本申(shen)請是申(shen)請日為2012年10月26日、申(shen)請號為201280065065.3、發明名稱為“對(dui)nedd8活(huo)化酶(nae)抑制劑的(de)反應的(de)生物(wu)標(biao)記”的(de)發明專利申(shen)請的(de)分案申(shen)請。

相關申請案

本申請案(an)要(yao)求2011年10月28日(ri)提交的(de)(de)美國(guo)臨時申請案(an)第61/552,686號(hao)的(de)(de)優(you)先權。上述申請案(an)的(de)(de)全部內容以引用(yong)的(de)(de)方式(shi)并(bing)入(ru)本文中。

本(ben)申請涉(she)及對(dui)nedd8活化酶(nae)抑(yi)制劑的反應的生物標記。

序列表

本(ben)申請案包含(han)以電子(zi)可讀(du)形式與此(ci)一(yi)起(qi)提(ti)交(jiao)的(de)(de)序(xu)列(lie)(lie)表(biao)。所述序(xu)列(lie)(lie)表(biao)文件(jian)創(chuang)建于2012年10月(yue)26日，命名為“序(xu)列(lie)(lie)表(biao).txt”并且其大小是(shi)149kb(153,088個(ge)字節)。序(xu)列(lie)(lie)表(biao).txt文件(jian)中(zhong)的(de)(de)序(xu)列(lie)(lie)表(biao)的(de)(de)全(quan)部內容以這(zhe)種引用(yong)的(de)(de)方式并入本(ben)文中(zhong)。

背景技術：

當細胞(bao)的基(ji)因型或(huo)(huo)表型以不(bu)受正常組織環(huan)境限制的不(bu)受控制生(sheng)長的方式改變(bian)時，這些細胞(bao)發生(sheng)癌(ai)(ai)變(bian)。一(yi)或(huo)(huo)多個(ge)基(ji)因突變(bian)、擴增、缺失、過度表達(da)或(huo)(huo)表達(da)不(bu)足(zu)。染色體部分(fen)會丟失或(huo)(huo)從(cong)一(yi)個(ge)位置移動(dong)到另一(yi)個(ge)。一(yi)些癌(ai)(ai)癥具有(you)特征性(xing)圖案，基(ji)因型或(huo)(huo)表型借(jie)此改變(bian)。

許多基(ji)因具(ju)有(you)與癌癥(zheng)(zheng)相關的(de)突(tu)變。一些基(ji)因具(ju)有(you)可(ke)以發生(sheng)突(tu)變的(de)多個(ge)位點。許多癌癥(zheng)(zheng)具(ju)有(you)一個(ge)以上基(ji)因的(de)突(tu)變和(he)/或(huo)錯誤表(biao)達。基(ji)因突(tu)變會(hui)促進腫(zhong)(zhong)瘤(liu)進展、腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長(chang)率或(huo)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)是(shi)否將轉移。一些突(tu)變會(hui)影響腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細胞是(shi)否將對(dui)療法起反(fan)應。

多種(zhong)藥劑(ji)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)癌(ai)癥。血液和骨髓的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥通常(chang)用類固醇/糖皮質激素(su)、酰亞胺(an)、蛋(dan)白酶(mei)(mei)體抑(yi)制(zhi)劑(ji)和烷基(ji)化劑(ji)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)。其它(ta)組織(zhi)的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥通常(chang)用烷基(ji)化劑(ji)、拓撲異構酶(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)、激酶(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)、微管(guan)抑(yi)制(zhi)劑(ji)、血管(guan)生成抑(yi)制(zhi)劑(ji)或其它(ta)藥劑(ji)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)。一些患者對一種(zhong)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)的(de)(de)(de)(de)反應優于另一種(zhong)，呈現患者遵從有(you)效療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)的(de)(de)(de)(de)多種(zhong)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)途徑的(de)(de)(de)(de)潛能。繼續(xu)進行最終證實(shi)對患者無效的(de)(de)(de)(de)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)會丟失所述(shu)患者治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)計(ji)劃早(zao)期的(de)(de)(de)(de)寶貴時間(jian)。許多患者承受不(bu)起治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)方案(an)的(de)(de)(de)(de)試誤選(xuan)擇的(de)(de)(de)(de)時間(jian)。有(you)利(li)并準確的(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)決策促成疾病的(de)(de)(de)(de)有(you)效管(guan)理(li)。

