一種新型喹唑啉衍生物lu1503及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥領域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物LU1503及其制備 方法和應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，近20年來，我國腫瘤死亡 率上升了 29. 42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數據顯 示：我國腫瘤發病率約為200/10萬人，每年新發病例約220萬人以上，在治患者約600萬 人以上。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和化學治療。目前，化學治療仍然是臨床治 療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類 化合物因具有優良的生物活性，備受人們的廣泛關注，成為生物學界和化學界學者們研究 的熱點。它們對EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產生較好的抑制作用，表現出具有抗膠質 瘤、肺癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿 病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發明人發現，N-{7-甲 氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1， 4_二胺有一定抗腫瘤活性，發明人提出與N-{7-甲氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基] 喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺或者該化合物的藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物相關的發明。
【發明內容】
[0003] 發明目的：為解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種新型喹唑啉衍生 物LU1503,其化學命名為N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其對 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、U-118 MG、U-87MG、A172七株腫瘤細胞增殖具有抑制活性。
[0004] 本發明還要解決的技術問題在于提供上述喹唑啉衍生物LU1503的制備方法及其 應用。
[0005] 技術方案：為實現上述技術目的，本發明提供了一種新型喹唑啉衍生物LU1503， 其化學命名為N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝 基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其結構式如下所示：
[0007] 本發明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503的制備方法，包括如下步驟：
[0008] SI :在氮氣保護下，向S0C12中緩慢滴加 DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3， 4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯，60~100 °C加熱3~6小時，反應生成化合物（1)，即 4_氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；
[0009] S2 :將化合物（1)在冰浴下邊攪拌邊緩慢滴加氨甲醇溶液，反應液在10°C以下，邊 攪拌邊反應30分鐘以上，過濾，濾渣用乙醚洗滌，得到還原產物化合物（2)，即4-氯-7-甲 氧基喹唑啉-6-醇；
[0010] S3 :在氮氣保護下，將化合物⑵與N- (2-羥乙基）吡咯烷、PPh3在冰浴下邊攪拌 邊分批加入DTAD，反應6小時以上，優選地6~10小時，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉；
[0011] S4:將N-(4-氨基苯基）乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和過量碳酸鉀，以四氫呋喃 溶解，40~100°C攪拌反應4~12小時，生成化合物（4)，即N-{[4-(4-硝基苯基）甲基] 氨基苯基}乙酰胺；
[0012] S5 :將化合物（1)加入乙醇-鹽酸混合溶劑溶解，5~60°C攪拌反應3~12小時， 生成化合物（5)，即N- [ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺；
[0013] S6 :將化合物（5)溶于正丁醇，加入化合物（3)，三氟乙酸催化下，45~100°C攪拌 反應1~6小時，還原成化合物（6)，即N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹 唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺；
[0014] 優選地，步驟S1中，DMF的滴速為2~3ml/min ;S0C12、DMF、7-甲氧基-4-氧-3， 4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比為500~1000mL :10~20mL :100~150g ;步驟S2 中，所述氨甲醇溶液的濃度為7M，氨甲醇溶液的滴速為3~10ml/min，氨甲醇溶液的用量為 每克化合物（1)加入10~20ml。
[0015] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時/次，其中，N-(2-羥乙 基）吡咯烷、PPh3、DTAD、化合物（2)的摩爾用量比為1 : 1 : 1 : 0.8~1.4。
[0016] 步驟S4中，N-(4_氨基苯基）乙酰胺：1-溴甲基-4-硝基苯：碳酸鉀的摩爾用量 比為 1 : 1 : 0· 6 ~2. 4。
[0017] 步驟S5中，乙醇：鹽酸體積比=1 : 0· 6~2。
[0018] 步驟S6中，化合物（5):化合物（3):三氟乙酸=1 : 1 : 0.001~1。
[0019] 本發明進一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應用。
[0020] 本發明同時提出一種藥物組合物，該組合物包括上述新型喹唑啉衍生物和藥學上 可接受的載體。
