專利名稱：聚合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的生物相容性聚合物、特別是全氟烷基聚醚大單體與帶電荷的單體的共聚物，和由其形成的產品、如膜或光學元件和植入物。
全氟烷基聚醚(PFPE)聚合物和其在眼科方面的應用從例如PCT申請WO96/31548、WO97/35905和WO97/35906中已知。這些文獻公開了PFPE在體內和體外能夠支撐細胞生長并與眼角膜上皮細胞連接。決定蛋白質沉積和細胞生長支撐量的聚合物-組織界面可通過血漿涂層控制，該涂層隨后可與生物蛋白質如膠原或多糖如葡聚糖連接。然而，該技術基本上局限于表面改性，而不能改變聚合物的內表面，這尤其對于多孔聚合物是一個嚴重的缺點。因此，一旦它們擴散過表面后就難以控制諸如過量蛋白質或脂類沉積這樣的現象。此問題對于多孔聚合物更嚴重，因為在該多孔結構內存在的很大的表面積與體積比，使蛋白質或脂類等在聚合物上有足夠的沉積區域。
現在已令人吃驚地發現，若將一種合適的PFPE大單體與一種或多種不同的帶電荷的單體共聚，可獲得新的PFPE聚合物，該聚合物具有改進的潤濕性和細胞生長能力以及相當低的在表面上累積蛋白質或脂類的趨勢。
因此，本發明一方面涉及一種聚合物，它包括一種或多種全氟烷基聚醚單元及一種或多種選自兩性離子單元和陰離子與陽離子單元的混合物的帶電荷單元。
本領域熟練技術人員將理解術語“全氟烷基聚醚單元”和“PFPE單元”優選指下式的部分-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O- (1)其中CF2CF2O和CF2O單元可無規分布或作為嵌段分布于整個鏈中，其中x和y可以相同或不同，這樣全氟聚醚的分子量為242至8000，優選242至4000。式(1)中x優選為0至20，更優選8至12,y為0至25，更優選10至14。式(1)中x和y進一步更優選都不為零，因此x為1至20，更優選8至12,y為1至25，更優選10至14。
合適的帶電荷單元是例如分離的陰離子與陽離子單元的混合物，或者更優選包括一個陰離子和一個陽離子基團的兩性離子單元。
合適的帶電荷單元例如對應于下式 其中(ⅰ)三個變量R5、R6和R7中的兩個為氫，第三個為氫、羧基、羧甲基或C1-C4烷基；或(ⅱ)R5和R6與相鄰的碳原子一起形成5-至7-元環脂族或雜環，和R7為氫；或(ⅲ)R5和R6各自為氫，R7和A與相鄰的碳原子一起形成5-至7-元環脂族或雜環；或(ⅳ)R5和R7各自為氫，R6和A與相鄰的碳原子-起形成5-至7-元環脂族或雜環；A為直接鍵或官能團，例如羰基、碳酸酯、酰胺、酯、二羧酸酐、二碳酰亞胺、脲或氨基甲酸酯；和Z為包括陰離子基團或陽離子基團或各一個陰離子基團和一個陽離子基團的脂族、環脂族或雜環部分。
式(2)的一組優選單元對應于下式 其中A為直接鍵或上述官能團，優選羰基、酯或酰胺官能團，更優選酯基-C(O)-O-。
式(2)的另一組合適單元對應于下式 其中q為整數2，或優選1,A和Z為上面定義的。
式(2)的另一組合適單元對應于下式 其中R8為氧，或優選氮，Z為上面定義的。
式(2)的再一組合適單元對應于下式 其中R8和Z為上面定義的。
Z部分的合適陰離子基團為例如-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO3H-、-OPO2-OR11或二價-OPO2--O-，其中R11為例如C1-C12-烷基，優選C2-C8-烷基，特別是C3-C6-烷基；優選-SO3-、-OPO2-OR11或二價-OPO2--O-，特別是基團-SO3-。
Z部分的合適陽離子基團為例如基團-NRR′R″+或二價基團-NRR′+-，其中R、R′和R″可以相同或不同，且各自獨立地為例如氫或C1-C24-烷基，優選氫或C1-C4-烷基，最優選各自為甲基或乙基。
一組優選的Z部分為其中Z包括上述一個陽離子基團的陽離子。另一組優選的Z部分為其中Z包括上述一個陰離子基團的陰離子。Z更優選為包括上述各一個陰離子和一個陽離子的兩價離子部分。
Z部分為例如未氟化或氟化的C2-C30-烷基，優選未氟化C2-C12-烷基，更優選未氟化C3-C8-烷基，其在每一情況下未被間隔或被-O-間隔并被上述陰離子和陽離子中的一個或兩個取代和/或間隔。Z優選為被上述陰離子和陽離子中各一個取代和/或間隔的C2-C12-烷基，進一步更優選C3-C8-烷基。
作為環脂族或雜環部分的Z例如為下式的基團[(alk)-(R9)s]t-R10(3)其中(alk)為C1-C12-亞烷基，優選C1-C4-亞烷基，s為0或1,t為0或優選1,R9為例如-O-或-NH-,R10為5-至7-元環脂族或雜環，優選5-或6-元雜環，其在每一情況下被上述陰離子和陽離子中一個或兩個取代和/或間隔。Z優選為式(3)的兩性離子部分，其中(alk)和t具有上面所述的含義，R9為包括二價基團-NRR′+-和上述一個陰離子基團(優選羧基)的5-或6-元雜環。
本發明的優選帶電荷單元為式(2a)的兩性離子單元，其中A為羰基、酯基或酰胺基，Z為被-NRR′R″+、-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或OPO3H-取代和/或被基團-NRR′+-或-OPO2--O-間隔的C2-C12-烷基，R、R′和R″各自獨立地為氫或C1-C12-烷基，R11為C1-C12-烷基，條件是Z含有各一個陰離子和一個陽離子。
優選的一組兩性離子單元對應于上式(2a)，其中-A-Z為下式的基團-C(O)O-alk-NRR′+-alk′-An-(3a)或-C(O)O-alk-O-PO2--O-alk′-NRR′R"+(3b),其中R、R ′和R"可以相同或不同，且各自獨立地為氫或C1-C12-烷基，優選C1-C4-烷基，更優選甲基或乙基；alk和alk′可以為相同或不同的，且各自獨立地為C1-C12-亞烷基，優選C1-C8-亞烷基，更優選C1-C6-亞烷基，最優選C1-C4-亞烷基；An-為陰離子基團COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或-OPO3H-，優選-COO-、-OPO2-OR11或-SO3-，更優選-OPO2-OR11或-SO3-，最優選-SO3-，其中R11為C1-C12-烷基，優選C2-C8-烷基，特別是C3-C6-烷基。進一步更優選的一組兩性離子單元對應于上式(3a)，其中上述含義和優選性適合其中所含的變量。
在本發明另一實施方案中，聚合物包括例如式(2a)的各陰離子和陽離子單元的混合物，其中A和Z符合上述含義和優選性，條件是陰離子單元Z包括一個上述陰離子基團，陽離子單元包括上述一個陽離子單元。
本發明的聚合物例如可通過將一種或多種包括至少一個PFPE單元的大單體與至少一種可聚合的帶電荷單體或其前體共聚獲得，若使用帶電荷的單體前體，則在共聚反應后將該前體單元轉化為帶電荷的單元。優選將PFPE大單體與各一種陽離子和一種陰離子單體的混合物共聚，或特別是與兩性離子單體共聚。
具有至少一個全氟聚醚單元的優選大單體包括但不限于例如下面給出的式(4)、(5)和(6)的那些Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4),
Q-B-(L-B)n-T (5),Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q(6),其中在這些通式中Q可以為相同或不同的且為可聚合的基團，PFPE為上面定義的式(1)的二價殘基，L為二官能連接基團；n為至少1；各B可以為相同或不同的，并為分子量100至4000的二官能嵌段，其中至少一個B為式(1)的全氟聚醚；T為不能通過自由基聚合但可含有其它官能團的一價末端基團；和M為具有分子量180至6000的衍生自式(7)的硅氧烷重復單元和如下描述的官能團的二官能聚合物或共聚物的殘基 其中R1和R1′可以相同或不同，并選自氫、烷基、芳基和鹵素取代的烷基，特別是C1-C8烷基，苯基和C1-C8鹵代烷基。R1和R1′優選為甲基。
