含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的制備 方法，并對化合物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制活性進行了測試。
【背景技術】
[0002] 喹唑啉酮類化合物是具有生物活性或藥用價值的一類物質。很多天然產物中都含 有喹唑啉酮類的結構母核，并且受到廣大醫藥工作者的青睞，表現出良好的生物活性，以下 為具有生物活性的喹唑啉酮類化合物結構代表：
[0003]
[0004] 由于三氟甲基具有強的吸電子性，親脂性和穩定的C-F鍵等特性，將其引入有機 化合物中能夠顯著改變化合物的酸性，偶極矩，極性和化學及其代謝穩定性，因此含有三氟 甲基的化合物在醫藥，農藥等領域得到廣泛的應用，發展向有機分子引入三氟甲基的方法 成為當前研究的熱點課題，幾十年來，化學家發展了各種不同類型的向有機分子引入三氟 甲基的反應，但是這些反應存在反應條件苛刻，原料難得及選擇性差的缺點，近年來，在有 機金屬的研究推動下，三氟甲基化反應取得了重大的研究進展，同時，對經典的通過三氟甲 基自由基的反應進行了深入的探索。
[0005] 過去常用的合成喹唑啉酮類化合物的方法主要是采用鄰氨基苯甲酸和鄰溴苯胺 等原料，但它們存在收率低，對底物的適應性不廣，反應所需條件苛刻等缺點。

【發明內容】

[0006] 本發明提供了一種含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的及其制備方法和應用，該喹 唑啉酮衍生物具有一定的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性，具有抗老年癡呆的潛 力；該制備方法所用的原料易得，轉化效率高。
[0007] 一種含有三氟甲基的喹唑啉酮類衍生物，其特征在于，結構如式（I )所示：
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[0009] 式（I )中，環A，包括與之相連的環B上的兩個原子，為一個由C和0~2個選 自N、0和S的雜原子組成的5~6元環，并且環A由0~2個R 1取代，具有0~3個環內 雙鍵；
[0010] R1獨立地選自一個或者多個烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、烷氧羰基、烷氧基、硝基 或氰基；
[0011] η為 1 或2;
[0012] R2為亞烷基或者亞苯基，R3為烷基或者R 2、R3和與R2、R3連接的C形成5~7元 環。
[0013] 實驗結果表明，本發明得到的喹唑啉酮衍生物能夠有效地抑制丁酰膽堿酯酶酶和 乙酰膽堿酯酶酶的活性，具有一定的抗老年癡呆的潛力。
[0014] 作為優選，所述的R1獨立地選自C1-C5烷基、C1-C 5烷氧基、硝基、氰基、三氟甲 基、氟、氯或溴；
[0015] 所述的環A為苯環、吲哚環、噻吩環、呋喃環、吡咯環或吡唑環。
[0016] 作為進一步的優選，所述的R1獨立地為硝基、甲基、甲氧基、溴、羥基或氰基。
[0017] 作為進一步的優選，所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物選自如下具體化 合物中的一種：
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[0020] 本發明還提供了一種所述喹唑啉酮類衍生物的制備方法，包括以下步驟：在銅和 配體存在的條件下，N-氰基取代的芳甲酰胺類化合物與togni試劑在溶劑中發生反應，反 應完成后，經過后處理得到所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮的衍生物；
[0021] 所述的N-氰基取代的芳甲酰胺類化合物的結構如式（II )所示：
[0025] 其中，n、R2、R3和環A的定義如前文所述。
[0026] 作為優選，所述的N-氰基取代的芳甲酰胺類化合物具有下式的結構：
[0027]
[0028] 作為優選，所述的金屬催化劑為Cu20,用量為所述的N-氰基取代的芳甲酰胺類化 合物的摩爾量的5% -60%。
[0029] 作為優選，所述的有機配體為2, 2' -聯吡啶，用量為所述的N-氰基取代的芳甲酰 胺類化合物摩爾量的20% -80%。
[0030] 作為優選，N-氰基取代的芳甲酰胺類化合物與Togni試劑的摩爾比為1 :2。
[0031] 含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為DMF、 CHC13、CH3CN中的至少一種。
[0032] 作為優選，所述的溶劑為DMF、CHC13、CH3CN中的至少一種。
[0033] 作為優選，反應的溫度為40_120°C，反應溫度過高過低均會影響反應收率。
