一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體，特別是頭孢妥侖匹酯母核的合成方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢妥侖酯是第三代口服頭孢菌素類抗生素，是1994年由日本明治制果公司開 發的，用于治療由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌引起的感染，尤其是對葡萄球菌屬，包括 肺炎鏈球菌在內的鏈球菌屬的革蘭氏陽性菌，大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、克雷白桿菌屬、 變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌以及消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌屬等 厭氧菌，都顯示出了很強的抗菌活性。由于頭孢妥侖酯抗菌譜廣，因而被廣泛應用于臨 床。頭孢妥侖匹酯母核化學名為（6R，7R)-7-氨基-3-[(lZ)-2-(4-甲基-5-噻唑）乙烯 基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是生產頭孢妥侖酯的重要中 間體。近年來，我們正致力于離子液體的合成與應用，將離子液體作為反應介質用于頭孢類 藥物的合成工藝中，是經濟實用環境友好的清潔生產新技術。
[0003] 離子液體（ionicilquids)是由有機陽離子和無機或有機陰離子兩部分組成、在 室溫及相鄰溫度下呈液態的離子體系。離子液體具有許多其它物質無法比擬的優點，如液 態溫度范圍寬，沒有顯著的蒸汽壓，熱穩定性好，對許多無機化合物和有機化合物等具有良 好的溶解性，電化學窗口寬等。基于這些特點，離子液體在萃取分離、催化反應、電化學等方 面有著廣泛的應用。作為一種新型環境友好的反應介質，離子液體可以避免有機溶劑揮發 對環境造成污染，同時可以提高反應活性，易與產物分離，在有機合成工業中具有廣闊的應 用前景，其開發研宄正日益受到人們的廣泛關注。
[0004]Heck反應是在金屬鈀催化下由鹵代芳烴合成烯基取代芳烴化合物的重要方法。
[0005]以離子液體為反應介質，在金屬鈀催化劑的作用下，利用Heck反應合成頭孢妥侖 匹酯母核至今尚未見報道。

【發明內容】

[0006] 本發明所要解決的技術問題是，提供一種利用Heck反應，在離子液體中合成抗生 素類藥物的方法。
[0007] 本發明的技術方案：本發明所公開的頭孢妥侖匹酯母核的合成方法：將定量的式(I)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸，式（II)所示的4-甲基-5-鹵代噻 唑，式（III)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應器中，于10~ 150°C下反應1~10小時結束，再經后處理得到式（IV)所示的頭孢妥侖匹酯母核，
[0008]
【主權項】
1. 一種頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于：該合成方法為將定量的式（I) 所示的7-氨基-3-己締基-3-頭抱締-4-駿酸，式（II)所示的4-甲基-5-面代唾挫，式 (III)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈕和=苯基麟加入反應器中，于10~150°C 下反應1~10小時結束，再經后處理得到式（IV)所示的頭抱妥侖匹醋母核，
式（III)中，R為碳原子數1~10的烷基，L-為BF4-或BF6-。
2. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于；所述式（II)中 X為面族元素中的氯、漠或艦。
3. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于；所述后處理為 反應結束，加入飽和碳酸氨鋼溶液，調抑=8~10,反應液用二氯甲燒萃取，萃取液用無水 硫酸鋼干燥，過濾，濃縮，己醇重結晶得到如式（IV)所示的頭抱妥侖匹醋母核產品。
4. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于：所述4-甲 基-5-面代唾挫與7-氨基-3-己締基-3-頭抱締-4-駿酸投料物質的量的比為（1~1. 5); 1〇
5. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于；所述離子液體 和所述7-氨基-3-己締基-3-頭抱締-4-駿酸的投料質量比為巧~20) ;1。
6. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于；所述無機或有 機堿為碳酸鋼、碳酸鐘或=己胺。
7. 根據權利要求6所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于：所述碳酸鋼、碳 酸鐘或S己胺與7-氨基-3-己締基-3-頭抱締-4-駿酸投料物質的量的比為（1~1. 5) : 1。
8. 根據權利要求1所述的頭抱妥侖匹醋母核的合成方法，其特征在于：所述醋酸鈕 和S苯基麟與7-氨基-3-己締基-3-頭抱締-4-駿酸投料物質的量的比為化01~1): (0. 01 ~1) ;1。
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，該合成方法為將定量的式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸，式(Ⅱ)所示的4-甲基-5-鹵代噻唑，式(Ⅲ)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應器中，于10～150℃下反應1～10小時結束，再經后處理得到式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核，式(Ⅲ)中，R為碳原子數1～10的烷基，L-為BF4-或BF6-。
【IPC分類】C07D501-04, C07D501-24
【公開號】CN104788471
【申請號】CN201510126136
【發明人】顧士崇, 孫會, 裴文
【申請人】浙江華方藥業有限責任公司, 裴文
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月23日