技術實現要素：

本(ben)發明涉(she)及(ji)通過測(ce)量(liang)本(ben)文中所提供的(de)標(biao)(biao)記(ji)的(de)量(liang)、存在(zai)或變(bian)化(hua)對腫瘤(liu)進行預(yu)后(hou)和計劃治(zhi)療(liao)。這些(xie)標(biao)(biao)記(ji)可預(yu)測(ce)在(zai)用nedd8活化(hua)酶(nae)抑制(zhi)劑，例如(ru)(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)氨基(ji)(ji)磺(huang)酸甲酯治(zhi)療(liao)之后(hou)，是否將存在(zai)有利結(jie)(jie)果(例如(ru)(ru)(ru)良好反應(ying)、長(chang)進展時間和/或長(chang)期(qi)存活)。例如(ru)(ru)(ru)體外(wai)測(ce)定(ding)遺傳標(biao)(biao)記(ji)的(de)存在(zai)、量(liang)或變(bian)化(hua)(例如(ru)(ru)(ru)至少一個(ge)標(biao)(biao)記(ji)基(ji)(ji)因的(de)突(tu)變(bian)狀態)的(de)包含腫瘤(liu)細胞的(de)測(ce)試樣(yang)品鑒(jian)別(bie)特定(ding)患(huan)者，這些(xie)患(huan)者預(yu)期(qi)例如(ru)(ru)(ru)用nae抑制(zhi)劑，例如(ru)(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)氨基(ji)(ji)磺(huang)酸甲酯治(zhi)療(liao)具(ju)有有利結(jie)(jie)果并(bing)且其疾病可以(yi)進行可管(guan)(guan)理(li)地標(biao)(biao)準治(zhi)療(liao)或較不具(ju)有侵襲性(xing)的(de)治(zhi)療(liao)；以(yi)及(ji)那些(xie)患(huan)者，這些(xie)患(huan)者預(yu)期(qi)具(ju)有不利的(de)治(zhi)療(liao)結(jie)(jie)果并(bing)且可能需要組合(he)治(zhi)療(liao)和/或用nae抑制(zhi)劑更具(ju)侵襲性(xing)的(de)治(zhi)療(liao)的(de)替代(dai)性(xing)治(zhi)療(liao)以(yi)確(que)保有利結(jie)(jie)果和/或成功管(guan)(guan)理(li)疾病。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)個方面，本發(fa)明(ming)提供(gong)(gong)適用于測(ce)定所述標記(ji)的(de)特(te)征(例(li)(li)(li)如(ru)量、存在(zai)(zai)或(huo)變化)的(de)試劑(ji)盒。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)個方面，本發(fa)明(ming)提供(gong)(gong)確定預后和治療或(huo)疾病管(guan)理策(ce)略的(de)方法。在(zai)(zai)這些方面，測(ce)量包含(han)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞的(de)樣品中(zhong)的(de)標記(ji)的(de)特(te)征，例(li)(li)(li)如(ru)大小(xiao)(xiao)、序(xu)列、組成(cheng)或(huo)量。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)中(zhong)，所述腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)是液(ye)體腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例(li)(li)(li)如(ru)血液(ye)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例(li)(li)(li)如(ru)急性骨(gu)(gu)髓性白血病、骨(gu)(gu)髓發(fa)育不(bu)良綜合癥或(huo)多(duo)發(fa)性骨(gu)(gu)髓瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)個實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)中(zhong)，所述腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)是實體腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例(li)(li)(li)如(ru)黑素(su)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、非(fei)小(xiao)(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)(ai)、食道癌(ai)(ai)、膀胱(guang)癌(ai)(ai)、成(cheng)神(shen)經細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)癌(ai)(ai)、間皮瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、胰(yi)臟癌(ai)(ai)。

