一種沙奎那韋中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化工領域，尤其涉及一種沙奎那韋中間體的制備方法，具體來說是一 種（2R, 3S) -1，2-環氧-3-叔丁氧幾基氨基-4-苯基丁燒的制備方法。
【背景技術】
[0002] HIV-I蛋白酶抑制劑是高效抗逆轉錄病毒療法（HAART)的重要組成部分， (2R, 3S)-1，2-環氧_3_叔丁氧幾基氨基_4_苯基丁燒是制備HIV-I蛋白酶抑制劑沙奎那韋 的重要合成中間體，其分子式如下：
[0003]
【主權項】
1. 一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于如下步驟： (1) 稱取（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯與甲磺酰 氯，（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯與甲磺酰氯的摩爾比為 I: I. 1~1. 4,將上述原料加入到一個反應容器中，加入三乙胺和甲苯，在氮氣環境下反應，控 制反應溫度小于50°C，攪拌反應l~3h，薄層色譜法追蹤反應結束后，經過萃取，干燥，過濾， 減壓濃縮，得淡黃色固體（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基）氨基甲酸叔丁酯； (2) 稱取醋酸金屬鹽，（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基）氨基甲酸叔丁酯與醋 酸金屬鹽的摩爾比為1:2~3,控制反應溫度為60~80°C，在18-冠醚-6和甲苯溶劑中攪拌反 應2~4h，薄層色譜法追蹤反應結束后，用鹽水萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，柱層析后得白色 固體（1S，2R)-(1-芐基-3-氯-2-乙酸丙基）氨基甲酸叔丁酯； (3) 稱取KOH、THF和乙醇，（1S，2R)-(1-芐基-3-氯-2-乙酸丙基）氨基甲酸叔丁酯與 KOH、THF和乙醇的摩爾體積比為lmol: I. 8~2. 5mol: 1~1. 5L:0. 5~1L，將上述物質混合后，在 氮氣環境下，控制反應溫度在-10~_20°C反應l~3h，反應結束后，用乙醚萃取，干燥，過濾， 減壓濃縮，得到白色固體（2R, 3S) -1，2-環氧_3_叔丁氧幾基氨基_4_苯基丁燒。
2. 如權利要求1所述的一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于：步驟（1) 要保持反應體系無水無氧，三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比為1~1.2:1，（1S，2S)-(1-芐 基-3-氯-2-羥基丙基）氨基甲酸叔丁酯和甲苯的摩爾體積比為lmol :3~4L。
3. 如權利要求1所述的一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于：對步驟（1)萃 取過程中使用10%的NaHC03溶液和鹽水反復萃取2~3次。
4. 如權利要求1所述的一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于：醋酸金屬鹽為 醋酸銫或醋酸鉀。
5. 如權利要求1所述的一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于：步驟（1)要保 持反應體系無水無氧，18-冠醚-6和（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基）氨基甲酸 叔丁酯的摩爾比為1:〇.2~0.4,（1S，2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基）氨基甲酸叔丁酯 和甲苯的摩爾體積比為lmol :1. 2~2L。
6. 如權利要求1所述的一種沙奎那韋中間體的制備方法，其特征在于：步驟（3)中要 保持反應體系無水無氧。
【專利摘要】一種沙奎那韋中間體的制備方法，(1S,2S)-(1-芐基-3-氯-2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯與甲磺酰氯在氮氣環境下，在三乙胺和甲苯中發生甲磺酰化作用，得到(1S,2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；(1S,2S)-(1-芐基-3-氯-2-甲磺酸丙基)氨基甲酸叔丁酯與醋酸金屬鹽在18-冠醚-6和甲苯中反應得(1S,2R)-(1-芐基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯；(1S,2R)-(1-芐基-3-氯-2-乙酸丙基)氨基甲酸叔丁酯與KOH、THF和乙醇混合后，反應得到(2R,3S)-1,2-環氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。本發明反應時間短、產率高。
【IPC分類】C07D301-24, C07D303-36
【公開號】CN104860903
【申請號】CN201510217527
【發明人】余焓, 韓生, 何慧紅, 許 鵬
【申請人】上海應用技術學院
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月30日