魯拉西酮或其鹽相關物質及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學合成領域，具體涉及魯拉西酮或其鹽相關物質及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride)是由日本 Dainippon Sumitomo 制藥 公司（日本住友制藥公司）開發的具有雙重作用的新型抗精神病藥物。它對5-HT2A受體和 多巴胺D2受體均具有高度親和力。對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。該 藥于2010年10月28日經美國食品藥品管理局（FDA)批準在美國上市，商品名為Latuda。
[0003] 日本住友制藥公司于1993年8月30申請的化合物專利US005532372A公開了一種 鹽酸魯拉西酮的合成的方法，該專利中描述的方法是以（R，R)_1，2-雙（甲磺酰基氧基甲基） 環己烷為起始原料(原料A)和3-(1-哌嗪基）-1，2-苯并異噻唑(原料C)縮合制得反式-R， R-3a，7a-八氫異吲哚基-2-螺環-Γ - (4' - (1，2-苯并異噻唑-3-基））哌嗪甲磺酸鹽 (中間體2)，再和（3aS，4S，7R，7aS) -4, 7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H)-二酮（即2, 3-降冰 片基二甲酰胺)縮合，制得（3aR，4S，7R，7aS) -2- {(IR, 2R) -2- (4- (1，2-苯并異噻唑-3-基） 哌嗪基-1-基甲基）環己基甲基}六氫-4, 7-亞甲基-2H-異吲哚-1，3-二酮(化合物1，即 魯拉西酮)。
[0004] 但是，制藥領域尤其是藥品質量分析人員公知的是，藥品的成品在制備及儲存過 程中可能會產生副產物(相關物質)，這些副產物的存在可能降低藥物的藥效，甚至帶來不 良反應的風險，因此，藥品中相關物質的分析與檢測是藥品質量管控的關鍵環節。然而，分 析人員公知的是，相關物質到底是何種化合物需要大量實驗摸索，并需要借助有機合成和 藥物分析檢測方法等多種途徑進行合成、分離和檢測。很多時候，理論上，藥品中可能存在 非常多種類的相關物質，但卻無法分離或難以合成。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于解決上述技術問題，提供魯拉西酮或其鹽(如鹽酸鹽）的相關物 質及其制備方法。
[0006] 本發明的目的在于提供式（I)所示魯拉西酮或其鹽的相關物質，
[0007]
【主權項】
1. 式（I)所示魯拉西酮或其鹽的相關物質，
2. 根據權利要求1所述的魯拉西酮或其鹽的相關物質，其特征在于，所述相關物質選 自下列化合物：
3. 式（II)所示的制備根據權利要求1所述的魯拉西酮或其鹽相關物質的中間體A，
4. 式（II)所示的魯拉西酮或其鹽相關物質的中間體的制備方法，其特征在于，以 3-(1-哌嗪基）_1，2-苯并異噻唑為起始原料，經取代后得到目標產物。
5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述取代是在氯甲酸苯酯和堿存在 下進行的，所述堿選自有機堿或無機堿，優選的，所述有機堿為三乙胺，所述無機堿選自碳 酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6. 權利要求2所述的相關物質的制備方法，其特征在于，所述相關物質為式（I-a)化合 物，所述制備方法是以式（II)所示中間體A和IR, 2R-1，2-環己二甲醇為起始原料，在有機 溶劑和無機堿存在下，經雙酯交換后得到目標產物，
7. 權利要求2所述的相關物質的制備方法，其特征在于，所述相關物質選自式（I-b)化 合物或式（I-c)化合物，所述制備方法以式（II)所示中間體A和IR, 2R-1，2-環己二甲醇為 起始原料，在有機溶劑和無機堿存在下，經單酯交換后得到中間體B，經酯化反應后得到中 間體C，進一步經取代后得到目標產物，反應流程如下： 式（I-b)化合物的制備： …I 一
S
8. 根據權利要求6或權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自四 氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述無機堿選自堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、叔丁醇鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鉀或NaH。
9. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述雙酯交換中，中間體A 與1R，2R-1，2-環己二甲醇的摩爾比大于等于2 :1 ;所述單酯交換中，中間體A與 IR, 2R-1, 2-環己二甲醇的摩爾比小于等于1 :1。
10. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述酯化是在有機溶劑與有機胺存 在下進行的，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述有機胺選自甲 胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二乙醇胺、苯胺、二苯胺或叔丁醇胺。
11. 根據權利要求7所述的制備方法，其特在于，所述取代是在無機堿存在下進行的， 優選的，所述無機堿選自堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽，更優選碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鈉；特別優選的，當目標化合物為式（I-c)化合物時，所述無機堿為碳酸氫鈉。
12. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述取代的反應溫度為50°C到 150°C，優選 80 到 140°C。
【專利摘要】本發明涉及魯拉西酮或其鹽的相關物質及其制備方法，該方法以3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑為起始原料，成酯后與1R,2R-反式環己二醇發生酯交換反應得到式（I-a）化合物和中間體B，中間體B酯化后分別與雙環[2.2.1]庚烷-2-氧代-3-氧代-碳二酰亞胺、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑發生酯交換反應得到式（I-b）化合物和式（I-c）化合物。本發明披露了新的相關物質，利于藥品質量的分析與管控，且本發明制備工藝步驟簡單，所得產品收率好，純度高。
【IPC分類】C07D417-12, C07D275-04
【公開號】CN104860899
【申請號】CN201410061110
【發明人】楊勇, 陳安豐, 張亮
【申請人】連云港恒運醫藥科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月24日