在各種實施(shi)(shi)例(li)中，測量(liang)(liang)對應于本(ben)文所述的具有一(yi)或(huo)多個突(tu)變(bian)(例(li)如體細胞突(tu)變(bian))的標(biao)記基(ji)因的特征，例(li)如dna的大小、序(xu)列、組成或(huo)量(liang)(liang)；rna的大小、序(xu)列、組成或(huo)量(liang)(liang)和(he)/或(huo)蛋白(bai)質(zhi)的大小、序(xu)列、組成或(huo)量(liang)(liang)。當分析顯示關于標(biao)記基(ji)因的信息時，例(li)如基(ji)因是否突(tu)變(bian)、突(tu)變(bian)的一(yi)致性和(he)/或(huo)突(tu)變(bian)基(ji)因的rna或(huo)蛋白(bai)質(zhi)量(liang)(liang)表(biao)明過(guo)度表(biao)達抑或(huo)表(biao)達不(bu)足，獲得促(cu)成預后或(huo)治療或(huo)疾病(bing)管理策略的有用信息。在一(yi)個實施(shi)(shi)例(li)中，確(que)定e1酶(mei)抑制(zhi)，例(li)如nae抑制(zhi)，例(li)如mln4924療法策略。

適(shi)用于(yu)確定預后或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療(liao)或(huo)(huo)(huo)疾病管理(li)策略的(de)(de)(de)(de)測試的(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)選自(zi)由(you)以下組(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)群組(zu)：神經纖維瘤蛋(dan)(dan)白2(nf2)、母親抗dpp同源物4(mothersagainstdecapentaplegichomolog4；smad4)、賴(lai)(lai)氨(an)酸特異性脫甲基(ji)(ji)酶6a(kdm6a)、腫瘤蛋(dan)(dan)白p53(tp53)、周(zhou)(zhou)期(qi)素依(yi)賴(lai)(lai)性激酶抑制劑2a(cdkn2a)、周(zhou)(zhou)期(qi)素依(yi)賴(lai)(lai)性激酶抑制劑2ap14變異體(cdkn2a_p14)，在一(yi)些情況下，f盒和(he)包(bao)(bao)含7的(de)(de)(de)(de)wd重復結(jie)構域(fbxw7)以及在一(yi)些情況下，腺瘤性結(jie)腸息肉病(apc)。每(mei)一(yi)標(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)包(bao)(bao)括突變或(huo)(huo)(huo)改變，所述(shu)(shu)突變或(huo)(huo)(huo)改變在dna中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)存在或(huo)(huo)(huo)例(li)如(ru)其對標(biao)記(ji)(ji)rna和(he)/或(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白質特征(例(li)如(ru)量(liang)(liang)、大小(xiao)、序列或(huo)(huo)(huo)組(zu)成(cheng)(cheng))的(de)(de)(de)(de)影(ying)響可(ke)以提供(gong)關(guan)于(yu)確定預后或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療(liao)或(huo)(huo)(huo)疾病管理(li)的(de)(de)(de)(de)信(xin)息。在一(yi)些實施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，例(li)如(ru)在包(bao)(bao)含腫瘤細胞的(de)(de)(de)(de)樣品中(zhong)(zhong)(zhong)適(shi)用作標(biao)記(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)或(huo)(huo)(huo)突變體或(huo)(huo)(huo)其修飾形(xing)式所具(ju)有的(de)(de)(de)(de)dna、rna和(he)/或(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白質特征(例(li)如(ru)大小(xiao)、序列、組(zu)成(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))不同于(yu)正(zheng)常的(de)(de)(de)(de)dna、rna和(he)/或(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白質。本文中(zhong)(zhong)(zhong)描述(shu)(shu)稱為(wei)“標(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)”的(de)(de)(de)(de)這些基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)修飾的(de)(de)(de)(de)實例(li)，所述(shu)(shu)基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)突變或(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)可(ke)以提供(gong)此(ci)類信(xin)息。

