一種利用銅催化合成二氫呋喃衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種利用銅催化合成二氫呋喃衍生物的方 法。
【背景技術】
[0002] 二氫呋喃類化合物是一些生物醫藥分子的活性中間體，通過簡單有效的方法來合 成這類化合物能夠有效地推動醫藥領域的發展。傳統的合成手段通常需要在酸性條件下 向反應體系中加入當量的價格昂貴且具有一定毒性的金屬鹽，反應條件相對比較苛刻。隨 著過渡金屬催化的有機合成方法學的發展，為實現過渡金屬作用下在相對溫和的體系中合 成這類物質提供了良好的契機，與此同時也是極具挑戰性的。因此，在過渡金屬催化的作用 下，直接通過1，3-二羰基化合物和烯烴化合物的自由基加成過程來合成二氫呋喃類化合 物是一種簡單溫和、經濟有效的合成方法。
【發明內容】
[0003] 為解決以上技術問題，本發明提供一種催化劑廉價易得、反應條件溫和和適用范 圍廣的合成二氫呋喃衍生物的方法。
[0004] 本發明所采用的技術方案具體為：
[0005] -種利用銅催化合成二氫呋喃衍生物的方法，包括以下步驟：在銅催化劑和氧化 劑共同存在的條件下，將烯烴和1，3-二羰基化合物一同溶于無水有機溶劑中，混合均勻， 然后在氮氣氛圍、80-100°C條件下反應20-28小時，純化，即得到二氫呋喃衍生物。
[0006] 所述的烯烴、1，3_二羰基化合物、氧化劑、銅催化劑的摩爾比為0.8-1.0 : 0. 5-I. 0 ：1. 0 ：0. 05-0. 1〇
[0007] 所述的烯烴為乙烯、環己烯、茚、茴香烯、1，1-二苯乙烯、α-甲基苯乙烯、苯乙烯、 對甲基苯乙烯、對甲氧基苯乙烯、對叔丁基苯乙烯、（Ε)-β -甲基苯乙烯、（Ε)-β -甲基對甲 氧基苯乙烯、苯并環丙烯或1，2-二氫化萘。
[0008] 所述的1，3-二羰基化合物為乙酰乙酸乙酯、N，N-二乙基乙酰基乙酰胺或環己酮。
[0009] 所述的氧化劑為過氧化二叔丁基（DTBP)或者叔丁基過氧化氫（TBHP)。
[0010] 所述的銅催化劑為氯化銅、氯化亞銅或溴化亞銅。
[0011] 所述的有機溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
[0012] 本發明利用烯烴（包括普通端烯和內烯）和1，3-二羰基化合物為原料，使用DTBP 作為氧化劑，在催化量銅催化劑和氧化劑共同存在的條件下，利用1，3-二羰基化合物與烯 烴化合物的自由基加成過程來合成二氫呋喃類化合物，通過過渡金屬銅催化的氧化環化手 段實現了二氫呋喃衍生物的合成。
[0013] 本發明具有以下優點和有益效果：
[0014] 1、本發明制備方法簡單，使用簡單易得的原料烯烴（包括普通端烯和內烯）和各 種類型的1，3-二羰基化合物一步直接構建二氫呋喃衍生物。
[0015] 2、本發明制備條件溫和，在80-KKTC下就能高選擇性地得到目標產物。
[0016] 3、本發明使用廉價易得的氯化銅、氯化亞銅或者溴化亞銅作為催化劑，綠色而經 濟。
[0017] 4、本發明具有很好的底物適用性，大大地拓展了底物的范圍，從而便于更好地應 用。
[0018] 5、本發明制備方法通過實驗室規模已通過克級發大實驗，可以滿足醫藥等行業的 大規模的應用和開發。
[0019] 6、本發明在生物醫藥合成中間體方面有很大的應用潛力。
【具體實施方式】
[0020] 下面的實施例為了使本領域普通技術人員更清楚地理解本發明，但不以任何方式 限制本發明。本發明所用原料均是已知化合物，可由市場購得或者采用本領域已知合成方 法合成。實施例1
[0021] 在干燥的Schlenk反應管中加入氯化銅（0. 05mmol)、DTBP (1.0 mmol)，體系在一個 大氣壓的氮氣氛圍下置換三次。然后依次加入底物1，1_二苯乙烯（〇.8mmol)、乙酰乙酸乙 酯（0. 5mmol)和溶劑乙腈（2.0mL)，在80°C反應28小時停止反應，往反應體系中加入乙酸 乙酯淬滅反應，柱層析分離得到二氫呋喃衍生彳
分離收率達到90%，其核 磁表征數據如下：
[0022] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 47-7. 22 (m，10H)，4. 18 (q，J = 7. 2Hz，2H)，3. 63 (s，2H) ，2. 38 (s，3H)，I. 30 (t，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 166. 3, 165. 9, 145. 2, 128. 3 ,127. 5, 125. 7, 101. 8, 91. 5, 59. 6, 44. 2, 14. 5, 14. 3〇
[0023] 實施例2
[0024] 在干燥的Schlenk反應管中加入溴化銅（0. 05mmol)、DTBP (1.0 mmol)，體系在一個 大氣壓的氮氣氛圍下置換三次。然后依次加入底物1，1_二苯乙烯（〇.8mmol)、乙酰乙酸乙 酯（0. 5mmol)和溶劑乙腈（2. OmL)，在80°C反應24小時停止反應，往反應體系中加入乙酸 乙酯淬滅反應，柱層析分離得到二氫呋喃衍生救
>離收率達到78%。
[0025] 核磁數據：1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 47-7. 22 (m，10H)，4. 18 (q，J = 7. 2Hz，2H)，3 ? 63(s，2H)，2. 38(s，3H)，I. 30(t，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 166. 3, 165. 9, 14 5. 2, 128. 3, 127. 5, 125. 7, 101. 8, 91. 5, 59. 6, 44. 2, 14. 5, 14. 3〇
[0026] 實施例3
[0027] 在干燥的Schlenk反應管中加入氯化銅（0. 05mmol)、TBHP (1.0 mmol)，體系在一個 大氣壓的氮氣氛圍下置換三次。然后依次加入底物1，1-二苯乙烯（1.0 mmol)、N，N-二乙基 乙酰基乙酰胺（〇.8mmol)和溶劑乙腈（2.0mL)，在80°C反應24小時停止反應，往反應體系 中加入乙酸乙酯淬滅反應，柱層析分離得到二氫呋喃衍生物
士離收率達 到 58%。
[0028] 核磁數據！1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 46-7. 41 (m，4H)，7. 38-7. 34(m，4H)，7. 30-7 .25 (m, 2H), 3. 61 (s, 2H), 3. 31 (q, J = 7. 2Hz, 4H), 2. 05 (s, 3H), I. 06 (t, J = 7. 0Hz, 6H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 167. 4, 154. 8, 145. 4, 128. 3, 127. 4, 125. 7, 104. 4, 90. 5, 46. 6, 13. 7, I 3. 5. HrMS(APCI)C22H25NO2(M+)元素分析計算值：335. 1885 ;實際測量值：335. 1884。
[0029] 實施例4
[0030] 在干燥的Schlenk反應管中