丙型肝炎病毒的抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據美國法典第35條第119(e)款要求2012年7月3日提交的美國臨時申 請序列號61/667806和2013年3月15日提交的美國臨時申請序列號61/798524的權益。 通過引用將這兩個申請的全部內容并入本文中。
技術領域
[0003] 本發明公開了病毒復制的新小分子抑制劑、含有這些化合物的組合物以及包含這 些化合物給藥的治療方法。
【背景技術】
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是黃病毒科家族內肝炎病毒屬的成員，它是造成全世界慢 性肝病的主要原因（8〇761~、1等人，111印&如1.2000,32,98-112)。因此，目前抗病毒研 究的一個重要焦點是針對治療人慢性HCV感染的改進方法的開發（Ciesek、S.，von Hahn T?和 Manns、MP.，Clin. Liver Dis.，2011，15, 597-609 ;Soriano、V.等人，J.Antimicrob. Chemother.，2011，66,1573-1686 ;Brody、H.，Nature 0utlook，2011，474，S1-S7 ;Gordon、 C. P.等人，J. Med. Chem. 2005,48,1-20 ;Maradpour、D.等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5， 453-463)〇
[0005] 慢性HCV感染患者的病毒學治愈難以達到，這是因為在慢性感染患者中每日病 毒生產量巨大并且HCV病毒具有很高的自發突變性（Neumann等人，Science 1998, 282， 103-7 ;Fukimoto 等人，Hepatology，1996, 24,1351-4 ;Domingo 等人，Gene 1985,40,1-8 ; Martell等人，J. Virol. 1992,66, 3225-9)。由于HCV具有遺傳多樣性并且它可表達為數個 不同的基因型和多種亞型，使得HCV治療更為復雜。例如，目前HCV分為六種主要基因型 (命名為1-6)，多種亞型（命名為a、b、c等等），以及大約100個不同的病毒株（編號為1、 2、3等等）。
[0006] HCV的基因型1、2和3在世界范圍內分布，并主要分布在美國、歐洲、澳大利亞和東 亞（日本、臺灣、泰國和中國）。基因型4主要發現于中東、埃及和非洲中部，而基因型5和 6分別主要發現于南非和東南亞（Simmonds、P.等人，J Virol. 84:4597-4610, 2010)。
[0007] 核苷類似物利巴韋林與干擾素-a (IFN)聯用可用于治療人類的多個基因型慢性 HCV感染。但是，在患者中觀察到的不同臨床反應以及這種治療方案的毒性限制了它的應 用。在利巴韋林和IFN治療方案中加入HCV蛋白酶抑制劑（特拉匹韋或波普瑞韋）可大幅 度改善12周治療后的病毒學應答（SVR12)率。但是，這一治療方案目前僅批準用于基因型 1的患者，并且毒性和其他副作用還不清楚。
[0008] 由于抗病毒藥物對不同基因型的活性不同，已證明使用直接作用性抗病毒藥物治 療多種基因型的HCV感染具有挑戰性。HCV蛋白酶抑制劑對HCV基因型2和3的體外活性 通常不如對基因型1的效果好（參見，例如Summa、V.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2012,56,4161_4167，表 1 ;Gottwein、J.等人，Gastroenterology，2011， 141,1067-1079)。因此，對于HCV不同基因型的臨床療效經證明也有很大差異。例如，對HCV 基因型1和2極為有效的療法可能對基因型3的療效有限或是沒有臨床療效。（Moreno、 C.等人，Poster 895,61st AASLD Meeting，Boston，MA，USA，Oct. 29-Nov. 2、2010 ;Graham、 F.等人，Gastroenterology，2011，141,881-889 ;Foster，G.R.等人，EASL 45th Annual Meeting, April 14-18, 2010, Vienna, Austria)。在一些情況下，抗病毒藥物對基因型1具 有良好的臨床療效，但對基因型2和3療效較弱且差異更大。（Reiser、M.等人，Ifepatology， 2005,41，832-835)。為了克服在基因型3患者中降低的療效，可能需要使用大幅度升高的 抗病毒藥物劑量以達到病毒載量大量下降（Fraser、IP等人，Abstract#48，HEP DART 2011， Koloa, HI,December 2011)〇
[0009] 還需要受病毒耐受性影響較小的抗病毒藥物。例如，在HCV蛋白酶的155和168 位點上的耐受性突變通常會導致HCV蛋白酶抑制劑的抗病毒效力大幅度下降（Mani、N. Ann Forum Collab HIV Res.，2012，14，-8 ;Romano、KP等人，PNAS，2010,107,20986-20991 ;Lenz 0, Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54,1878-1887)〇
[0010] 鑒于當前HCV療法的局限性，需要開發更為有效的抗HCV療法。提供可有效治療 多種HCV基因型和亞型的療法也是十分有用的。
【發明內容】
[0011] 本發明公開了抑制丙型肝炎病毒（HCV)NS3蛋白酶的新化合物。在某些實施方案 中，公開的化合物可抑制丙型肝炎病毒的多種基因型。這些化合物可有效治療HCV感染及 相關癥狀。
[0012] 在一個實施方案中，提供了式（IV)的化合物或其立體異構體、或立體異構體混合 物、或藥學上可接受的鹽：
[0013]
【主權項】
1. 式（IV)的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽： 其中：
J是C1-C4烷基或C 3-C6碳環基，其中C i-C；烷基或C 3-(：6碳環基被1-4個鹵素、-0H、芳基 或氰基可選取代；
I是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的(： 3-(：5亞碳環基，其 中所述C3-C5亞碳環基被C「C4燒基、C代燒基、齒素、-OH或氰基可選取代，或是_ !是