本發明標(biao)記的(de)(de)(de)(de)(de)(de)突變提供關于例(li)如(ru)(ru)(ru)用nae抑制劑(ji)，例(li)如(ru)(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基磺酸甲酯治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)信息。通過(guo)檢查(cha)腫瘤中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)鑒(jian)(jian)別的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一或(huo)多(duo)(duo)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征，例(li)如(ru)(ru)(ru)大(da)小(xiao)、序(xu)列、組(zu)成或(huo)量(liang)，有(you)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)何種治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)、藥劑(ji)組(zu)合、給藥和/或(huo)投藥方案預期在(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后提供有(you)利結果。通過(guo)檢查(cha)癌癥中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)鑒(jian)(jian)別的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記或(huo)標(biao)記組(zu)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一或(huo)多(duo)(duo)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征，例(li)如(ru)(ru)(ru)大(da)小(xiao)、序(xu)列、組(zu)成或(huo)量(liang)，還(huan)有(you)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)何種治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)、藥劑(ji)組(zu)合、給藥和/或(huo)投藥方案在(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后較不(bu)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)提供有(you)利結果。通過(guo)檢查(cha)所(suo)鑒(jian)(jian)別的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一或(huo)多(duo)(duo)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征，例(li)如(ru)(ru)(ru)大(da)小(xiao)、序(xu)列、組(zu)成或(huo)量(liang)，有(you)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)因此消除無效(xiao)或(huo)不(bu)當(dang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)或(huo)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方案。重(zhong)要地，可(ke)(ke)(ke)以基于逐個患(huan)(huan)者(patient-by-patient)進(jin)行這些確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)。因此，可(ke)(ke)(ke)以確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)特(te)(te)定(ding)(ding)(ding)(ding)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方案是否可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)有(you)益于特(te)(te)定(ding)(ding)(ding)(ding)患(huan)(huan)者或(huo)患(huan)(huan)者類型，和/或(huo)特(te)(te)定(ding)(ding)(ding)(ding)方案是否應該開始抑或(huo)避免、繼續、中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)斷或(huo)改(gai)變。

本發明是針對(dui)鑒(jian)別和/或(huo)選擇癌(ai)癥(zheng)患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，所述癌(ai)癥(zheng)患者(zhe)預期在投(tou)與治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)，例如(ru)(ru)包含nae抑制(zhi)劑的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)，例如(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基磺(huang)酸甲(jia)酯(zhi)(zhi)治(zhi)療(liao)(liao)之(zhi)后展現有(you)(you)利(li)結(jie)(jie)果(guo)。此外提供(gong)鑒(jian)別預期在投(tou)與此類治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)之(zhi)后具有(you)(you)不利(li)結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法。這些方(fang)(fang)法通常(chang)包括測(ce)量、確定、接收、儲存或(huo)傳遞(di)關于患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(例如(ru)(ru)患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)癌(ai)細(xi)胞，例如(ru)(ru)血(xue)液(ye)癌(ai)細(xi)胞或(huo)實體腫(zhong)瘤細(xi)胞)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)或(huo)多(duo)個標記(ji)或(huo)標記(ji)基因的(de)(de)(de)(de)(de)突變的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)征，例如(ru)(ru)大(da)(da)小、序列、組成(cheng)或(huo)量的(de)(de)(de)(de)(de)信息，任選地將所述特(te)征與參考標記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)征，例如(ru)(ru)大(da)(da)小、序列、組成(cheng)或(huo)量進行比較；并且在又一(yi)(yi)實施例中(zhong)，鑒(jian)別或(huo)建議(yi)樣品的(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)果(guo)是否對(dui)應(ying)于治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)，例如(ru)(ru)nae抑制(zhi)劑，例如(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基磺(huang)酸甲(jia)酯(zhi)(zhi)治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)(an)的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)(you)利(li)結(jie)(jie)果(guo)。

