一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于硼化學合成技術領域。
【背景技術】：
[0002] 氨基硼酸頻那醇酯作為藥物和有機發光材料（LED)合成的中間體，目前多側重于 該類化合物的應用。合成方法由于氨基本身的特別，在不同取代位置，合成方法也不盡相 同。相比較鄰位和間位，對氨基苯硼酸頻那醇酯的研宄相對較多。
[0003] 對氨基苯硼酸頻那醇酯的合成方法大體分為：偶聯法（采用對溴苯胺與聯硼酸頻 那醇醋/頻那醇硼燒在鈕催化劑下發生Suzuki偶聯后得到，Ref:Synlett，2003,8,1204 ; Chem.Commun. 2012,48,4719)，直接鋰化/硼化（采用對溴苯胺直接加入1. 3當量丁基鋰， 隨后與異丙氧頻那醇硼反應后得到，Ref:Ploy.Chem. 2011，49, 3355)，保護/鋰化/硼化 (采用丁基鋰去質子后三甲硅基保護氨基，再與丁基鋰溴鋰交換，硼化后得到，Ref:Med. Chem.Res. 2013, 22, 367)。以上方法，偶聯采用金屬鈀成本高；直接鋰化/硼化方法在重復 時體系反應雜亂，無法分離出純的產品，只有經過柱層析后才可以得到純品，限制了放大。 保護/鋰化/硼化的方法我們在參考制備時，發現在第一步，直接采用2. 2當量丁基鋰去質 子，加入2. 2當量三甲基氯硅烷，反應后得到的為單三甲硅基保護和雙三甲硅基保護的混 合物，不可分離，直接影響反應向下的進行。
[0004] 間氨基苯硼酸頻那醇酯的合成方法報道較少，只有間氨基苯硼酸的合成，即采用 苯硼酸出發，與發煙硝酸反應得到間硝基苯硼酸。分離后，再與鈀碳加氫還原后得到（Ref: J.Am.Chem.Soc. 1931，53, 711)。該方法合成需要用到發煙硝酸，操作危險，且不同文獻作者 在重復時收率差別較大（從70%到28% )。
[0005] 鄰氨基苯硼酸頻那醇酯的合成方法報道更少，也只有鄰氨基苯硼酸的合成，即采 用苯硼酸出發，在乙酸酐溶劑里與發煙硝酸反應，得到鄰硝基苯硼酸。分離后，再與鈀碳加 氫還原后得到（Ref:J.Am.Chem.Soc. 1994,116, 7597)。該方法的缺點是，第一步得到的鄰 硝基苯硼酸里含有一定比例，需要經過多次重結晶才能去掉。同時還原后得到的產物鄰氨 基苯硼酸與自身二聚體存在一定平衡，純度不易確定。
[0006] 基于以上情況，就有必要找到一種可以通用的制備不同取代位置的氨基苯硼酸酯 方法，尤其是可以用來提供潛在放大生產的合成工藝。

【發明內容】
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[0007] 本發明的目的是克服上述不足問題，提供一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法。 采用氨基溴苯與三甲基氯硅烷在堿存在下先將氨基保護合成中間體1，該中間體與金屬鎂 形成格式試劑或與丁基鋰交換成鋰試劑2,隨后與硼酸三酯進行硼化，去保護，酯交換后得 到氨基苯硼酸頻那醇酯3。該方法可以有效地合成鄰，間，對氨基苯硼酸頻那醇酯，可操作性 強，適合放大規模生產。
[0008] 本發明為實現上述目的所采用的技術方案是：一種合成聯硼酸頻那醇酯的方法， 具體步驟為：
[0009] 第一步，將氨基溴苯，3. 0當量有機堿加入THF溶劑中，隨后將3. 0當量三甲基氯硅 烷滴入，40~60°C反應1~3小時，中控反應結束。降溫至-10~0°C，加入1. 5當量格氏 試劑，隨后再滴加入3. 0當量三甲基氯硅烷，反應2~5小時，檢測反應結束。將反應體系 中過濾，濾液減壓蒸餾后得到化合物1，加入THF配成溶液后，用于下一步反應中，本步收率 77-88%。反應方程式如下：
【主權項】
1. 一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特徑是：采用氨基溴苯與三甲基氯硅烷在 堿存在下先將氨基保護合成中間體1，該中間體與金屬鎂形成格式試劑或與丁基鋰交換成 鋰試劑2,隨后與硼酸三酯進行硼化，去保護，酯交換后得到氨基苯硼酸頻那醇酯3。
