一種苦參堿類化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化合物技術領域，具體地說，涉及一種苦參堿類化合物及其制備 方法與應用。
【背景技術】
[0002] 豆科槐屬植物苦參、苦豆子、廣豆根等干燥根及其地面部分提取的物質中，已分離 出包括苦參堿（Matrine)、槐果堿（Sophocarpine)等20余種生物堿（陰健、郭力弓，苦參， 中藥現代研宄與臨床應用，P424)。苦參堿具有廣泛的藥理學作用，如抗炎、抗風濕、抗肝纖 維化、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗過敏、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應調 節作用等（蔣合眾，苦參堿及氧化苦參堿藥理作用和制備方法研宄進展，實用中西醫結合 臨床，2007, 7(1) :89)。近年來報道苦參堿和槐果堿具有抗腫瘤惡病質作用，其作用與抑制 炎癥細胞因子有關（Zhang Y，et al. Sophocarpine and matrine inhibit the production of TNF-alpha and IL-6 in murine macrophages and prevent cachexia-related symptoms induced by colon26 adenocarcinoma in mice，Int ImmunopharmacoI. 2008 ； 8 (13-14) : 1767-72)。臨床上苦參堿在治療慢性肝炎和肝纖維化等方面已經得到廣泛應用， 在抗腫瘤和防治腫瘤惡病質方面的作用也日益受到重視（莊文選，孫莉華。苦參堿的臨床 應用，中華臨床醫藥與護理，2005, 2&3:89)。
[0003] 中國專利文獻CN201410172957. 4,公開日2014. 07. 03,公開了一組苦參堿類化合 物用于制備抗肝纖維化和抗肝癌藥物的應用，所述的苦參堿類化合物結構如通式所示：
[0004]
【主權項】
1. 一種苦參堿類化合物，其特征在于，所述的苦參堿類化合物結構通式如下所示：
其中R選自氫或i或ii或iii :
1. 烷基取代基，所述的烷基取代基選自飽和烴基或不飽和烴基，所述的飽和烴基為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環戊基、正己基或環己基，所述 的不飽和烴基為芐基或取代芐基，所述的取代芐基位于苯環的鄰、間或對位，是單取代或多 取代； ii. 烷氧基，所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基 或節氧基； iii. 吸電子基團，所述的吸電子基團為鹵素、硝基、腈基或羰基，所述的鹵素為氟、氯、 溴或碘。
2. 根據權利要求1所述的苦參堿類化合物，其特征在于，所述的R選自氫或硝基。
3. 根據權利要求2所述的苦參堿類化合物，其特征在于，所述的R選自氫。
4. 權利要求1所述的苦參堿類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： a) 槐果堿I與勞森試劑在二氯甲烷中加熱反應生成硫代槐果堿II ; b) 所述的硫代槐果堿II分別與胺和甲醇在二氯甲烷中反應生成化合物III ; c) 所述的化合物III與二硫化碳和溴芐在乙腈中室溫反應生成化合物IV即所述的苦 參堿類化合物； 所述的槐果堿I的結構式3
7 所述的硫代槐果堿II的結構式為
所述的化合物III的結構式為 U
5. 權利要求1所述的苦參堿類化合物的藥學上可接受的鹽類。
6. 根據權利要求5所述的苦參堿類化合物的藥學上可接受的鹽類，其特征在于，所述 的苦參堿類化合物的藥學上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、 檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
7. 權利要求1所述的苦參堿類化合物、權利要求5或6所述的苦參堿類化合物的藥學 上可接受的鹽類在制備抗肝癌的藥物中的應用。
8. 權利要求1所述的苦參堿類化合物、權利要求5或6所述的苦參堿類化合物的藥學 上可接受的鹽類在制備抑制人肝癌細胞株Hun-7的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明涉及一種苦參堿類化合物及其制備方法與應用。所述的苦參堿類化合物結構通式如下所示：其中R選自烷基取代基、烷氧基或吸電子基團。本發明還提供了上述苦參堿類化合物的制備方法、藥學上可接受的鹽類及其用途。實驗證實本發明的苦參堿類化合物及其藥學上可接受的鹽類對人肝癌細胞株Hun-7有顯著的抑制作用，在制備抗肝癌藥物方面具有重大潛力。
【IPC分類】A61K31-4375, A61P35-00, C07D471-22, A61P1-16
【公開號】CN104804000
【申請號】CN201510206847
【發明人】蘇長青, 徐洋, 季衛丹, 卓小斌, 趙慶杰, 胡宏崗
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫大學
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月27日