此外提(ti)供(gong)(gong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)包括(kuo)(kuo)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)，其(qi)進一步包括(kuo)(kuo)以(yi)下(xia)步驟：當在(zai)(zai)標記基(ji)(ji)因(yin)中(zhong)(zhong)突(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)患(huan)者(zhe)(zhe)標記的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大小、序列、組(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量表明(ming)所述(shu)(shu)患(huan)者(zhe)(zhe)預(yu)期用(yong)(yong)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)展現(xian)有(you)(you)利結果時，相(xiang)(xiang)應地開始、繼(ji)續或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)啟動療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)。另(ling)外，所述(shu)(shu)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)包括(kuo)(kuo)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)，其(qi)進一步包括(kuo)(kuo)以(yi)下(xia)步驟：例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)如(ru)(ru)(ru)(ru)相(xiang)(xiang)比于(yu)經鑒別(bie)具有(you)(you)有(you)(you)利結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)接受相(xiang)(xiang)同治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)案(an)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)，當標記基(ji)(ji)因(yin)中(zhong)(zhong)突(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)患(huan)者(zhe)(zhe)標記的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大小、序列、組(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量表明(ming)所述(shu)(shu)患(huan)者(zhe)(zhe)預(yu)期用(yong)(yong)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)用(yong)(yong)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)方(fang)(fang)案(an)展現(xian)不(bu)(bu)(bu)利結果時，相(xiang)(xiang)應地停(ting)(ting)止、中(zhong)(zhong)斷、改(gai)變(bian)(bian)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)暫(zan)停(ting)(ting)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)。在(zai)(zai)另(ling)一個方(fang)(fang)面，提(ti)供(gong)(gong)基(ji)(ji)于(yu)標記基(ji)(ji)因(yin)中(zhong)(zhong)突(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)本文所述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)標記中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)、大小、序列、組(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量來分析尚未用(yong)(yong)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)并且鑒別(bie)和(he)預(yu)測治(zhi)療(liao)(liao)(liao)結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)。這些方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)可(ke)包括(kuo)(kuo)不(bu)(bu)(bu)用(yong)(yong)所述(shu)(shu)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，用(yong)(yong)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)用(yong)(yong)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)與一或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多種附加療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)(zu)合治(zhi)療(liao)(liao)(liao)；用(yong)(yong)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)替(ti)代(dai)(dai)(dai)性療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)；或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)用(yong)(yong)更具侵襲性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)投藥(yao)方(fang)(fang)案(an)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)e1酶抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)如(ru)(ru)(ru)(ru)相(xiang)(xiang)比于(yu)經鑒別(bie)具有(you)(you)標準nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)(you)利結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)投藥(yao)方(fang)(fang)案(an)。因(yin)此，所提(ti)供(gong)(gong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)本發明(ming)方(fang)(fang)法(fa)(fa)(fa)可(ke)以(yi)消除療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)1-取(qu)(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)甲酯(zhi)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)(fa)方(fang)(fang)案(an)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)無效或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)不(bu)(bu)(bu)當的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)使用(yong)(yong)。

附加方法(fa)包(bao)括測定藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)活(huo)性、藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)功效或鑒別新治(zhi)療(liao)(liao)劑(ji)(ji)(ji)或組合的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)。這(zhe)些方法(fa)包(bao)括基于藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)影響標(biao)(biao)記(ji)基因中(zhong)突變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在或本發明標(biao)(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征，例(li)如(ru)大小、序列、組成(cheng)或量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)能力(li)，鑒別所述藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)適(shi)用作例(li)如(ru)nae抑(yi)制劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基磺酸甲酯，用于治(zhi)療(liao)(liao)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)，例(li)如(ru)血(xue)液(ye)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)(例(li)如(ru)多發性骨髓瘤(liu)、白血(xue)病、淋巴瘤(liu)等)或實(shi)體腫(zhong)瘤(liu)癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)(例(li)如(ru)黑素瘤(liu)、食(shi)道癌(ai)或膀胱癌(ai))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)。舉例(li)來說，以表(biao)明患癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)患者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)利結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式減少或增加標(biao)(biao)記(ji)基因中(zhong)突變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在或所提(ti)供(gong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征，例(li)如(ru)大小、序列、組成(cheng)或量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)制劑(ji)(ji)(ji)將(jiang)是癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)候選藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)。或者，能夠降低腫(zhong)瘤(liu)細胞活(huo)力(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)將(jiang)是癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)候選藥(yao)劑(ji)(ji)(ji)，所述腫(zhong)瘤(liu)細胞包(bao)含(han)指示不利結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)。

