一種n-(2,3-環氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種N-(2,3-環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺的合成方法。
【背景技術】
[0002]N-(2,3-環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺的分子結構式為：
[0003]
[0004]N-(2,3_環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺是一個非常重要的醫藥中間體，應用在抗血 栓新藥利伐沙班（Rivaroxaba)及消化道促動力劑枸橡酸莫沙必利等藥物的生產過程中。
[0005]目前，N-(2,3-環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺的合成方法有多篇報道。合成方法 也有如下幾種：一是Yashihito Hayashi等人采用鄰苯二甲酰亞胺鉀和環氧氯丙烷反應 路線，在120°C下反應5小時得到80%收率的產物，環氧氯丙烷既作反應物也作為溶劑。 同樣的原理，Rolf Skupin等人將溫度提高到140-150°C后，收率為67%。（丄六111.〇16111. Soc，1995. 117. 11220-11229 和 Journal of Fluorine Chemistry. 92, 1998, 157-165);二 是D. H. Ball等人使用鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和環氧溴丙烷在DMF中35°C -40°C攪拌反應5 小時以79 %的收率得到產物（J.Org.Chem. 1963. 28(6). 1589-1593)。同樣的原理，專利 US6875884中將反應溫度提高到120度，反應時間為3小時后以51 %的收率得到產品；三 是Ji-Wang Chern等人提出的以環氧丙醇和鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsunobu光延反應。具 體操作是在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯存在下，于四氫呋喃中室溫攪拌18小時，收率 為 72 % (Tetrahedron letters. 39. 1998. 8483-8486);四是專利 US6875875B2 提出的以 鄰苯二甲酰亞胺與手性環氧氯丙烷為底物的路線，在相轉移催化劑存在的條件下先得到 N-(3-氯-2-羥基丙基）鄰苯二甲酰亞胺，再在叔丁醇鉀作用下關環生成手性目標產物。前 面三種為一步法合成，第四種為二步法合成。
[0006] 在現有文獻提及的一步法中，反應原料提及的環氧溴丙烷、環氧丙醇及大量過量 的環氧氯丙烷，均成本昂貴。此外，需要使用昂貴的相轉移催化劑或Mitsunobu催化劑，反 應條件要求高，轉化率低。
[0007] US6875875B2提及的二步法，反應機理實際上是開環加成反應和Williamson醚化 的原理。反應速度慢，收率低，氧化反應的條件分子內醚化反應要求苛刻，且中間產物需要 分離后再進行醚化反應。

【發明內容】

[0008] 本發明的目的是提供一種N_(2, 3-環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，本發 明工藝具有原材料成本低、轉化率高、生產效率高、污染小，且每一步反應條件溫和、反應過 程簡單易控等優點。
[0009] 本發明的目的是通過以下技術方案實現的，一種N-(2, 3-環氧丙基）鄰苯二甲酰 亞胺的合成方法，采用鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽、氯丙烯及芳基過氧酸在一個反應器內經縮合、 氧化兩步合成制得N-(2, 3-環氧丙基）鄰苯二甲酰亞胺。
[0010] 化學反應方程式如下：
[0011]
[0012] 縮合反應采用鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽與氯丙烯在溶劑中進行反應，由于氯丙烯分子 中的氯原子非常活潑，故而反應雖然是固-液兩相反應，卻無需相轉移催化劑即可獲得非 常高的轉化率。第一步反應的產物為3_(鄰苯二甲酰亞胺基）丙烯。
[0013] 反應歷程：
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[0015] 反應機理為SN1親核取代過程。鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽形成鄰苯二甲酰亞胺負離子 作為親核基團，氯丙烯中的氯原子因為碳_碳雙鍵的存在而極易離去，3號位的碳正離子穩 定性好。反應速度取決于丙烯碳正離子的穩定性強弱及鄰苯二甲酰亞胺負離子的親核能力 大小。一方面，鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽為強堿，只要其在溶劑中有一定的溶解度，其負離子的 親核性就非常強，經試驗比對得知鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽在中等極性溶劑中較之在強極性溶 劑中有更大的溶解度；另一方面，由于氯丙烯中有碳-碳雙鍵存在，其3號位的碳正離子在 極性溶劑中的穩定性要大于非極性溶劑；同時，由于鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽是強堿性試劑，當 其與質子化溶劑混合時，會產生電離出H離子的化學平衡、從而影響反應的收率。綜合考慮 到以上因素，本發明選擇非質子中等極性的乙腈、二氯甲烷及三氯甲烷為反應溶劑。考慮到 鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽的溶解度及溶劑的價格，溶劑的使用量為鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽質量的 5-10 倍。
