一種可用于制備保護心肌缺血藥物的化合物及其制備方法、用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及與治療心血管疾病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對心肌缺 血有保護作用的一種肉桂酸骨架的化合物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、 動脈粥樣硬化、高血壓等所導致的心臟、大腦及全身組織發生缺血性或出血性疾病。是一種 嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即使應用目前最先進、完善的治 療手段，仍可有50 %以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血 管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位。
[0003] 其中心肌缺血是極為常見的一種心腦血管疾病，心肌缺血是指心臟的血液灌注減 少，導致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態。 冠心病是引起心肌缺血最主要、最常見的病因。隨著人民生活水平的提高，目前心肌缺血在 我國的患病率呈逐年上升的趨勢。心肌缺血是中老年人的常見病和多發病。
[0004] 心肌缺血常見的原因是冠狀動脈粥樣硬化，其次還有炎癥（風濕性、梅毒性、川崎 病和血管閉塞性脈管炎等）、痙攣、栓塞、結締組織疾病、創傷和先天性畸形等多種。流行病 學研究發現，與動脈粥樣硬化相關的重要危險因素為高脂血癥、高血壓病、糖尿病、吸煙、肥 胖、同型半胱氨酸增高、體力活動少、高齡和男性等。
[0005] 血壓降低、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞，可直接導致心臟供血減少；心瓣膜病、 血粘度變化、心肌本身病變也會使心臟供血減少。還有一種情況，心臟供血沒有減少，但心 臟氧需求量增加了，這是一種相對心肌缺血。給心臟供血的血管叫冠狀動脈，開口在升主動 脈內。臨床顯示：引起心肌缺血最主要、最常見的病因，是冠狀動脈狹窄。而冠狀動脈狹窄 的主要原因是動脈粥樣硬化。因冠狀動脈粥樣硬化引起的心臟病就是大家常說的冠心病。 所以，冠心病是心肌缺血的"罪魁禍首"。
[0006] 心肌缺血對心臟和全身都可能帶來許多不利影響。氧是心肌細胞活動必不可少 的物質，而氧是通過血液輸送給細胞的。心臟沒有"氧倉庫"，完全依賴心肌血供，所以一旦 缺血，立刻會引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌細胞有氧代謝減弱，產能減小，使心臟活動 時必需的能量供應不足，引起心絞痛、心律失常、心功能下降。同時，代謝的廢物也不能被 有效及時地清除，易廣生不利影響。缺血、缺氧、缺能量，最終會影響心臟的收縮功能。若有 20%~25%的心肌停止收縮，通常會出現左室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收縮， 就會有重度心栗功能衰竭。如果這種情況突然發生，就會出現非常危險的心源性休克。急 性心肌梗死就常與這種情況相關。心肌缺血還會損害舒張功能。收縮不良和舒張不良結合 起來，易導致心室充盈壓升高，引起肺充血，還可引起復雜的物質代謝紊亂和心肌電活動失 常。因此，一旦出現心肌缺血，應找準病因對癥治療，才可避免潛在的嚴重后果。
[0007] 本發明公開了一種肉桂酸骨架的化合物，可用于制備治療心血管疾病尤其是保護 心肌缺血的藥物。

【發明內容】

[0008] 本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種能夠用于制備治療心 血管疾病藥物的式I化合物。
[0009] 本發明的另一個目的是提供制備式I的化合物的方法。
[0010] 本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分與一種或多種藥學 上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物共同用于治療心血管疾病。
[0011] 本發明具有式I結構的化合物I具有下述結構式：
[0012]
[0013] 本發明所述式I化合物通過以下步驟合成：
[0015] 化合物A進行酯化反應，得到化合物B，化合物B用溴化試劑處理得到化合物C，C 在堿存在下與四氮唑反應得到化合物D，D經酰胺化反應得到化合物I。
[0016] 本發明通過各項試驗測定了如式I化合物對心血管疾病的活性。經試驗表明，式 I結構的化合物能用于制備治療心血管疾病的藥物，具有良好的開發應用前景。
[0017] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發明制備得到的化合物I的結構式。
[0019] 圖2位本發明制備得到的化合物I的反應方程式。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1 :
[0021] 將12mmol甲酸與15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50°C下攪拌30分鐘，后 加入lOmmol化合物A、3mmol DCC攪拌在60°C下攪拌30分鐘、反應10h后，將反應混合物傾 入100mL冰水中，攪拌，用濃鹽酸調節pH = 6,用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽 水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到B 的純品，ESI-MS，m/z = 294. 11 ([M+NH4]+)。
[0022] 8mmol化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷卻下慢慢攪拌，慢慢滴加 2. 71g (lOmmol) PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完畢后反應混合物在室溫下 攪拌半小時后傾入l〇〇mL冰水中，攪拌，用50mLX3的二氯乙燒萃取，合并萃取相，鹽水洗滌 一次，無水硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到C的純 品，ESI-MS，m/z = 356. 03([M+H]+)。