在上式(4)、(5)和(6)中，適用如下定義優選n為1至5，更優選n為1至3。特別優選其中n為1的大單體。
Q為優選包括可進行自由基聚合反應的烯屬不飽和部分的可聚合基團。Q優選為下式的基團P1-(Y)m-(R2-X1)p- (8)其中P1為可自由基聚合基團；Y為-CONHCOO-、-CONHCONH-、-OCONHCO-、-NHCONHCO-、-NHCO-、-CONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；m和p各自獨立地0或1；R2為具有至多20個碳原子的有機化合物的二價基團；和X1為例如直接鍵或基團-NHCO-或-CO-。
可自由基聚合基團P1為例如具有至多20個碳原子的鏈烯基、鏈烯基芳基或鏈烯基亞芳基烷基。鏈烯基的例子乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-2-、-3-和-4-基，2-丁烯-3-基，以及戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基和十一碳烯基的各種異構體。鏈烯基芳基的例子是乙烯基苯基、乙烯基萘基或烯丙基苯基。鏈烯基亞芳基烷基的例子是鄰-、間-或對-乙烯基芐基。
P1優選為具有至多12個碳原子的鏈烯基芳基，特別優選具有至多8個碳原子的鏈烯基，特別是具有至多4個碳原子的鏈烯基。
Y優選為-COO-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-OCONH-、NHCO-或-CONH-；特別優選-COO-、-OCO-、NHCO-或-CONH-；特別是-COO-或-CONH-。
X1優選為-NHCO-。
在優選的實施方案中，系數m和p不同時為0。若p為0，則m優選為1。
R2優選為至多6個碳原子的亞烷基、亞芳基、飽和二價環脂族基團，亞芳基亞烷基，亞烷基亞芳基，亞烷基亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基。
R2優選為至多12個碳原子的二價基團，特別優選具有至多8個碳原子的二價基團。在優選的實施方案中，R2進一步為至多12個碳原子的亞烷基或亞芳基。R2的一個特別優選的實施方案為低級亞烷基，特別是具有至多4個碳原子的低級亞烷基。
Q特別優選選自丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰氨基、丙烯酰氨基烷基、丙烯酰氧基氨基羰基或其衍生的任何基團。Q最優選為式(8)的化合物，其中P1為至多4個碳原子的鏈烯基，Y為-COO-、R2為2至4個碳原子的亞烷基，X1為-NHCO-,m和p各自為1，特別為基團CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH3)2-NH-C(O)-應理解上述基團Y和X1對于Y，左邊的鍵指向基團P1，右邊的鍵指向基團(R2-X1)或PFPE，對于X1，左邊的鍵指向R2，右邊的鍵指向PFPE。
連接基團L可為能夠與羥基反應的任何二官能部分的二價殘基。L的合適前體為α,ω-二環氧化物、α,ω-二異氰酸酯、α,ω-二異硫氰酸酯、α,ω-二酰氯、α,ω-二硫代酰氯、α,ω-二羧酸、α,ω-二硫代羧酸、α,ω-二酸酐、α,ω-二硫代異氰酸酯、α,ω-二酮、α,ω-二烷基酯、α,ω-二鹵化物、α,ω-二烷基醚、α,ω-二羥甲基酰胺。優選連接基團為二異氰酸酯的二價殘基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-或相應的二硫代異氰酸酯殘基，其中R3為至多20個碳原子的二價有機基團。
二價基團R3為例如具有至多20個碳原子的亞烷基、亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基，具有6至20個碳原子的飽和二價環脂族基團或具有7至20個碳原子的環亞烷基亞烷基環亞烷基。
在優選的實施方案中，R3為具有至多14個碳原子的亞烷基、亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基，或具有6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團。在特別優選的實施方案中，R3為具有至多12個碳原子的亞烷基或亞芳基或具有6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團。
在優選的實施方案中，R3為具有至多10個碳原子的亞烷基或亞芳基或具有6至10個碳原子的飽和二價環脂族基團。
R3特別優選為衍生自二異氰酸酯如己烷1,6-二異氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷1,6-二異氰酸酯、亞丁基二異氰酸酯、亞苯基1,4-二異氰酸酯、甲苯2,4-二異氰酸酯、甲苯2,6-二異氰酸酯、間-或對-四甲基二甲苯二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯或環己烷1,4-二異氰酸酯的基團。
芳基為未被取代或優選被低級烷基或低級烷氧基取代的碳環芳基。例子為苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、叔丁氧基苯基、萘基和苯萘基。
亞芳基優選為未被取代或優選被低級烷基或低級烷氧基取代的亞苯基或亞萘基，特別是1,3-亞苯基、1,4-亞苯基或甲基-1,4-亞苯基、1,5-亞萘基或1,8-亞萘基。
飽和二價環脂族基團優選為未被取代或被一個或多個低級烷基(如甲基)取代的亞環烷基，如亞環己基或亞環己基(低級亞烷基)，例如亞環己基亞甲基，如三甲基亞環己基亞甲基，如二價異佛爾酮基團。
對于本發明，涉及基團和化合物的術語“低級”特別指具有至多8個碳原子，優選至多4個碳原子的基團或化合物，除非另有定義。
低級烷基特別具有至多8個碳原子，優選至多4個碳原子，為例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或異己基。
亞烷基具有至多12個碳原子，并可為直鏈或支化的。合適的例子為亞癸基、亞辛基、亞己基、亞戊基、亞丁基、亞丙基、亞乙基、亞甲基、2-亞丙基、2-亞丁基、3-亞戊基等。
低級亞烷基為具有至多8個碳原子，特別優選至多4個碳原子的亞烷基。低級亞烷基的特別優選含義為亞丙基、亞乙基和亞甲基。
在亞烷基亞芳基或亞芳基亞烷基中的亞芳基單元優選為未被取代或被低級烷基或低級烷氧基取代的亞苯基，其中亞烷基單元優選為低級亞烷基，如亞甲基或亞乙基，特別是亞甲基。因此這些基團優選為亞苯基亞甲基或亞甲基亞苯基。
低級烷氧基特別具有至多8個碳原子，優選至多4個碳原子，為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。
亞芳基亞烷基亞芳基優選為亞烷基具有至多8個碳原子，特別是至多4個碳原子的的亞苯基(低級亞烷基)亞苯基，如亞苯基亞乙基亞苯基或亞苯基亞甲基亞苯基。
衍生二價殘基L的優選二異氰酸酯的一些例子包括三甲基亞己基二異氰酸酯(TMHMDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)和1,6-亞己基二異氰酸酯(HMDI)。