[0016] 反應溫度由鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽在所選溶劑中的溶解度大小而決定。當選用溶劑 對鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽的溶解度大時，反應所需要的溫度就低；反之，反應所需的溫度就相 對要高一點。鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽在乙腈中的溶解度要大于在二氯甲烷、三氯甲烷中的溶 解度，故而選用乙腈為溶劑時反應溫度要低于溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷時的溫度。當溶劑 為乙腈時，本發明選擇的反應溫度為〇°C -30°C ;當溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷時，本發明選 擇的反應溫度為〇°C至所選溶劑的沸點，反應后期為回流反應。二氯甲烷的沸點是39°C，三 氯甲烷的沸點是61°C。
[0017] 理論上，縮合反應中，鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽與氯丙烯的摩爾比為1/1。由于鄰苯二 甲酰亞胺鈉鹽的強堿性會影響下一步氧化反應，且價格較之氯丙烯更為昂貴。氯丙烯過量 時可以使反應平衡更容易向右移動。故而實際操作中選擇氯丙烯過量。另一方面，氯丙烯 過量太大時，過量的氯丙烯需要通過試驗手段去除，否則帶入到環氧化反應體系中，要消耗 氧化劑，造成原料浪費、副反應多等問題。綜合上述問題再考慮到市售原料的實際含量、原 材料成本等因素，本發明選擇鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽與氯丙烯的摩爾比為1八1. 0-1. 1)。過量 的氯丙稀及生成的氯化鈉不經分離，直接帶入下一步反應。
[0018] 反應終點可以簡單地從反應體系的PH值變化來判斷。反應過程中，用吸管吸取少 量反應液滴在浸過蒸餾水的PH試紙上。隨著反應的進行，PH值的變化是從強堿性到中性， 再到弱酸性的過程。當PH值在7以下時，即可認為鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽已經反應完畢，反 應結束。反應時間為2-5小時。
[0019] 第二步反應為3-(鄰苯二甲酰亞胺基）丙烯和芳基過氧酸進行烯烴環氧化反應， 生成目標產物。這一反應即為經典Prilezhaev氧化反應，反應方程式及化學歷程如下：
[0020]
[0021] 反應是芳基過氧酸對烯烴親電進攻的過程。從反應歷程可以看出，如果參與反應 的烯烴雙鍵分子中有給電子取代基，或者芳基過氧酸分子中有吸電子取代基的話，均有利 于反應向右進行。從結構上來看，3-(鄰苯二甲酰亞胺基）丙烯分子中的碳-碳雙鍵位于末 端，末端沒有給電子基團，而4號位的N原子接有兩個羰基，降低了反應活性。為了使反應 快速進行，需要采用較強的氧化劑。另外由于分子中的亞胺環及環氧丙基的環狀結構在有 水存在的酸性條件下易發生開環反應，故而不能選擇高濃度的過氧乙酸、雙氧水、過甲酸等 含水含無機酸催化劑的強氧化劑。本發明選擇過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二 甲酸為氧化劑。當氧化劑過量時，反應更容易完全。考慮到中間產物中有少許第一步投料 帶入的過量氯丙烯，氧化劑與鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽的摩爾比為（1. 1-1. 3)/1。
[0022] 縮合反應副產物氯化鈉及氧化反應生成的芳酸副產物均為固體。為了保證反應體 系有較好的流動性、避免溶劑量太少而使得反應體系過于粘稠、傳質效果不好等因素，也為 了使芳基過氧酸與體系混合初期放熱緩慢、溫度易控，本發明將芳基過氧酸先配成質量分 數約為15-25%的溶液再滴加到體系參加反應，配制溶液的溶劑和縮合反應選用的溶劑一 致。
[0023] 氧化反應生成的副產物為芳基過氧酸還原生成的對應結構的苯甲酸衍生物，過苯 甲酸、間氯過氧苯甲酸及單過氧鄰苯二甲酸還原副產物分別是苯甲酸、間氯苯甲酸及鄰苯 二甲酸，及時將它們移出體系有利于反應平衡向右移動。它們在常溫下均不溶于二氯甲烷 及三氯甲烷，所以當反應溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷時，反應溫度選擇常溫以下，反應生成 的副產物以固體形式析出體系，反應順利向右進行，兩步反應總收率最高可達94%。
[0024] 考慮到芳基過氧酸的來源、價格及后處理操作，當反應溶劑為乙腈時，氧化劑僅僅 選擇間氯過氧苯甲酸這一種。