2. 根據權利要求1所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是： 第一步，將氨基溴苯，3.O當量有機堿加入THF溶劑中，隨后將3.O當量三甲基氯硅烷 滴入，40~60°C反應1~3小時，中控反應結束。降溫至-10~0°C，加入1. 5當量格氏試 劑，隨后再滴加入3. 0當量三甲基氯硅烷，反應2~5小時，檢測反應結束。將反應體系中 過濾，濾液減壓蒸餾后得到化合物1，加入THF后待用于下一步。本步收率77-88%。 第二步，將上述第一步溶液室溫至回流條件下與金屬鎂制備成格氏試劑2,或在-70度 左右與丁基鋰交換成鋰試劑2,直接用于下一步反應。 第三步，將上述第二步溶液緩慢滴加入冷卻至-70°C以下含有1. 2-1. 5當量硼酸三酯 的THF溶液中，滴加過程中控溫不超過-60°C，滴加完畢，維持-70~60°C反應2-6小時，隨 后緩慢加入醇類溶劑或含氟離子鹽脫保護，在加入過程中內溫逐步上升到室溫，檢測反應 完全后，再加入0. 95-1. 2當量頻那醇室溫攪拌2~3小時。中控反應結束后，降溫至0°C， 加入10%鹽酸中和反應液，分液，水層加入乙酸乙酯萃取兩次，旋干后，粗品加入正庚烷打 漿后得到純品氨基硼酸頻那醇酯3。第二和第三步總收率為52-64%。
3. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第一 步起始原料氨基溴苯為鄰，間，對氨基溴苯。
4. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第一 步實際為兩個階段。第一階段，上第一個三甲基硅，此時加入有機堿，如三乙胺，二異丙基乙 基胺等，優先推薦三乙胺。第二階段，上第二個三甲基硅，此時采用格式試劑，如甲基，異丙 基格式試劑等，優先推薦甲基格式試劑。
5. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第二 步中，采用金屬鎂制成格氏試劑，室溫即可反應完全，化合物1與金屬鎂兩者摩爾比例為 1 : 1.1-1. 2;采用丁基鋰交換方式，溫度需要維持在-70度左右，化合物1與丁基鋰兩者摩 爾比例為I: 1. 2-1. 5。
6. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，硼酸三酯為硼酸三甲酯和硼酸三異丙酯。
7. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，脫保護時所用的醇類為甲醇和乙醇，優先推薦采用甲醇。含氟離子鹽為氟化鉀或四丁 基氟化胺。
8. 根據權利要求2所述的一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，得到的終產品3如顏色較深，推薦采用乙醇或異丙醇與正庚烷混合溶劑再次打漿。
【專利摘要】本發明涉及一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法，采用不同取代位置的氨基溴苯經過硅烷化保護后，再與金屬鎂或丁基鋰反應，隨后經歷硼化/脫保護/酯化后得到產品。所述合成方法采用的原料和試劑廉價易得，反應條件溫和，各步反應結束后只需經過簡單處理，可連續操作，總收率在40-55％，產品純度高，比較適合規模化放大生產。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號】CN104788480
【申請號】CN201510010047
【發明人】冷延國, 桂遷, 張進, 余錦華
【申請人】北京普瑞東方化學技術有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年1月9日