嵌段B可為單體、低聚物或聚合物嵌段。各嵌段B的分子量和化學組成可以為相同或不同的，條件是它們落入上述分子量范圍內。這些嵌段可以是疏水或親水性的，條件是至少一個嵌段為式(1)的嵌段。其它合適的嵌段B可衍生自聚(氧亞烷基)。當一個或多個嵌段B為親水性的時，這些嵌段特別優選衍生自聚(氧亞烷基)，更優選衍生自聚(低級氧亞烷基)，最優選衍生自聚乙二醇。B嵌段最優選選自式(1)的嵌段和聚(氧亞烷基)，條件是至少一個嵌段為式(1)的嵌段。在本發明的兩個最優選實施方案中，在式(5)的大單體中存在兩個B嵌段，它們或者都為式(1)的嵌段，或其中一個為式(1)的嵌段，另一個衍生自聚(氧亞烷基)、優選聚(低級氧亞烷基)、最優選聚乙二醇。在B嵌段的定義中涉及的“衍生自聚(氧亞烷基)”是指該B嵌段與聚(氧亞烷基)的不同之處在于已從聚(氧亞烷基)中奪取兩個末端氫。為舉例說明，若衍生自聚乙二醇，則B表示-(OCH2CH2)aO-，其中a為表示重復亞乙氧基數的系數。
末端基團T為不能通過自由基聚合但可含有其它官能團的一價末端基團。優選的基團為氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。最優選的基團T為氫、低級烷基和苯基Q或T的合適取代可選自具有至多10個碳原子的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、鹵素、鹵烷基、鹵鏈烯基、鹵炔基、鹵芳基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、鹵烷氧基、鹵鏈烯氧基、鹵芳氧基、氨基、烷氨基、鏈烯氨基、鏈炔氨基、芳氨基、酰基、芳氧基、鏈烯酰基、芳酰基、酰氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺苯氧基、雜環基、雜環氧基、雜環氨基、鹵雜環基、烷氧基羰基、烷基硫、烷基磺酰基、芳基硫、芳磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基和二烷基磺酰基。
由其衍生M的二官能聚合物含一個獨立選取的末端官能團，在該官能團的每一末端可與連接基團L的前體反應，如此形成共價鍵。優選的末端官能團為羥基或氨基。該官能團可借助亞烷基或其它非活性間隔區與M中的硅氧烷單元連接。優選的末端部分是羥烷基、羥烷氧基烷基和烷基氨基。特別優選的羥烷基是羥丙基和羥丁基；特別優選的羥烷氧基烷基是羥乙氧基乙基和羥乙氧基丙基。優選的R1和R1′基團為甲基。
上述式(6)中的優選M殘基對應于下式 其中r為5至100的整數；alk為至多20個碳原子的未被間隔或被氧間隔的亞烷基；基團R4、R4′、R4"和R4相互獨立地為烷基、芳基或鹵代烷基；X3為-O-或-NH-。
r優選為5至70，特別優選8至50，特別是10至28。
基團R4、R4′、R4″和R4優選相互獨立地為具有至多8個碳原子的低級烷基，特別優選具有至多4個碳原子的低級烷基，尤其是具有至多2個碳原子的低級烷基。在進一步特別優選的實施方案中，R4、R4′、R4″和R4各自為甲基。
被氧間隔的亞烷基優選為在兩個低級亞烷基的每一個中具有至多6個碳原子的低級亞烷基-氧低級亞烷基，更優選在兩個低級亞烷基的每一個中具有至多4個碳原子的低級亞烷基-氧低級亞烷基，例如為亞乙基-氧-亞乙基或亞乙基-氧-亞丙基。
鹵取代的烷基優選為被一個或多個，特別是三個鹵素如氟、氯或溴取代的低級烷基，例子是三氟甲基、氯甲基、七氟丁基或溴乙基。
優選的大單體為式(4)的單體，其中n為2至5,L是二異氰酸酯的二價殘基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-，其中R3為具有至多14個碳原子的亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團，Q為式(8)的化合物，其中P1為2至4個碳原子的鏈烯基，Y為-COO-,R2為1至4個碳原子的亞烷基，X1為-NHCO-,m和p各為1。
式(4)的優選大單體為這樣一種大單體，即其中n為2至5,L為衍生自三甲基亞己基二異氰酸酯(TMHMDI)的二價殘基和Q為衍生自甲基丙烯酸異氰酸酯基乙基酯的殘基。
本發明的一個優選實施方案涉及下式(10a)的大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE為本文定義的式(1)的全氟聚醚,其中x為8至10,y為10至14,n＞1,R3為具有至多12個碳原子的亞烷基或亞芳基，或具有6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團。
在本發明的優選實施方案中，提供一種式(10b)的大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE為本文定義的式(1)的全氟聚醚，n＞1,R3為TMHMDI的三甲基亞己基組分，其中x為8至10,y為10至14。
在本發明的優選實施方案中，提供對應于式(11)至(14)的式(5)的大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (11)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H(12)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(13)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H(14)其中PFPE為式(1)所示的，其中x和y為上面定義的，R3為具有至多14個碳原子的亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基，或具有6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團，和PEG是聚乙二醇的二價殘基。PEG優選具有分子量200至2000。
在本發明進一步優選的實施方案中，提供式(15)至(18)的大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (15)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H(16)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(17)CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H(18)其中PFPE為式(1)所示的，其中x和y為上面定義的，其中R3為TMHMDI的三甲基亞己基組分，PEG為聚乙二醇的二價基團。PEG優選具有分子量200至2000。在本實施方案中x為10,y為12也是優選的。
式(6)的優選大單體為其中全氟聚醚的分子量為800至4,000、L為衍生自三甲基亞己基二異氰酸酯(TMHMDI)的二價殘基和Q為衍生自甲基丙烯酸異氰酸酯基乙基酯的殘基的一種大單體。特別優選該全氟聚醚的分子量為約2,000和M的分子量為約1,000。
本發明的優選大單體為如下式(19)所示的CH2=C(CH3)-COO-C2H4-NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-OCH2CH2CH2-Si(CH3)2-(OSi(CH3)2)11-CH2CH2CH2O-CONH-R3-(19)-NHCO-PFPE-CONH-C2H4-OCO-C(CH3)=CH2其中PFPE為式(1)所示的，式(1)中x為10,y為12,R3為TMHMDI(三甲基亞己基二異氰酸酯)的三甲基亞己基組分。