通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的C5-C8雙環亞碳環基，或通過兩 個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連的(：3-(：6亞碳環基，其中所述C 3-C6亞碳環 基被C1-C4烷基或C ^C3鹵代烷基可選取代； L是C3-C6亞燒基、C 3-〇6亞烯基或-(CH 2) 3-環丙烯基-，被1_4個齒素、-OH或氰基可選 取代； Q是C2-C4燒基或C 3_C6碳環基，被C i_C3燒基、齒素、-OH或氰基可選取代； E是C1-C3燒基或C 2_C3烯基，被1-3個1?素可選取代； W是H、-OH、-0 (C1-C3)烷基、-0 (C1-C3)鹵代烷基、鹵素或氰基；和 浐是!1或C1-C3烷基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物，或藥學上可 接受的鹽，其中J是C1-C 3烷基。
3. 根據權利要求1所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物，或藥學上可 接受的鹽，其中J是甲基或乙基。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中1
I是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C3-C6M碳環基，其中所述C 3-C6亞碳環基被C「C4烷基或C「C肩代烷基可選取代。
5. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中
是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C3-C6M碳環基，其中所述C 3-(：6亞碳環基被甲基、乙基或三氟甲基可選取代。
6. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中
I是環丙烯基。
7. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中
是通過兩個相鄰的碳與L和式IV的化合物的其余部分相連 的C6-C8橋接雙環亞碳環基或C 6-C8稠合雙環亞碳環基。
8. 根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中L是被1-4個鹵素取代的(： 3-(：6亞烷基。
9. 根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物， 或藥學上可接受的鹽，其中L是被兩個鹵素取代的(： 5亞烷基。
10. 根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中L是(：3-(： 6亞烷基。
11. 根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中L是(：5亞烷基。
12. 根據權利要求8或9所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合物，或藥學 上可接受的鹽，其中鹵素各自是氟。
13. 根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中Q是叔丁基或(： 5-(：6碳環基。
14. 根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中Q是叔丁基。
15. 根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中E是被1-3個鹵素原子可選取代的C 1-C3烷基。
16. 根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中E是二氟甲基。
17. 根據權利要求1-16中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中W是氫、-O (C1-C3)烷基、鹵素或氰基。
18. 根據權利要求1-16中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中W是甲氧基。
19. 根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中Z2a是氫或甲基。
20. 根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，或其立體異構體，或立體異構體化合 物，或藥學上可接受的鹽，其中223是甲基。
21. 式Iva的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽：
22. 式IVb的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
23. 式IVc的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽：
24. 式IVd的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
25. 式IVe的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽：
26. 式IVf的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
27. 式IVg的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽：
28. 式IVh的化合物，或其藥學上可接受的鹽：
29. 式（I)的化合物，或其立體異構體、或立體異構體混合物、或藥學上可接受的鹽：
A是-C (O) -、-S (O) 2-、6-10兀亞芳基、5-10兀亞雜芳基或4 -10兀亞雜環基，其中任意 所述亞芳基、亞雜環基或亞雜芳基被1-4個Z1基團可選取代； M 是鍵、C1-C6亞烷基、-0-或-N (R 16)-; R1是H或F ; R3、R4和R