[0023] 將6mmol化合物C和8mmol四氮唑溶于lOmLDMF中，攬摔，加入3. 32g(24mmol) K2C03,100°C下繼續攪拌直到原料消耗完畢（10小時）。反應混合物傾入100mL冰水中，攪 拌，用濃鹽酸調節pH = 2,用50mLX 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽水洗滌一次，無水硫 酸鈉干燥，在旋轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到D的純品，ESI-MS，m/ z = 346. 13([M-H])。
[0024] 將5mmol化合物D和8mmol二氯亞砜溶于20mL甲苯中，室溫下攪拌反應30分 鐘，后加入3mmol TEA與5_〇1化合物E并在室溫下攪拌反應5小時。反應混合物傾入 100mL冰水中，攪拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉 干燥，在旋轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到I的純品，ESI-MS，m/z = 461. 18([M-H] ) 〇
[0025] 其物理性質：
[0026] 'H-NMR: 8 H(DMS0) :0. 96 (t, 3H), 1. 33 (t, 2H), 1. 71 (t, 2H), 2. 08 (s, 3H), 3. 94 (s, 2 H), 6. 67 (d, 1H), 6. 8 (d, 1H), 6. 9 (d, 1H), 7. 58 (d, 1H), 7. 72 (d, 1H), 7. 82 (d, 1H), 8. 0 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 92 (s, 1H)，12. 4 (s, 1H)。
[0027]元素分析：理論值：C: 59.86, H: 5. 02, 0:13. 87 ;
[0028]實測值：C:59. 78,H:5.01,0:13.89。
[0029] 實施例2:
[0030] 本發明所述式I化合物的藥理實驗及結果
[0031] 1、最大耐受性實驗：
[0032] 取體重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的濃度為 100mg/ml的混懸液，連續觀察30天內動物的死亡情況，結果，30天內，所有動物進食活動正 常，沒有死亡，未檢測到LD 5。，認為其無毒。
[0033] 2、對垂體后葉素引發心肌缺血的保護作用：
[0034] 取健康大鼠36只，雌雄各半，體重180-220g，隨機分三組，分別給三組大鼠用25% 的烏拉坦麻醉，仰位固定，分離股靜脈，連接心電圖機，記錄II導聯心電圖，異常則棄去不 用。第一組靜脈注射化合物I劑量為lmg/kg，第二組靜脈注射生理鹽水lmg/kg，注射后2 分鐘，股靜脈注射垂體后葉素72 y /kg，8秒注射完，注射后0-30秒、60秒、90秒、120秒、180 秒、240秒、300秒、420秒、600秒和900秒各記錄心電圖一次。
[0035] 給予垂體后葉素后心電圖變化分二期：
[0036] 第一期：注射后5-30秒，T波增高，ST段抬高>0. lmV。
[0037] 第二期：注射后30秒至數分，T波低平、雙相、倒置、心率變慢，P-R、Q_T間期延長。
[0038] 效果判定：以未出現上述第一期或第二期缺血性變化者為陰性。
[0039] 心肌缺血陰性率=不出現心肌缺血的動物數/總動物數。
[0040] 表1實驗組與對照組陰性率比較表 [0041 ]
[0042] 與生理鹽水比較P〈0. 05± ±P〈0. 01
[0043] 由上述實驗可看出，式I結構化合物對大鼠急性心肌缺血有保護作用，作用強度 與硝酸甘油相比無顯著性差別。
[0044] 3、式I化合物對心肌缺血再灌注損傷的保護作用：
[0045] 取健康WiStar大鼠45只，雌雄兼用，體重 180-220g，分別將三組大鼠用25%的烏 拉坦按0. 6ml/100g麻醉，仰位固定、暴露器官T形切開，連接動物用呼吸機，分離頸動脈。用 肝素沖洗塑料管并將其插入分離的頸動脈，連接四道生理記錄儀，記錄血壓及心率，分離股 靜脈待用。在大鼠左側第4-5肋間切開，剪斷4、5肋骨，暴露心包，撕開心包膜，用手指從對 側輕壓，將心臟推出。分離冠狀動脈（LCA)起始部附近結扎5分鐘（結扎即刻起分別按上 述劑量靜脈給藥），然后放開再灌注60分鐘。出現任何異常不作處理，以觀察其自然演變。 試驗前、開胸、結扎LCA即刻、2、5、15、30、60分鐘，同步記錄心電圖、動脈收縮壓、平均壓和 舒張壓。實驗全程監測。各組均采取左室肌標本，作心肌電鏡形態學檢查。
[0046] 對照組心率失常占100%，其中6只死亡，僅一只自動復律，式I結構化合物組心 律失常僅占25 %，無死亡，均自動復律，硝酸甘油組心律失常占60 %，死亡3只，其余自動復 律。式I結構化合物能降低再灌注室顫發生率，兩組與對照組比較，具有顯著性差異。
[0047] 比較心肌左室壓，式I結構化合物組與硝酸甘油組相比，后者無論在左室壓及維 持時間上都明顯低于式I結構化合物組，提示二組在心肌缺血在灌注時尚可維持心功能， 且心肌缺血再灌注組優于硝酸甘油組。
[0048]由上述實施例表明，本發明的式I化合物是一種新型化合物，較安全、可以長期使 用，毒性較低，副作用較少，能有效保護心肌缺血帶來的損傷，適用于治療心血管疾病。
【主權項】
1. 一種式I結構的化合物：2. 合成權利要求1所定義的式I結構的化合物的方法，包括以下步驟：3. 權利要求1所定義的式I結構的化合物在制備治療心血管疾病藥物的用途。4. 如權利要求4所述的式I結構的化合物在制備治療心血管疾病藥物的用途，其特征 是，所述心血管疾病是心肌缺血。
【專利摘要】本發明公開了一種可用于制備保護心肌缺血的化合物，并公開了其制備方法和用途。本發明通過藥理實驗，證明該化合物對肝、肺、脾、腎基本無明顯影響，具有毒副作用小的優點，可用于治療心血管疾病，在保護急性心肌缺血方面有廣闊的應用前景，有明顯的保護心肌缺血的效果。
【IPC分類】C07D403/12, A61P9/10
【公開號】CN105153125
【申請號】CN201510631560
【發明人】不公告發明人
【申請人】青島友誠高新技術有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月29日