本發明的聚合物可由一種或一種以上不同的大單體如式(4)、(5)或(6)的單體組成。
本發明的PFPE大單體和其合成方法是已知的，例如參見PCT申請WO96/31546或WO97/35906。
可加入共聚反應中的合適帶電荷單體為例如下式表示的 其中R5、R6、R7和A適用上述含義和優選性。
帶電荷單體前體的合適可聚合前體由例如下式表示 其中R5、R6、R7和A適用上述含義和優選性，Z′為例如包括活性基團如羥基、氨基或保護氨基(特別是基團-NRR′或-NR-C(O)O-叔丁基)的脂族、環脂族或雜環部分，其中R和R′適用上述含義和優選性。式(2b)的一組優選的單體由下式表示 其中Z1為羥基或氨基或保護氨基，特別是基團-NRR′或-NR-C(O)O-叔丁基，alk、R和R′在每一情況下適用上述含義和優選性。
可在聚合反應前或聚合反應后，例如通過非必要地在除去保護基團后進行酸處理或用烷基鹵季銨化氨基，將式(2b)或(2b′)的組分轉化為帶電荷形式。兩性離子部分例如非必要地通過用包括陰離子基團如-COOH、-SO3H、-OSO3H或-OPO3H2或其合適鹽的化合物季銨化氨基獲得。合適的季銨化試劑為例如烷基磺內酯(如丙基磺內酯)或鹵代烷基羧酸(如碘乙酸)。包括含羥基或氨基的基團Z′的式(2b)或(2b′)的組分例如也可通過將所述羥基或氨基與預先帶電荷的化合物，例如與兩性離子化合物如氨基酸(包括肽和蛋白質)偶聯，轉化為帶電荷的形式。
本發明的帶電荷單體是已知的化合物或可根據本身已知的方法獲得。例如，兩性離子化合物可在即將進行聚合物反應，通過其中Z1為氨基的上式(2b′)的化合物與合適的季銨化試劑(如烷基磺內酯或鹵代烷基羧酸)反應，在現場獲得。
在新共聚物的優選組成中，PFPE大單體的重量比為99.5至70％，特別是98至80％，優選98至85％，最優選97至90％，按可聚合組分的總重量計。兩性離子單體的比例為例如0.5至30％，特別是2至20％，優選2至15％，最優選3至10％，按可聚合組分的總重量計。
除了PFPE大單體和兩性離子單體或其前體外，可將包括一個或多個烯屬不飽和基團的另一些共聚單體加入聚合混合物中，該混合物進入反應形成本發明的共聚物。烯屬不飽和基團優選選自丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰氨基、丙烯酰氨基烷基，或氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯，或其任何取代衍生物。
存在于新聚合物中的共聚單體可為親水性的或疏水性的或其混合物。合適的共聚單體特別為通常用于生產接觸透鏡和生物藥物的那些。疏水性共聚單體是指通常可制成不溶于水和可吸收低于10wt％水的均聚物的單體。類似的，親水性共聚單體是指通常可制成可溶于水或者可吸收至少10wt％水的均聚物的單體。
合適的疏水性共聚單體為但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸C1-C18烷基酯和C3-C18環烷基酯，C3-C18烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，C1-C18烷基鏈烷酸乙烯基酯，C2-C18鏈烯，C2-C18鹵代鏈烯，苯乙烯，(低級烷基)苯乙烯，低級烷基乙烯基醚，丙烯酸和甲基丙烯酸C2-C10全氟烷基酯和相應的部分氟化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C12全氟烷基乙基硫羰基氨乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰氧基和甲基丙烯酰氧基硅氧烷，N-乙烯基卡唑，馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸等的C1-C12烷基酯。
優選丙烯腈、具有3至5個碳原子烯屬不飽和羧酸的C1-C4烷基酯或具有至多5個碳原子的羧酸的乙烯基酯。。
合適的疏水共聚單體的例子為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸環己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟己基乙基硫羰基氨基乙酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙基酯、甲基丙烯酸六氟異丙酯、甲基丙烯酸六氟丁基酯、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙酯(以下稱為三甲基丙烯酸酯)、丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙酯(以下稱為三丙烯酸酯)、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和雙(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。
疏水性共聚單體的優選例子是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸三氟甲基酯、甲基丙烯酸三氟甲基酯和丙烯腈。
合適的親水性共聚單體為但不限于羥基取代的低級烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低級烷基)-丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基取代的(低級烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、羥基取代的低級烷基乙烯基醚、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4,4′二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、烯丙基醇等。優選N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、羥基取代的低級烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、及羥基取代的(低級烷基)丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
合適親水性共聚單體的例子是甲基丙烯酸羥乙基酯(HEMA)、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、烯丙基醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1,1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)等。
優選的親水性共聚單體為甲基丙烯酸2-羥乙基酯、N,N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
如上所述，合適的共聚單體包括含氟和含硅的烷基丙烯酸酯和可選自各種可得材料的親水性共聚單體，及其混合物。特別優選的共聚單體包括丙烯酸二氫全氟烷基酯，如丙烯酸二氫全氟辛基酯和丙烯酸1,1-二氫全氟丁酯、丙烯酸三氫全氟烷基酯、丙烯酸四氫全氟烷基酯、甲基丙烯酸或丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)丙酯，和含胺的共聚單體如N,N-二甲基氨乙基-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基-氨乙基-丙烯酰胺。加入各配料中的各共聚單體的優選范圍為0至60wt％，最優選0至40wt％，按配料重量計。在本發明的最優選實施方案中，聚合物在無共聚單體存在下制備。