[0034] 本發明中，反應的時間可以通過TLC進行監測，在40-120°C下攪拌4-12小時反應 能夠發生完全。
[0035] 本發明還提供了一種所述的含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物在制備抗老年癡呆 藥物上的應用，其中，所述的抗老年癡呆藥物用于抑制乙酰膽堿酯酶（AChE)和丁酰膽堿酯 酶（BuChE)。。
[0036] 同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：反應底物易得，操作方便，得到的喹 唑啉酮衍生物的多樣性豐富，反應所需條件溫和，反應時間短。能夠一鍋反應，既能得到喹 唑啉酮的結構母核，又能在母核結構上引入三氟甲基。并且能夠合成含有螺環化合物的喹 唑啉酮化合物，這用以前的技術不能完成。
【附圖說明】
[0037] 圖1為實施例1制得的產物的1H NMR譜圖；
[0038] 圖2為實施例1制得的產物的13C NMR譜圖；
[0039] 圖3為實施例1制得的產物的19F NMR譜圖；
[0040] 圖4為實施例2制得的產物的1H NMR譜圖；
[0041] 圖5為實施例2制得的產物的13C NMR譜圖；
[0042] 圖6為實施例2制得的產物的19F NMR譜圖；
【具體實施方式】
[0043] 下面結合具體實施例對本發明做詳細的描述，這些實施例只是用于解釋本發明的 技術方案，并不是對本發明形成任何的限制。
[0044] 本發明中所用的反應物N-氰基-N- (3-甲基丁基-3-烯-1-基）苯甲酰胺類化合 物可以采用如下方法進行制備：
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[0046] 以R為H為例，具體操作如下：在100mL反應瓶中加入苯甲酸（I. 22g，lOmol)， 用注射器打入IOml SOCl2，在80°C溫度下加熱回流攪拌，反應2h后，減壓濃縮，將酰氯溶 解在四氫呋喃中滴加在含有α -甲基-1-丁胺的10%氫氧化鈉的水溶液中攪拌4h，減壓 旋轉蒸發去除四氫呋喃，用乙醚提取，鹽水洗，干燥，過柱分離純化（PE/EA = 5:1)得酰胺 (1.52g, 80% )〇
[0047] 取一 25ml的兩口瓶，加入NaH(640mg,含有40%娃藻土，16mmol),抽真空，氬氣保 護，加入8ml四氫咲喃，0°C冷卻，加入酰胺（760mg，4mmol),于60°C下攪拌2h，0°C冷卻，加 入B rCN(1.7g，16mm〇l)，緩慢升至室溫攪拌反應12h，硅藻土過濾，濃縮，硅膠柱層析分離純 化，得到目標產物N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-烯-1-基）苯甲酰胺（418mg，48% )。
[0048] 實施例1
[0049]
[0050] 在 Schlenk 反應管中，加入 5. 8mg (20 % mmol) Cu20,11. 2mg(40 % mmol) 2, 2' -聯 吡啶，Togni試劑（化學名：1-(三氟甲基）-1,2-苯碘酰-3 (IH)-酮，CAS :887144-94-7, 126mg, 0. 4mmol)，抽真空，氬氣保護，加入N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-稀-1-基）苯甲酰 胺（42mg，0. 2mmol)的2ml CH3CN溶液，外溫80°C攪拌反應10h，反應完后，轉移至25ml單口 瓶中，固體上樣，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行柱色譜分離。得產品46mg，收率82%。
[0051] 產品物理性質及譜圖數據如下：Pale yellow solid ;m.p.91-92°C !1H NMR(O)C I3, 400ΜΗζ), δ ：8. 29 (dd, J1= 8. 0Hz, J 2= I. 2Hz, 1H), 7. 76-7. 72 (m, 1H), 7. 67 (dd, J != 8. 4Hz, J2= 0. 8Hz, 1H), 7. 46 (dq, J ! = 7. 4Hz, J2=L 2Hz, 1H), 4. 30 (dq, J1= 11. 2Hz, J 2 =3. 0Hz, 1H), 4. 03(dq, J1= 12. 4Hz, J 2= I. 6Hz, 1H), 2. 93 (dq, J ! = 15. 2Hz, J 2 = 11. 2Hz, 1H), 2. 55 (dq, J1 = 15. 2Hz, J2= 11. 6Hz, 1H), 2. 43-2. 35 (m, 1H), 2. 30-2. 24 (m, I H)，1.48(s，3H) ;13C NMR(CDC13，100MHz), S:162.56，161.05，149.33，134.37