）-4H-1，2, 4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS :878672-00-5。 lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉運子URAT1而治療有高 尿酸血癥的痛風患者。
[0009] 2012年阿斯利康公司耗巨資12. 6億美元收購Ardea Biosciences公司獲得了該 藥。并開展了 lesinurad 200mg或者400mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合治療與痛風相關 的高尿酸血癥的臨床試驗。2015年第4季度，美國FDA關節炎專家委員會（AAC)以10 :4 的投票推薦FDA批準lesinurad 200mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合治療與痛風相關的高 尿酸血癥。研究人員指出，lesinurad 400mg加別噪醇對照組中，腎相關的不良事件和腎結 石的發病率較高，這也許可以解釋阿斯利康公司決定把200mg劑量提交批準的原因，但是 200mg對于別嘌醇對照組的附加效應并不顯著。通過對超過500例健康人和痛風患者的研 究發現，Lesinurad以劑量依賴性降低血尿酸。因此高劑量的治療效果和高劑量導致的腎 毒性是一對難以調和的矛盾。
[0010]目前針對這種高尿酸血癥和痛風疾病的治療藥物的開發非常遲緩，難以開發出提 高治療有效性的化合物，各大醫藥公司在這一方向上均沒有很大的進展。

【發明內容】

[0011] 發明人驚奇地發現，lesinurad分子中含有手性軸中心，因此存在下述兩種不同的 空間構型，其空間構型不可疊加，從而使lesinurad分子存在光學異構體。
[0013] 該手性軸使得lesinurad可以呈互為鏡像的兩種光學活性對映體的形式單獨 存在，即式II所示的右旋對映體（R-(2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基硫基）乙酸）和式III所示的左旋對映體（S-(2-(5-溴-4-(4-環丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）。
[0014]
[0015] 因此，現有技術的lesinurad實質上是一種（R, S)_構型的消旋體。遺憾的是，迄 今為止尚沒有關于lesinurad消旋體、光學活性對映體等相關內容的報道，原因可能在于 該化合物的空間位阻不大，導致人們難以發現軸手性存在之故。客觀地講，由于這種分子結 構相對簡單、空間位阻小的"蒙蔽"，本領域技術人員忽視了該化合物分子結構中軸手性的 存在，以致沒能深入研究下去。
[0016] 發明人更驚奇地發現，這兩種R構型軸手性對映體和S構型軸手性對映體可以 得到分離或者分別制備。比如通過采用液相分離的方法制備，能夠有效地獲得上述兩種 lesinurad軸手性對映體異構體。
[0017] 在對這兩種R構型軸手性對映體和S構型軸手性對映體的研究中，本發明人出乎 意料的發現，式Π 所示的R型軸手性對映體相比式III所示的S型對映異構體在對體外 URAT1表達細胞尿酸輸送具有更好的抑制活性；而且更讓人吃驚的是，R型對映異構體在低 濃度時和lesinurad消旋體相比具有突出的URAT1抑制活性。研究還發現，S型對映異構 體與R型對映異構體和lesinurad消旋體的作用機制可能也不相同，有自己的特點和開發 潛力，其用途包括、但不僅限于URAT1抑制活性。
[0018] 研究結果顯示，選擇單一型異構體在低于預期劑量的條件下，可能表現出更為優 秀的治療效果。另外，相對于lesinurad消旋體作用機制導致的腎毒性，R構型對映體的給 藥劑量的大大下降也是我們所期盼的，極具臨床意義。換言之，R構型對映體的藥物或者藥 物組合物在達到消旋的lesinurad治療URAT1抑制效果時，只需要更低的劑量，這樣非常好 地避免了消旋的lesinurad高劑量導致腎毒性、低劑量又無法產生藥效而導致的矛盾，對 于lesinurad藥物的上市起到了積極的推動作用，使得lesinurad藥物造福于人類的前景 陡然變得光明。
[0019] 因此，本發明的第一個目的在于提供一種藥物Lesinurad的R構型軸手性對映體、 或其藥學可接受的鹽。
[0020] 本發明的第二個目的在于提供藥物Lesinurad的S構型軸手性對映體、或其藥學 可接受的鹽。
[0021] 本發明的第三個目的在于提供上述R構型軸手性對映體或其鹽、S構型軸手性對 映體或其鹽的制備方法。
[0022] 本發明的第四個目的在于提供上述R構型軸手性對映體或其鹽、S構型軸手性對 映體或其鹽在制備藥物中的用途，該藥物可用于治療或者預防組織尿酸水平異常的病狀、 尤其是高尿酸血癥和痛風。
[0023] 本發明的第五個目的在于提供一種藥物組合物，其包括上述R構型軸手性對映體 或其鹽、以及/或者S構型軸手性對映體或其鹽。
[0024] 為了達到上述目的，本發明提供如下技術方案：
[0025] 1.式II所示的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的R構型軸手性對映體、或其藥學可接受的鹽：
[0027] 其中，所述藥學可接受的鹽是指任何可以與式II所示R構型軸手性對映體形成鹽 形式、不影響其光學活性、便于給藥、或者便于制備、并且不會導致毒副作用等不良反應的 鹽。
[0028] 2.式III所示的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的S構型軸手性對映體、或其藥學可接受的鹽：
[0030] 其中，所述藥學可接受的鹽是指任何可以與式II所示R構型軸手性對映體形成鹽 形式、不影響其光學活性、便于給藥、或者便于制備、并且不會導致毒副作用等不良反應的 鹽。
[0031] 3.包含上述1項所述R構型軸手性對映體或其鹽的軸手性對映體混合物，其中，R 構型軸手性對映體或其鹽的摩爾百分含量約為100-70% mol，上述2項所述S構型軸手性 對映體或其鹽的摩爾百分含量約為0-30% mol。
[0032] 換言之，上述1項所述R構型軸手性對映體或其鹽在特定條件下可以含有適 量的S構型軸手性對映體或其鹽，從而呈現為軸手性對映體混合物，但其并非為消旋的 lesinurad〇
[0033] 4.包含上述2項所述S構型軸手性對映體或其鹽的軸手性對映體混合物物，其中， S構型軸手性對映體或其鹽的摩爾百分含量約為100-70% mol，上述1項所述R構型軸手性 對映體或其鹽的摩爾百分含量約