若需要，聚合物網絡可通過加入交聯劑如多不飽和交聯共聚單體增強。典型的交聯共聚單體的例子是(甲基)丙烯酸烯丙基酯、二(甲基)丙烯酸低級亞烷基二醇酯、二(甲基)丙烯酸聚(低級亞烷基)二醇酯、二(甲基)丙烯酸低級亞烷基酯、二乙烯基醚、二乙烯基砜、二-和三乙烯基苯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸雙酚A酯、亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、鄰苯二甲酸三烯丙基酯和鄰苯二甲酸二烯丙基酯。
若使用交聯共聚單體，則其用量為聚合物預期總重量的0.05至20wt％，優選0.1至10wt％，更優選0.1至2wt％。聚合物混合物優選不含交聯單體。
本發明的聚合物可通過將一種或多種PFPE大單體、一種或多種帶電荷的單體或其合適的前體和非必要的另一些共聚單體和/或添加劑在合適的引發劑存在下共聚由此提供透明聚合物的方式獲得。可使用本領域公知的實施聚合的標準方法，其中自由基聚合是優選的。自由基聚合可通過在合適的容器中輻射(使用紫外光)含UV引發劑的單體混合物簡單地進行。將該混合物照射足夠的時間以能夠在單體之間進行聚合。此外，可使用熱引發劑如偶氮二異丁腈進行熱引發。若使用兩性離子單體的前體，則可將該共聚物在照射后用合適的試劑處理以使該前體單元轉化為兩性離子單元。
聚合混合物可在無或在一種或多種溶劑存在下轉化為聚合物。盡管聚合混合物組分的結構對所得模量具有非常明顯的影響，但選擇溶劑和共聚單體也是有效的。可用的溶劑包括選自酯、醇、醚和鹵化溶劑的那些。氟化溶劑是特別適合的，將其與從上述類型中選取的其它溶劑并用(比例1∶9至9∶1)尤其合適。在聚合混合物中溶劑濃度0-70w/w，特別優選10-50w/w是合適的。優選的溶劑包括乙酸酯，特別是乙酸異丙基酯和乙酸叔丁基酯，2-(三氟甲基)-2-丙醇，氯氟鏈烷，特別是三氟乙烷，和全氟鏈烷，如全氟-1,3-二甲基環己烷等。
本發明聚合物優選用于生產多孔材料。孔隙可借助材料本身的孔隙提供。此外，可通過各種工藝如PCT申請WO97/35905或WO97/35906中公開的那些工藝將微孔引入聚合物中。
由本發明共聚物制備的多孔聚合物的一個基本區別性特點是，當在水中充分溶漲時它們具有的含水量高于在常規條件下聚合的相同聚合物的含水量。本發明中的這一限定應理解為，要求保護的多孔聚合物在聚合步驟后無須進行任何機械工藝步驟如機械鉆孔或蝕刻步驟就具有孔隙和由其帶來的較高含水量。“常規條件”應理解為，已經公開的用于聚合包括全氟聚醚單元的聚合物的那些條件。為進一步說明常規條件”，應理解所述條件最優選不包括促進孔隙的條件，而為制備本發明的多孔聚合物要選取促進孔隙的條件。
這些促進孔隙的條件基本上為在聚合期間使用致孔劑(porogens)、由共連續微乳液起始、或選取這樣一種溶劑，即該溶劑與要聚合的組分形成均勻溶液，但在聚合期間或聚合結束后顯示形成分離相的效果，其中分離的有機溶劑相在整個混合物中形成互穿網絡或分散于混合物中。與此相反，常規條件在本申請的上下文中都基本上定義這樣一種聚合方法，該方法由均相，例如由在要聚合的組分的有機溶劑中的均勻溶液起始進行，其中所述相保持均相(這樣形成的聚合物為可溶聚合物)，或所述均相在聚合結束后轉化為相互分離的溶劑相和連續聚合物相(這樣形成的聚合物為不溶于所選溶劑的聚合物)。
本發明的多孔聚合物在水中完全溶漲時其含水量為例如5至60wt％，優選10至60wt％，進一步更優選20至55wt％，特別優選25至50wt％。
本發明的微孔聚合物可通過包括如下步驟的方法獲得ⅰ)形成包括可聚合組分和有機溶劑的混合物，其中可聚合的組分包括至少一種PFPE大單體和一種帶電荷的單體；ⅱ)聚合所述混合物，其中在所述混合物聚合后至少明顯比例的所述有機溶劑立刻變為分離相形式，且其中所述分離有機溶劑相在整個混合物中形成互穿網絡或分散于整個混合物中；和ⅲ)除去分離的有機溶劑相。該方法以下稱為方法A。生產本發明的多孔聚合物的另一合適方法，包括如下步驟ⅰ)將致孔劑分散于可聚合組分的連續相中，其中可聚合的組分包括至少一種PFPE大單體和一種帶電荷的單體，且其中所述致孔劑為可被取代的聚(亞烷基)二醇；ⅱ)聚合所述分散體；和ⅲ)從微孔聚合物中除去致孔劑。該方法以下稱為方法B。
與制造方法有關的進一步公開涉及方法A和B，除非另有具體說明。
可聚合的組分包括至少一種PFPE大單體和一種帶電荷的單體，其中上述含義和優選性在每一情況下都適合。其它所述共聚單體可用于在微孔聚合物中提供合適的性能。若使用，這些共聚單體在聚合組分中的存在量優選為聚合組分的1至60wt％，最優選2至40wt％。
當可聚合的組分包括烯屬不飽和單體時，該聚合可在自由基引發劑存在下借助離子輻射、光或熱引發。優選使用自由基引發劑如苯偶姻甲基醚、Darocur、偶氮二異丁腈、苯甲酰過氧化物、過氧二碳酸酯等。特別優選的光化學自由基引發劑是苯偶姻甲基醚和Darocur1173(Ciba-Geigy AG的注冊商標)。自由基由引發劑通過熱或光化學方式形成；也可以使用氧化還原引發。
應理解“有機溶劑”可為混合物，且可非必要地含有表面活性劑、水、極性或非極性材料中的一種或多種物質。
在方法A中，有機溶劑優選為極性溶劑，優選選自短鏈醇、胺、醚、腈、羧酸和酮，及其混合物。所述短鏈醇、胺、醚、腈、羧酸或酮可為環狀的、支化或線性的；特別優選支鏈化合物。短鏈化合物內的碳數可為1-12；優選2-8。優選的溶劑為具有至多12個碳原子的胺，至多12個碳原子的醇，至多12個碳原子的醚，至多12個碳原子的腈，至多12個碳原子的羧酸和至多12個碳原子的酮。更優選的有機溶劑為非氟化的C1-C12鏈醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、3-甲基-2-丁醇、環己醇或環戊醇，氟化的C2-C8鏈醇如三氟乙醇，C1-C10胺如3-己胺和異丙胺，C1-C10醚如二異丙醚，C1-C10腈如乙腈，C1-C10羧酸如乙酸，和C1-C10酮如環己酮或對氟苯甲酮，進一步更優選具有至多7個碳原子的那些溶劑。進一步優選非氟化C1-C10鏈烷醇，氟化的C2-C8鏈醇、C1-C10胺、二異丙基醚、C1-C10腈、C1-C10羧酸和C1-C10酮，進一步更優選具有至多7個碳原子的溶劑。特別優選的有機溶劑是醇，包括上述優選的那些。
還可以用非極性溶劑作為有機溶劑，但優選上述極性溶劑與少量非極性溶劑的混合物。該非極性溶劑可為具有至多12個碳原子的烴溶劑，該烴溶劑可為環狀、支化或線性的，并可被低級烷基、低級烷氧基或鹵素，如甲基、乙基、甲氧基、氟或氯取代。優選的這種非極性溶劑為具有至多8個碳原子的所述烴溶劑，如環己烷或對氟甲氧基苯。這些非極性溶劑的量，若不單獨使用，優選為所用溶劑總量的至多25％，更優選至多10％。
優選的有機溶劑為C1-C3鏈烷醇，二異丙基醚、3-己醇、環戊醇、3-己胺和異丙基胺，特別是C1-C3醇如甲醇、乙醇或異丙醇。
在方法B中，用于本發明的致孔劑可選自非必要取代(即未取代或取代)的聚(亞烷基)二醇，優選在可為相同或不同的各亞烷基中具有至多7個碳原子的那些。優選未取代的聚(亞烷基)二醇。致孔劑優選一種或多種聚(低級亞烷基)二醇，其中這里低級亞烷基是指在各亞烷基單元中至多6個碳原子，優選至多4個碳原子的亞烷基。我們發現，聚丙二醇是本發明方法中特別優選的致孔劑。致孔劑可具有各種分子量，優選分子量低于4000，進一步更優選低于1000。我們已發現，致孔劑在室溫下優選為液體。應理解取代聚(亞烷基)二醇包括其中一個或多個羥基基團被醚基團如低級烷氧基、或酯基如低級烷基羰氧基取代的聚(亞烷基)二醇，這樣取代的聚(亞烷基)二醇優選以聚(亞烷基)二醇-單醚、聚(亞烷基)二醇-二醚、聚(亞烷基)二醇-單酯、聚(亞烷基)二醇-二酯或聚(亞烷基)二醇-單醚-單酯為代表。
