一種雙胍類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，具體地說，設及一種雙脈類化合物及其制備方法，W及 治療酒精性或非酒精性脂肪肝方面的應用。
【背景技術】
[0002] 依據是否長時間過量飲酒，臨床上把脂肪肝分為酒精性脂肪肝病和非酒精脂肪肝 病兩種。酒精性脂肪肝病（英文名為alcohol化ttyliverdisease,簡稱AFLD)，它是指人 體較長時間過量飲用己醇等所導致的肝細胞內脂質蓄積量超過肝濕重的百分之五，或是在 組織學上每單位面積有=分之一W上的肝細胞發生脂肪變性，臨床表現為肝臟細胞內的脂 肪沉積，嚴重者會造成人體酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，甚至誘發肝癌。長 時間醜酒的還可誘發肝細胞壞死，最終肝功能衰竭而亡。而非酒精性脂肪性肝病（英文名 為non-alcoholic化ttyliverdisease,簡稱NAFLD)是肝臟病理改變類似于酒精性脂肪 肝病而無飲酒史的一類慢性肝臟疾病，它包含了不同的疾病發展時段，從先期的單純性脂 肪肝、脂肪性肝炎（NASH)到脂肪性肝纖維化甚至肝硬化。目前，非酒精性脂肪性肝病是肝 硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纖維化的發生率在百分之=十左右，并且約有百 分之十的患者可發展成為肝硬化。全球大多數脂肪肝患者都是非酒精性脂肪性肝病患者。 對于酒精性和非酒精性脂肪性肝病的發病機制尚未完全闡明，故目前還缺乏有效的治療手 段和藥物。臨床迫切需要開發出毒性較小、療效較佳的酒精性與非酒精性脂肪肝病治療劑 新藥。

【發明內容】

[0003]本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種治療酒精性與非酒精性脂肪肝 病的結構新穎的雙脈類化合物，及其制備方法和應用。
[0004]本發明提供了一種雙脈類化合物，其特征在于，所述的雙脈類化合物的結構如式I所示：
[0005]
【主權項】
1. 一種雙胍類化合物，其特征在于，所述的雙胍類化合物的結構如式I所示：
其中，R選自H、Cpltl烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C H烷氧基、C H烷硫基、C H羰基、C H烷 氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、環烷基、取代環烷基、雜 環烷基、取代雜環烷基、雜芳基或取代雜芳基。
2. 根據權利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的R選自H、C _烷基、C η 烷氧基或選自下列結構單元中的任一種：
其中，R1、馬各自獨立的選自H、鹵素 、C η烷基、C η烯基、C η炔基、C η烷氧基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基或Cp6羰基。
3. 根據權利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的雙胍類化合物選自以下 化合物中的任一種： N " -(2, 3-丙烯）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 辛烷基-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基苯基-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N "-甲基（3,5_二甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-叔丁基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-異丙基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2-氟苯基）_N, N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氟苯基）_N, N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氟苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-三氟甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-三氟甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氰基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氰基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3, 4-二氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2, 3-二氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2-氰基-聯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺。
4. 權利要求1所述的雙胍類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1，1-二甲 基雙胍鹽酸鹽與鹵代烷或取代芳環芐鹵在堿、催化劑的存在下反應生成所述的雙胍類化合 物。
5. 權利要求1所述的雙胍類化合物的光學異構體、晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或 有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
6. 根據權利要求5所述的雙胍類化合物的光學異構體、晶型、藥學上可接受的無機酸 鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其特征在于，所述的無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、 二磷酸、氫溴酸、硝酸，所述的有機酸選自乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲 苯磺酸、水楊酸、草酸。
7. 權利要求1所述的雙胍類化合物、權利要求5所述的雙胍類化合物的光學異構體、晶 型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的制藥用途，其特征在 于，所述的藥用于治療酒精性或非酒精性脂肪肝。
8. 權利要求1所述的雙胍類化合物、權利要求5所述的雙胍類化合物的光學異構體、晶 型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的制藥用途，其特征在 于，所述的藥用于： a) 降低酒精性或非酒精性脂肪肝患者的血清ALT、AST、TG或TC的含量；或 b) 減少酒精性或非酒精性脂肪肝患者的脂肪變性肝細胞數量。
9. 一種式I化合物的單晶，其特征在于，所述的式I化合物為N " -(2,3_丙 烯）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺，所述的單晶表征如下： 晶系：單斜晶系 空間群：P 21/n 晶胞尺寸：a=9.882(4) A b= 11.938(4) A c= 10.147(4) A； α = 90。 β = 110. 601(4) ° γ = 90。 體積：V=I 120.4(7) A3 Z = 4〇
10. 權利要求9所述的單晶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將N " -(2, 3-丙 烯）-Ν，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺純品加入二氯甲烷，加熱溶解澄清，加入熱環己 烷，加熱，放冷，慢慢析晶，得所述的單晶。
【專利摘要】本發明涉及一種雙胍類化合物，其結構如式I所示：其中，R選自H、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、環烷基、取代環烷基、雜環烷基、取代雜環烷基、雜芳基或取代雜芳基。本發明還提供了所述雙胍類化合物的制備方法、部分化合物的單晶，以及該雙胍類化合物的用途，經動物試驗證實其能顯著改善酒精性或非酒精性脂肪肝，因此可用于酒精性或非酒精性脂肪肝及其相關疾病的治療。
【IPC分類】A61P35-00, C07C277-08, C07C277-06, C07C279-26, A61P1-16, A61K31-155
【公開號】CN104829497
【申請號】CN201510292419
【發明人】不公告發明人
【申請人】上海仁力醫藥科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年6月1日