具有生物活性的1,3,8-三氮雜螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于農藥合成技術領域，具體涉及一種具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺 [4, 5]癸烷-2-胍-4-酮類化合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 螺[4, 5]癸烷衍生物具有廣泛的藥理學活性和生物學活性，例如丁螺環酮就是具 有氮雜螺環癸烷雙酮獨特結構的抗焦慮藥，被稱為"焦慮選擇劑"，對焦慮/抑郁綜合癥有 效，副作用小；8-氮雜螺[4, 5]癸烷-7, 9-二酮和1，4-二氧雜螺[4, 5]癸烷-8-酮是重要 的醫藥中間體，后者還用于殺蟲劑的合成；5, 8-二氮雜螺[4, 5]癸烷溴化物是合成抗精神 病藥物阿立哌唑的關鍵中間體；1-硫雜-4, 8-二氮雜螺[4, 5]癸烷-3-羧酸類衍生物不 僅有護肝、消炎、鎮痛、鎮靜、降血脂、降糖、降壓、抗動脈硬化、抗驚厥、抗癲癇和血管擴張等 作用，還是血小板聚集抑制劑，同時又是凋亡抑制蛋白家族（IAPs)拮抗劑的重要藥物中間 體。特別引人關注的是螺[4, 5]癸烷衍生物還廣泛存在于天然產物中，倍半萜類化合物螺 巖蘭烷就是這類螺[4, 5]癸烷的衍生物，具有抗蠕蟲和抗毒等防御功能，并且能夠促進植 物根系的生長。因此，合成該類化合物并將其應用到藥物研發領域具有重要的意義。
【發明內容】
[0003] 本發明解決的技術問題是提供了一種具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮類化合物及其制備方法，該制備方法操作簡單易行、原料廉價易得、反應效 率較高且重復性好，制得的具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮類化 合物在制備殺蟲劑中具有較好的應用前景。
[0004] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有生物活性的1，3, 8-三氮雜 螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮類化合物，其特征在于具有如下結構：，其中 R為乙基、丙基、異丙基或苯基。
[0005] 本發明所述的具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮類化合 物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1)化合物：
的合成：在l〇°C條件下把二硫化碳加入到氫氧化鈉溶液中 攪拌30min后滴加氨基化合物，升溫至6(TC反應2h后降溫至20°C滴加氯甲酸乙 酯，滴加完后升溫至60°C反應3h，反應過程中產生氣體，反應結束后在真空條件下于40°C 蒸出二硫化碳，升溫至70°C蒸出水，再升溫至90°C蒸出產品：
；在〇°(：條件，氮氣 保護下把氫化鈉加入到DMF中，再滴加溶有化合物
和NH2Boc的DMF溶液，滴加 過程中溫度控制在5°C以下，滴加完后升至室溫反應過夜，TLC監控原料反應完全，把反應 液倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，旋干有機相得到化合物
(2) 化合物
的合成：把化合物1-芐基-4-哌啶酮、碳酸銨和氰化鉀 加入到反應瓶中，再加入水和乙醇的混合溶液，升溫至60°C反應24h，反應過程中無機鹽 溶解并產生晶體，反應結束后降至室溫，抽濾反應液，濾餅用水洗滌，洗滌后濾餅加入到 乙醇中加熱至50°C后冷卻進行重結晶純化，得到化合物
；把化合物
和氫氧化鋰加入到水中，加熱至回流反應48h，反應結束后降至室溫，反應 液經過一次過濾除雜后蒸出乙醇，濾液經濃縮后于(TC滴加稀鹽酸調節濾液pH為5,再次蒸 干濾液，往剩余物中加入甲醇和二氯亞砜，于50°C反應5h后冷卻攪拌，出現固體，抽濾后濾 餅再用甲醇淋洗，烘干濾餅得到化合物
(3) 化合物
的合成：把化合物
加入到DMF中，再 加入化合物
、H)CI · HCl和三乙胺，在室溫下攪拌過夜，反應結束后加入 乙酸乙酯，先用稀鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，分出有機相，旋干有 機相后經柱層析分離提純得到化合物
；在高壓釜中，把化合物
加入到甲醇中，通入氫氣，氫氧化鈀催化還原脫去Cbz基團，得到化
再經過三氟乙酸脫去Boc基團得到目
[0006] 本發明所述的具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸烷-2-胍-4-酮類化合 物在制備殺蟲劑中的應用。
[0007] 本發明通過新的方法合成了一系列具有生物活性的1，3, 8-三氮雜螺[4, 5]癸 烷-2-胍-4-酮類化合物，反應過程操作簡單易行，原料廉價易得，反應效率較高且重復性 較好，生物活性效果明顯，在制備殺蟲劑領域具有較好的應用前景。
【具體實施方式】
[0008] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0009] 實施例1
把二硫化碳76g (1.0 mol)加入含有氫氧化鈉40g (1.0 mol)的水溶液200mL，反應溫 度設為l〇°C，攪拌30min后緩慢滴加2-氨基丙烷60g (1.0 eq)，滴加完后升溫至60°C反應 2h，再降至20°C，向混合液中緩慢加入氯甲酸乙酯IlOg (1.0 mol)，滴加完后升至60°C反應 3h，反應過程中有氣體放出，當氣體停止放出后繼續攪拌lh，反應完全，在真空條件下，40°C 蒸出二硫化碳，70°C蒸出水，90°C精餾得到產品化合物2 60g。1HNMR (300 M，⑶Cl3): I 3.88-3.81 (m, 1H), 1.37-1.21 (d，6H)。
[0010] 實施例2
在氮氣保護下，〇°C條件下，把質量分數為60%的氫化鈉28g(0. 8mol)加入到200mL DMF 中，再緩慢滴加溶有化合物2 60g (0· 6mol)和NH2Boc 70g (0· 6mol)的DMF溶液lOOOmL， 滴加過程中控制反應溫度不超過5°C，滴加完后緩慢升至室溫，反應過夜，TLC監控原料反 應完全，把反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯500mL萃取3次，合并有機相，經無水硫酸鎂干燥 后蒸干有機相，得到化合物 3 95g。1HNMR (300 M，CDCl3): g 9.51 (s，I H)，8.15 (s，1 Η), 4.53-4.44 (m, I Η), 1.59-1.42 (s，9 Η) ,1.41-1. 15 (d, 6 Η)。
[0011] 實施例3
在反應瓶中加入碳酸銨490g和氰化鉀70g，再加入水700mL和乙醇700mL，最后加入 1-芐基-4-哌啶酮100g，加熱至60°C，反應過程中會發現無機鹽逐漸溶解完全，溶解完后 反應一段時間會有大量晶體出現，反應24h后原料反應完全，冷卻至室溫，抽濾反應液，濾 餅先用1000 mL的水洗滌，再把濾餅加入2000mL的乙醇和水混合液（V乙醇：V水=4:1 )，加 熱至50°C后緩慢冷卻，進行重結晶純化得到化合物5 130g。1H NMR (300 M，DMS0-4): § 10.64 (s, I Η), 8.45 (s, I Η), 7.29-7.08 (m, 5 Η), 3.48 (s, 2 Η), 2.69-2.61 (m, 2 Η), 2.28 (m, 2 Η), 1.81 (m, 2 Η), 1.51 (m, 2 Η