盡管聚丙二醇是特別優選的，但也可使用其它聚亞烷基二醇如聚乙二醇。
可聚合組分可借助任何常規方式分別與有機溶劑或致孔劑，以及其它組分混合。例如可通過振搖或攪拌將可聚合組分分別與有機溶劑或致孔劑，以及其它組分混合。組分加入混合物中的順序不太重要。不需要將構成可聚合組分的各種組分在加入混合物中之前合并。該混合物可為均勻溶液形式或可分別含有有機溶劑或致孔劑作為不同相，如為分散體、微乳液或優選共連續微乳液形式。在方法A中，聚合前的混合物形式不太重要，因為在聚合期間為混合物形式可控制微孔聚合物的形態。
該混合物可為微乳液形式。微乳液是熱動力學穩定的且基本上透明的兩相體系，該兩相體系通常通過表面活性劑的界面層穩定。微乳液通常由分散于連續介質中的均勻球形液滴構成。顆粒尺寸通常為10-2μm大小。微乳液還可以共連續結構形式存在，其中各相在其它相內以連續互穿網絡形式存在。
在方法A中，可非必要地將少量改性組分在聚合前加入混合物中，例如，可加入其它溶劑。合適的其它溶劑包括乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、水和氟化醇。在很多情況下，可加入這些溶劑降低溶液粘度或制備容易分配到例如模具中的溶液。
在方法B中，可非必要地將少量改性組分在聚合前加入混合物中，例如可加入溶劑。合適的溶劑包括短鏈醇、胺或醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、水和氟化醇。在很多情況下，可加入這些溶劑降低溶液粘度或制備容易分配到例如模具中的溶液。短鏈醇可為環狀的、支化或線性的；特別優選支鏈化合物。短鏈化合物內的碳數可為1-12；優選2-8，然而特別優選異丙醇、二異丙基醚、3-己醇、環戊醇、3-己胺和異丙基胺。
可將表面活性劑，優選氟化表面活性劑加入混合物中。使用表面活性劑是控制孔尺寸和密度的有效方式。優選含氟的非離子表面活性劑。特別優選的表面活性劑包括市購的氟化表面活性劑，如Zonyl(DuPont)和Fluorad(3M)。由全氟疏水性尾和親水性聚(環氧乙烷)頭基團構成的Zonyl表面活性劑是用于本發明方法的特別優選表面活性劑。
可在本發明中用作表面活性劑的另一類化合物為這里公開的式Ⅱ的大單體。這些化合物更詳細公開于國際專利申請PCT/EP96/01256中，該專利公開的相應內容，包括其優選性這里作為參考引入。
該混合物可通過上述涉及引發可聚合組分的任何方便方法聚合。合適的聚合條件是本領域熟練技術人員顯而易見的。例如，溫度可為-100至350℃，壓力可為低于大氣壓至高于大氣壓。
在方法A中，在聚合后很大比例的有機溶劑立即為分離的相形式。分離的有機溶劑相可為在整個聚合組分中的互穿網絡形式或可以液滴形式分散于整個聚合組分中。
同樣在方法A中，應理解“很大比例的有機溶劑為分離的相形式”，是指存在足夠的有機溶劑相形成有機溶劑相的互穿網絡或有機溶劑相的分散體。本領域熟練技術人員應理解，根據聚合組分和有機溶劑，在聚合物組分中和最終在多孔聚合物中可吸附或保留一定比例的有機溶劑。通常在聚合后大于60％，優選大于80％，更優選大于95％的有機溶劑立即為分離的相形式。
在方法B中，應理解“很大比例的致孔劑為分離的相形式”，是指存在足夠的致孔劑形成互穿網絡或分散體。本領域熟練技術人員應理解，根據聚合組分和致孔劑，在聚合物組分中和最終在多孔聚合物中可吸附或保留一定比例的致孔劑。通常在聚合后大于60％，優選大于80％，更優選大于95％的致孔劑立即為分離的相形式。
特別優選有機溶劑或致孔劑分別在聚合組分中形成互穿網絡，導致具有網狀微孔形態的多孔聚合物。該網狀微孔形態可為由相互連接的聚合物球形顆粒組成的開孔的、類似海綿結構，或可具有呈通常相互連接的球形微孔排列的開孔結構。
在另一優選實施方案中，多孔聚合物可為具有分散于整個聚合物中的分離微孔的閉孔形式。
可通過方便的方式從多孔聚合物中分別除去有機溶劑或致孔劑。分別除去溶劑或致孔劑的合適方式包括蒸發、溶劑萃取、洗滌或浸提。
本發明方法可用于生成各種微孔尺寸和形態的物質。各微孔的平均孔徑的上限為約5μm，其中100nm是典型的，同時還可獲得直徑10nm的微孔。
微孔可形成互穿網絡。用對具有特定分子量的分子的滲透性表征這些形態是更合適的。處理聚合后的多孔聚合物和用對分子如牛血清清蛋白、阿蘭粉和葡萄糖的滲透性表征形態的典型方法描述于PCT申請WO96/31548中。
多孔聚合物的形態和孔隙率可通過分別改變有機溶劑或致孔劑與單體的比例控制。在高比例的有機溶劑或致孔劑下，獲得由相互連接的聚合物球形顆粒構成的類似開孔海綿結構。在低比例時，獲得微孔的網狀網絡。在更低比例時，獲得閉孔形態。
在方法A中，我們已發現，可聚合組分與溶劑的比例約1∶1.3導致具有由相互連接的聚合物球形顆粒構成的類似開孔海綿結構的多孔聚合物。在比例約1∶0.5時，多孔聚合物通常具有微孔的網狀網絡。在比例約1∶0.1時，多孔聚合物通常具有閉孔形態。
本發明的特別可用實施方案分別具有連續互穿網絡結構的有機溶劑相或致孔劑相，該有機溶劑或致孔劑相可容易萃取，以留下具有微孔的網狀網絡的多孔PFPE材料，由此導致液體和小直徑顆粒通過多孔的聚合物的備用通路。
微孔的尺寸和密度可通過可聚合組分與有機溶劑的比例控制。微小的改變可通過使用上述表面活性劑進行。加入很小比例的水也可提高孔隙率。
通過合適的選取，所得共聚物為光學透明的，其具有的折射率提供與含水介質、組織和細胞材料的良好匹配。因此，本發明的共聚物對于用作眼科器件或眼睛修補物，如角膜高嵌體或植入物是理想的。
本發明的另一實施方案涉及由包括一種或多種全氟烷基聚醚單元和一種或多種上面定義的帶電荷單元的聚合物構成的模制品。合適的模制品為例如包括本發明聚合物的生物醫學器件，例如眼科器件如接觸鏡、眼內透鏡或人工角膜。
根據本發明生產的聚合物可用本領域公知的常規模塑和加工方法方法成型為其它可用的制品。由于本發明聚合物的視覺透明性，它們可用于組織培養、光學儀器、顯微鏡玻片等中。
本發明的另一方面是本發明聚合物在薄膜或片材形式如膜或過濾器中的用途。這些聚合物薄膜可與另一支撐薄膜層壓以形成復合物。這些應用可涉及對氣體或液體的滲透性。
本發明的聚合物可適合用作具有各種用途的膜，包括工業膜、電容器、家用反滲透膜、植入葡萄糖監測器、膠囊包覆生物植入物如胰島、給藥片(drug delivery patches)、使用滲透壓的膜蒸餾、活性化合物緩釋、用于生物反應器或生物傳感器的固定配體。其它應用包括傷口愈合敷料、生物技術和生物醫藥應用(包括血管移植物)，以及食品、乳品、飲料、低醇啤酒工業中的超濾。
本發明的聚合物，特別是多孔聚合物與活組織高度生物相容，并且在體內或體外支撐人或動物細胞連接和生長。本發明的聚合物還顯示在活體內的高透氧性、對蛋白質和營養物的滲透性和光學透明性。本發明聚合物的另一優點涉及在體內在其表面上累積沉積物如蛋白質或脂類沉積物的非常低的趨勢。
因此本發明的聚合物特別適合用作醫用植入物(如可植入的半滲透膜材料、化妝手術中的組織植入物、含荷爾蒙分泌細胞如胰島細胞的植入物、乳房植入物、人工關節等)、用于人工器官、組織培養儀器(如瓶子、盤、皿等)、用于生物反應器(如在通過細胞培養生產有用蛋白質和其它組分中使用的那些)、用作制備藥用器件的材料、或用作在已有醫學器件如血管接枝體、導管、人工胰腺等上的涂層、或作為眼科如接觸鏡、眼內透鏡或人工角膜的材料，或眼修補物如角膜植入物。