[0021] 更近一步地，本發明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0022] 同時，本發明還提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503或者該化合物的藥學上可 接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物在制備抗腫 瘤劑中的應用。
[0023] 最后，本發明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503或者該化合物的藥學上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物與一種或多種 抗癌藥劑結合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0024] 有益效果：本發明公開了一種新型喹唑啉衍生物LU1503,并采用MTT法評價其抑 制 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、U-118 MG、U-87MG、A172 七株腫瘤細胞增殖活性，計算抑 制這七種腫瘤細胞增殖的IC5。值，結果表明所制備的新型喹唑啉衍生物LU1503對上述腫瘤 細胞具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0025] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i) S0C12, DMF ; i i) NH3/MeOH ; i i i) (N-(2-羥乙基）吡咯烷，PPh3，DTAD，THF ;iv)l-溴甲基-4-硝基苯，K2C03，THF ;v)EtOH/HCl ; vi)n-BuOH，TFA〇
【具體實施方式】
[0026] 為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。
[0027] 實施例1制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)。
[0028] 將1000mL氯化亞砜（S0C12)置于2000mL的氮氣保護的四頸圓底燒瓶中，緩慢滴加 10mL DMF催化（20分鐘滴完），加入100g 7-甲氧基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸 酯，l〇〇°C攪拌3小時。反應液冰浴冷卻至室溫，減壓濃縮至干后用1000mL二氯甲烷溶解，傾 入1000mL冰水。混合液用二氯甲烷萃取2次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分 出有機層在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經 乙醚洗滌得到65g (產率60 % )化合物1，為淺黃色粉末。
[0029] 實施例2制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)。
[0030] 將10g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)置于250mL的三頸圓底 燒瓶中，冰浴下邊攪拌邊滴加100mL 7M NH3甲醇溶液，30分鐘內滴完。10°C以下，攪拌反 應30min以上。減壓過濾反應液，濾渣用乙醚洗滌2次，得到6. 5g(產率78% )化合物2， 為淺黃色粉末。
[0031] 實施例3制備4-氯-7-甲氧基_6-[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉（化合 物3)。
[0032] 將6. 5g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)，4. 6g N- (2-羥乙基）吡咯烷， 10. 54g PPh3溶解于120mL四氫呋喃，置于250mL氮氣保護的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分3 批，間隔3小時/次，加入9. 25g DTAD，室溫攪拌12小時。加入100mL水終止反應，反應液 用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗1次。分出有機層在250mL 三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經柱層析得到4g (產 率42 % )化合物3,為無色粉末。
[0033] 實施例4制備N- {[4- (4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)。
[0034] 將6. 0g N-(4-氨基苯基）乙酰胺，8. 6g 1-溴甲基-4-硝基苯，11. 0g碳酸鉀溶解 于100mL四氫呋喃，置于250mL三頸燒瓶中，60°C攪拌12小時，冰浴冷卻至室溫。加200mL水 稀釋后，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗2次。分出有機層在250mL 三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液濃縮至干，經柱層析得到6. lg(產率 54% )化合物4,為黃色粉末。
[0035] 實施例5制備N_[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺（化合物5)
[0036] 將6. lg N- {[4- (4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)置于250mL 的三頸燒瓶中，用l〇〇mL乙醇-鹽酸混合溶劑（1 : 1)溶解，60°C攪拌反應3小時。反應液 冰浴冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，加 l〇〇mL水稀釋，滴加1N氫氧化鈉溶液調整pH到9,用 乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗2次。分出有機層在250mL三角瓶中 加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液濃縮至干，經柱層析得到2. 8g(產率54%)化 合物5,為黃色粉末。
[0037] 對制備的化合物5進行1H-NMR標準，結果如下：
[0038] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6, ppm) : δ 8. 19-8. 16 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 62-7. 59 (d，J =8. 4Hz，2H) 6. 40-6. 32 (m，4H)，5. 60 (brs，1H)，4. 30 (m，4H) ·
[0039] 實施例6制備N-{7-甲氧基-6_[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺（化合物6,即LU1503)
[0040] 將3. 0g