氨基芐胺類化合物可放大合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種芐胺類化合物的合成方法，尤其涉及一種規模化合成含氨基的芐 胺類化合物的技術路線，以簡單的工藝、較短的步驟、簡便的純化實現該類化合物高收率工 業化生產。
【背景技術】
[0002] 近年來，氨基的芐胺類結構化合物是一類重要醫藥如治療白血病（J.Med. Chem.，2010, 53 (12)，pp4701 - 4719)、癌癥和心血管病等的藥物中間體，因此尋找該類化 合物的可以放大合成方法就顯得尤為重要。而該類化合物的一個重要中間體，在用通常的 合成方法來制備時，卻存在不少問題如路線長、污染大、原料貴、收率低和后處理純化繁瑣 等問題（2013JACS1669 ;2010JMC4701 ;2010BMC7150 ;TO2004/52884 ;EP1840122)，極大的限 制了該類中間體的擴展種類、合成及成本的降低。

【發明內容】

[0003] 本發明涉及一種含氨基的芐胺類化合物重要中間體的工藝合成方法，以還原試劑 高效還原氨基芳香甲酰胺類化合物，提高產物收率，使得產物便于純化和規模化生產。
[0004] 本發明還涉及一種含氨基的芐胺類化合物重要中間體的工藝合成方法，本方法工 藝簡單、步驟較短、純化簡便、收率高、易于工業化生產。除上述優點外，本發明的方法中，第 一步涉及氨基芳香甲酸類和含氮化合物反應，結構中均含有氨基，根據氨基活性不同，采用 適當縮合劑進行縮合反應，而簡便的制備得到氨基芳香甲酰胺衍生物，同時又不會產生大 量副產物，大大的簡化了生產工藝；第二步還原工藝中，若采用普通還原方法是硼烷或四氫 鋰鋁，產率低，只有20到30%收率，同時反應雜，很難純化，需要柱層析，無法放大和工業化 生產，采用本發明中還原劑，反應干凈，收率高，后處理簡單。
[0005] 其合成方法的反應式（I)如下：
[0006]
[0007] 其中η是各種取代的芳香環或雜芳環，R如：但不僅限于冊況，、氮雜環丙基、氮雜 環丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異 丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基等；其中Rl、R2分別獨立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁 基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲 基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基 或噻唑甲基等；
[0008] 為有助于進一步理解本發明，氨基芐胺類化合物結構式進一步表述為結構式 (II)：
[0009]
[0010] 其中x= 〇?3或仏其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選為〇1、0?、〇^ 34;￥ = 〇?4或1其中1?4為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選 為CH、CC1、N;Z= 0?5或N，其中R5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氣基、氨基、硝基等，優詵為CH、C0CR、N:W= 0?6或1其中R6為氫、甲基、 乙基、異丙基、氟、氯、漠、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等,優詵為 CH、CCH(Cm、N;R是NR此、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、哌 嗪-1-基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基等，其中 1^，1?2獨立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲 氧基芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯 基和三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R優選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲 基哌嗪基。
[0011] 氨基芳香甲酸類化合物進一步如結構式（IV)所示：
[0012]
[0013] 其中Χ= 0?3或1其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選為CH、CF、CCF3、N;Y= 0?4或1其中R4為氫、 甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優 選為01、0：1州；2 = 0?5或1其中1?5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三 氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選為〇1、0^^ 3、~;￥ = 〇?6或1其中1?6為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選 為ch、cch(ch3)2、n;
[0014] 氨基芳香甲酰胺衍生物進一步如結構式（III)所示：
[0015]
[0016] 其中X= 0?3或1其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選為CH、CF、CCF3、N;Y= 0?4或1其中R4為氫、 甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優 選為01、0：1州；2 = 0?5或1其中1?5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三 氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選為〇1、0^^ 3、~;￥ = 〇?6或1其中1?6為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優選 為CH、CCH(CH3)2、N;R為冊此、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、 哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基，其中&，R2 獨立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基 芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和 三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基和噻唑甲基等，R優選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲基哌 嗪基。
[0017] 含氮化合物為NHR^、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、 哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基，其中&，R2 分別是氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基、 苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和三氟 甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R優選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲基哌嗪基。
[0018] 本合成方法的反應式可以進一步表示為：
[0020] 其中X、Y、Z、W、R基團定義如上所述。
[0021] 更具體的，本發明的方法如下：
[0022] 第一步：氨基芳香甲酸類和含氮化合物用縮合劑反應制得芳香甲酰胺衍生物，其 中氨基芳香甲酸類、含氮化合物和縮合劑摩爾比為1. 〇: 1. 〇: 1. 〇到1:3. 0:3. 0,優選摩爾 比為1. 0:1. 5:1.2到1.0:2. 0:1.5 ;所用溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、DMF、二氯甲烷/ DMF(1:1)、THF、2-甲基四氫呋喃、1，4_二氧六環、1，2_二甲氧基乙烷等，優選溶劑為二氯甲 烷；反應溫度為0~40°C，優選溫度為0~25°C;所用的縮合劑可以是EDCI、HOBt/EDCI、 DCC、CDI、HATU、BOP等，優選為EDCI,DCC或HATU。
[0023] 第二步，用還原試劑在路易斯酸作用下還原氨基芳香甲酰胺。還原劑、路易斯酸 和氨基芳香甲酰胺摩爾比1. 〇:〇. 1:1. 〇~6. 0:0. 5:1. 0,優選摩爾比是2. 0:0. 1:1. 0到 4. 0:0· 2:1. 0 ;反應溫度是-20~70°C，優選溫度是-10~30°C。
[0024] 所用溶劑如：但不僅限于甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環、1， 2-二甲氧基乙烷和乙醚和異丙醚等。這些溶劑單獨或組合應用于本發明，優選溶劑是四氫 呋喃或者2-甲基四氫呋喃。
[0025] 所用的還原劑如：但不僅限于紅鋁、硼烷（如：NaBH4)和LiAlH4。這些還原劑單獨 或組合應用于本發明，優選LiAlHjP紅鋁。
[0026] 所用的路易斯酸為金屬氯化物如：但不僅限于A1C13、ZnCl2、CaCljPLiCl，以及 BF30Et2。這些路易斯酸單獨或組合應用于本發明，優選AlCljPZnCl2。
[0027] 本發明的合成路線反應溫和，易于控制，易于放大生產，原料易得，產率高，產品純 化簡單。
【具體實施方式】
[0028] 實例1 3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯胺的合成
[0029] 第一步：縮合
[0030]
[0031] 向2L反應瓶中加入2-三氟甲基-4-氨基苯甲酸100g(0. 488mol，LOeq)再加入 700mLDCM后，攪拌溶清，降溫到-5°C。開始滴加原料N-甲基哌嗪98g(0. 98mol，2.Oeq)， 3h滴加完，保持過程溫度不超過0°C，加完后攪拌10_20min，開始分批加入EDCI 140g(0. 732mol，1.5eq)，加料時間在6h，加完后室溫攪拌。TLC檢測原料消失反應完全。 加入水攪拌分液，收集有機相，水相用DCM萃取，合并干燥，過濾旋干得粗品再用乙醇和石 油醚混合溶劑淋洗，抽干，晾干得近白色粉末固體107g，收率：76.5%，HPLC:98.8%