眼修補物如角膜植入物可通過在模具中共聚可聚合組分制備，可非必要地將所得共聚物再加工和機械加工至所需的構型。眼修補物可通過本領域熟練技術人員公知的其它方法生產。可按如上所述提供孔隙。
角膜植入物可借助常規外科技術放置于哺乳動物角膜之上、之內或之后。特別地，該角膜植入物可放置于角膜上皮組織下面、該組織內或該組織之間，或放置于角膜基質或角膜的其它組織層內。這些植入物可改變角膜的光學性能(如校準視力缺陷)，和/或改變眼睛外觀，如瞳孔著色。角膜植入物可包括光學軸區域(經植入后覆蓋瞳孔并提供視敏度)，和低透明區域(它包圍光學軸區域的外周)。此外，植入物沿其尺寸具有相同的視敏度。
已發現，高分子量組織流體組分如蛋白質和糖蛋白(例如生長因子、肽和蛋白質荷爾蒙，以及與輸送基本金屬相關的蛋白質)等沿角膜植入物流動(即在上皮細胞與基質細胞之間以及甚至內皮層內外之間流動)對于角膜植入物的長期保持性及組織前后的活力是重要的。因此，制備的角膜植入物有利地具有足以提供分子量大于10,000道爾頓的組織流體組分在其間的通路的孔隙，由此在植入物的細胞內和其細胞外之間除了提供小分子營養物(如葡萄糖、脂肪和氨基酸)外還提供組織流體組分流。
角膜植入物優選具有足夠的孔隙以使分子量≥10,000道爾頓，如10,00至1,000,000道爾頓的蛋白質和其它生物大分子進入角膜高嵌體的光學軸區域，但不足以使細胞和組織侵入角膜高嵌體的光學軸區域。當植入物的孔隙由微孔提供時，光學軸區域包括多個微孔，微孔數不受任何方式限制，但足以在植入物的內和外區域之間提供組織組分的流體。在光學軸區域內形成的微孔不會使可見光折射至導致與視力校正有關的任何問題的程度。應理解，微孔的性能不受幾何形狀限制，它可為規則或不規則形態。應認識到，并非所有的微孔可具有相同的直徑。
在光學軸區域外，角膜植入物可具有與光學軸區域相同的孔隙。此外，圍繞光學軸區域周圍的植入物區域(可稱為邊緣)可使角膜的細胞向內生產，由此有助于植入物固定在眼睛內。
在邊緣中的孔隙可為由其形成邊緣的材料固有特性。對此應理解，邊緣可由與光學軸區域相同的材料形成，并可為一個整體。在此情況下，可在光學軸區域和邊緣形成不同直徑的微孔，其中邊緣材料具有比光學軸區域材料高的孔隙，由此使此組織向內生長。與光學軸區域類似，該邊緣可由光學透明聚合物組成。此外，邊緣可由光學不透明材料組成，或可由光學不透明的多孔材料組成。
本發明的共聚物本身可以比無兩性離子單元的聚合物高的效率涂布基質如膠原，原因在于在該聚合物界面存在兩性離子基團。
本發明通過如下非限制性實施例進一步描述。除非另有說明，所有份數都按重量計。溫度為攝氏度。大單體或聚合物的分子量為數均分子量，除非另有說明。實施例1-8通過將組分按下表中給出的順序混合制備如下配料。將樣品在裝有攪拌器的玻璃樣品小瓶中充分混合，然后加入光引發劑。加入光引發(Darcour 1173)后，進一步混合5分鐘。然后將所得溶液放入聚丙烯模具中并在寬光譜UV燈(1mW/cm-1)下聚合3小時。所有份數都按重量計。
大單體(1)下式的全氟大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE為3M Experimenal Product L-12875的全氟聚醚組分，它是下式的全氟聚醚的混合物-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O-其中CF2CF2O和CF2O單元可無規分布或作為嵌段分布于整個鏈中，其中x為8至10的數，y為10至14的數(Mw=2000)；大單體(2)下式的全氟大單體CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R11-NHCO-)0.65-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)=CH2其中PFPE為上面大單體(1)中定義的，R11為TMHMDI(Mw=1000)的三甲基亞己基組分；兩性離子(1)為化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-N(CH3)2+-(CH2)3-SO3-在甲醇中的50％(w/w)混合物；Zonyl FSN=非離子氟化表面活性劑(DuPont)；Darocur1173=光引發劑(Ciba Speciality CHemicals)。
將聚合物從模具中取出并進行常規萃取和干燥工藝以除去所有未聚合的組分。該工藝由如下步驟構成在氟化溶劑如Vertrel XF(DuPont)、TCTFE(Aldrich)或HFE7100(3M)中浸4 h，然后在乙酸異丙基酯中浸16hr，最后在異丙醇中浸4h。真空干燥后，聚合物呈白色。當將該白色聚合物進行從乙醇、75％乙醇/水、50％乙醇/水過夜、25％乙醇/水、然后到純水或鹽水的等級溶劑變化時，它們變透明。該等級溶劑變化具有將水引入多孔PFPE材料的多孔通道中的效果；盡管基于PFPE的材料的非常高疏水性，仍然出現此效果。如此“水化”的聚合物的含水量如下22％(實施例1)、30％(實施例2)、37％(實施例3)、38％(實施例4)、45％(實施例5)、23％(實施例6)、26％(實施例7)、36％(實施例8)；所有百分比都按重量計。
獲得的膜在每一情況下顯示對牛血清清蛋白的高滲透性(對于測量方法，參見WO97/35906，方法A)，并在表面上支撐角膜上皮細胞的非常有效的連接和生長(對于測量方法，參見WO96/31548)。實施例9-10b按照實施例1-8中描述的工藝并用下表列出的化合物代替實施例1-8中使用的組分，按照下表中給出的量一起反應，也得到了具有良好的多種性能的膜。
兩性離子(2)=化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)10-O-P(O)2--O-(CH2)2-N(CH3)3+兩性離子(3)=化合物CH2=C(CH3)-C(O)NH-(CH2)3-N(CH3)2+-(CH2)2-O-P(O)2--(CH2)5-CH3如此“水化”的聚合物的含水量如下43％(實施例9)、48％(實施例10)、10％(實施例10a)和15％(實施例10b)。實施例11-12(通過兩性離子單體前體制備膜)(a)按照實施例1-8中描述的工藝并用下表列出的化合物代替實施例1-8中使用的組分，按照下表中給出的量一起反應，得到膜。
DMAEMA=化合物CH2=C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-N(CH3)2將組合物在0.2mm厚環形聚丙烯模具(直徑約20mm)中流延。
(b1)將0.672g 1,3-丙烷磺內酯溶于25ml甲醇中。將按照步驟(a)獲得的干燥多孔膜11和12(在每一情況為0.036g)放入含5ml上述磺內酯溶液的玻璃樣品小瓶中。將該小瓶密封并放入37℃的水浴中約4小時。然后潷出磺內酯溶液并將小瓶用水漂洗3次。最后將該膜在水中平衡過夜。從水中取出后，該已處理的膜與未處理的前體11和12相比保持其水膜明顯較長的時間，表明已生成親水的兩性離子。這可通過XPS分析膜中的含硫量證實(11b1=1.06％S；12b1=3.22％)。
(b2)將0.75g碘乙酸溶于0.69g三乙胺和25ml乙酸異丙基酯的混合物中。將按照步驟(a)獲得的干燥多孔膜11和12(在每一情況為0.036g)放入含5ml上述碘乙酸溶液的玻璃樣品小瓶中。將該小瓶密封并放入37℃的水浴中約4小時。然后潷出碘乙酸溶液，將小瓶用乙醇漂洗3次并用水漂洗3次。最后將該膜干燥，并在二氯甲烷(3小時)和甲醇(3小時)中平衡。XPS分析證實膜中存在季銨離子(11b2=1.96％N(=約81％叔胺，19％季胺)；12b2=2.5％N(=約60％叔胺，40％季胺))。
膜11b1、11b2、12b1和12b2在每一情況下顯示對牛血清清蛋白的高滲透性(參見如上測量方法)，并在表面上支撐角膜上皮細胞的非常有效的連接和生長(參見如上測量方法)。
權利要求
1．一種聚合物，包括一種或多種全氟烷基聚醚(PFPE)單元及一種或多種選自兩性離子單元和陰離子與陽離子單元的混合物的帶電荷單元。
2．根據權利要求1的聚合物，其中帶電荷單元為兩性離子單元。
3．根據權利要求1或2的聚合物，其中PFPE單元為下式所示的-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O- (1)其中CF2CF2O和CF2O單元可無規分布或作為嵌段分布于整個鏈中，其中x和y可以相同或不同，這樣全氟聚醚的分子量為242至8000，優選242至4000。
4．根據權利要求3的聚合物，其中x為1至20,y為1至25。
5．根據權利要求1至4任何一項的聚合物，其中帶電荷單元各自對應于下式 其中(ⅰ)三個變量R5、R6和R7中的兩個為氫，第三個為氫、羧基、羧甲基或C1-C4烷基；或(ⅱ)R5和R6與相鄰的碳原子一起形成5-至7-元環脂族或雜環，和R7為氫；或(ⅲ)R5和R6各自為氫，R7和A與相鄰的碳原子一起形成5-至7-元環脂族或雜環；或(ⅳ)R5和R7各自為氫，R6和A與相鄰的碳原子一起形成5-至7-元環脂族或雜環；A為直接鍵或羰基、碳酸酯、酰胺、酯、二羧酸酐、二羧酰亞胺、脲或氨基甲酸酯官能團；和Z為包括陰離子基團或陽離子基團或各一個陰離子基團和一個陽離子基團的脂族、環脂族或雜環部分。
6．根據權利要求5的聚合物，其中陽離子基團為一價基團-NRR′R″+或二價基團-NRR′+-，其中R、R′和R"可以相同或不同，且各自獨立地為氫或C1-C12-烷基，陰離子基團為一價基團-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO3H-、-OPO2-OR11或二價-OPO2--O-，其中R11為C1-C12-烷基。
7．權利要求1至6任何一項的聚合物，其中帶電荷的單元為下式的兩性離子單元 其中A為直接鍵或羰基、酯、或酰胺官能基，Z為被-NRR′R″+、-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或OPO3H-取代和/或被基團-NRR′+-或-O-PO2--O-間隔的C2-C12-烷基，R、R′和R"各自獨立地為氫或C1-C12-烷基，R11為C2-C8-烷基，條件是Z含有各一個陰離子和一個陽離子基團。
8．根據權利要求7的聚合物，其中-A-Z為下式的基團-C(O)O-alk-NRR′+-alk′-An-(3a)或-C(O)O-alk-O-PO2--O-alk′-NRR′R"+(3b),其中R、R′和R″可以相同或不同，且各自獨立地為氫或C1-C12-烷基；alk和alk′可以為相同或不同的，且各自獨立地為C1-C12-亞烷基，An-為陰離子基團-COO-、-SO3-、-OSO3-、-OPO2-OR11或-OPO3H-，其中R11為C2-C8-烷基。
9．根據權利要求1至8任何一項的聚合物，其中PFPE單元衍生自下式的大單體Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4),Q-B-(L-B)n-T (5),或Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (6),其中Q可以為相同或不同的且為可聚合的基團，PFPE為根據權利要求1定義的式(1)的二價殘基，L為二官能連接基團；n為至少1；各B可以為相同或不同的，并為分子量100至4000的二官能嵌段，其中至少一個B為根據權利要求1的式(1)的全氟聚醚；T為不能通過自由基聚合但可含有其它官能團的一價末端基團；和M為衍生自具有分子量180至6000并包括下式的硅氧烷重復單元的二官能聚合物或共聚物的殘基 其中R1和R1′可以相同或不同，并選自氫、烷基、芳基和鹵素取代的烷基。
10．根據權利要求9的聚合物，其中PFPE單元衍生自式(4)的大單體，其中n為2至5,L是二異氰酸酯的二價殘基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-，其中R3為具有至多14個碳原子的亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或具有6至14個碳原子的飽和二價環脂族基團，Q為下式的化合物P1-(Y)m-(R2-X1)p- (8)其中P1為2至4個碳原子的鏈烯基，Y為-COO-，R2為1至4個碳原子的亞烷基，X1為-NHCO-,m和p各為1。
11．根據權利要求1至10任何一項的聚合物，其中帶電荷的單元衍生自一種或多種下式的不同單體，或衍生自其合適的前體 其中R5、R6、R7、A和Z為權利要求5定義的。
12．根據權利要求11的聚合物，其中PFPE大單體在聚合混合物中的存在量為99.5至70wt％，帶電荷的單體在聚合混合物中的存在量為0.5至30wt％，都按可聚合材料的總重量計。
13．一種制備權利要求1至12任何一項的聚合物的方法，包括將一種或多種包括至少一個PFPE單元的大單體與至少一種可聚合的帶電荷單體或其前體共聚，若使用帶電荷的單體前體，則在共聚反應后將該前體單元轉化為帶電荷的單元。
14．可由權利要求13的方法獲得的聚合物。
15．根據權利要求1至12任何一項的聚合物，其為多孔的，當在水中充分溶漲時該聚合物具有的含水量高于在常規條件下聚合的相同聚合物的含水量。
16．根據權利要求15的聚合物，其中當在水中充分溶漲時該聚合物具有的含水量為5至60wt％。
17．一種生產根據權利要求15或16的多孔聚合物的方法，包括步驟ⅰ)形成包括可聚合組分和有機溶劑的混合物，其中可聚合的組分包括至少一種PFPE大單體和一種帶電荷的單體；ⅱ)聚合所述混合物，其中在所述混合物聚合后至少明顯比例的所述有機溶劑立刻變為分離相形式，且其中所述分離有機溶劑相在整個混合物中形成互穿網絡或分散于整個混合物中；和ⅲ)除去分離的有機溶劑相。
18．根據權利要求17的方法，其中有機溶劑為C1-C3鏈烷醇。
19．一種生產根據權利要求15或16的多孔聚合物的方法，包括步驟ⅰ)將致孔劑分散于可聚合組分的連續相中，其中可聚合的組分包括至少一種PFPE大單體和一種帶電荷的單體，且其中所述致孔劑為可被取代的聚(亞烷基)二醇；ⅱ)聚合所述分散體；和ⅲ)從微孔聚合物中除去致孔劑。
20．根據權利要求19的方法，其中致孔劑為聚亞烷基二醇。
21．一種模制品，包括根據權利要求1至12和14至16任何一項的聚合物。
22．根據權利要求21的模制品，其為生物醫學器件，特別是眼科器件。
23．根據權利要求21的模制品，其為眼修補物，特別是角膜植入物。
24．根據權利要求1至12和14至16任何一項的聚合物用于制造眼科器件或眼修補物的用途。
全文摘要
本發明涉及一種聚合物，它包括一種或多種全氟烷基聚醚單元及一種或多種選自兩性離子單元和陰離子與陽離子單元的混合物的帶電荷單元，涉及生產無孔或特別是多孔下式的這些聚合物的方法，或包括該聚合物的模制品。該新聚合物具有改進的潤濕性和細胞生長性能，因此可用于制造生物醫學器件，特別是眼科器件。
文檔編號C08G18/81GK1318076SQ99810968
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月13日 優先權日1998年9月15日
發明者H·喬烏克, T·C·休吉斯, J·S·威爾基, G·F·麥吉斯 申請人:諾瓦提斯公司, 聯邦科學和工業研究組織