本發明(ming)還(huan)針對用治療方(fang)(fang)案，例如(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)，例如(ru)(ru)(ru)1-取(qu)代(dai)的氨基磺酸(suan)甲酯療法(fa)方(fang)(fang)案(例如(ru)(ru)(ru)單獨或(huo)與附加(jia)藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)組合，所(suo)述附加(jia)藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)例如(ru)(ru)(ru)化學治療劑(ji)(ji)(ji)(ji)，例如(ru)(ru)(ru)糖(tang)皮(pi)質(zhi)激素劑(ji)(ji)(ji)(ji)、蛋白酶(mei)體抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、烷基化劑(ji)(ji)(ji)(ji)、激酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)拓撲異構酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji))治療癌癥(zheng)患(huan)者(zhe)的方(fang)(fang)法(fa)，其包括(kuo)以(yi)下步驟(zou)：選擇(ze)治療其標(biao)記(ji)特(te)征(zheng)，例如(ru)(ru)(ru)大小(xiao)、序列、組成或(huo)量(liang)(liang)表明(ming)所(suo)述患(huan)者(zhe)預(yu)期(qi)具有所(suo)述治療方(fang)(fang)案的有利結果的患(huan)者(zhe)，并用所(suo)述療法(fa)，例如(ru)(ru)(ru)nae抑(yi)制(zhi)(zhi)，例如(ru)(ru)(ru)1-取(qu)代(dai)的氨基磺酸(suan)甲酯療法(fa)治療所(suo)述患(huan)者(zhe)。在一些實(shi)施例中(zhong)，所(suo)述方(fang)(fang)法(fa)可包括(kuo)以(yi)下步驟(zou)：選擇(ze)其標(biao)記(ji)特(te)征(zheng)，例如(ru)(ru)(ru)大小(xiao)、序列、組成或(huo)量(liang)(liang)表明(ming)患(huan)者(zhe)預(yu)期(qi)具有有利結果的患(huan)者(zhe)并且投(tou)與除nae抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)療法(fa)以(yi)外表明(ming)與nae抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)，例如(ru)(ru)(ru)1-取(qu)代(dai)的氨基磺酸(suan)甲酯療法(fa)類(lei)似的預(yu)期(qi)存活(huo)時間的療法(fa)。

治(zhi)療(liao)癌(ai)癥患者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)附加(jia)(jia)方法(fa)(fa)(fa)包括選擇(ze)在(zai)用癌(ai)癥療(liao)法(fa)(fa)(fa)(例如nae抑(yi)(yi)制劑(ji)，例如1-取代的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基磺(huang)(huang)酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)療(liao)法(fa)(fa)(fa))治(zhi)療(liao)之后不太可(ke)能(neng)經歷有利結果的(de)(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)。這(zhe)些(xie)方法(fa)(fa)(fa)可(ke)以進一步(bu)包括以下一或多者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)：如相比于經鑒別用標準(zhun)療(liao)法(fa)(fa)(fa)具(ju)有有利結果的(de)(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量或給(gei)藥時(shi)程，投與更(geng)(geng)高劑(ji)量或增加(jia)(jia)給(gei)藥時(shi)程的(de)(de)(de)(de)(de)療(liao)法(fa)(fa)(fa)，例如nae抑(yi)(yi)制劑(ji)，例如1-取代的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基磺(huang)(huang)酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)；投與除nae抑(yi)(yi)制劑(ji)，例如1-取代的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基磺(huang)(huang)酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)療(liao)法(fa)(fa)(fa)以外的(de)(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥療(liao)法(fa)(fa)(fa)；投與nae抑(yi)(yi)制劑(ji)，例如1-取代的(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基磺(huang)(huang)酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)藥劑(ji)與附加(jia)(jia)藥劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)組合。進一步(bu)提(ti)供選擇(ze)具(ju)有侵襲性疾病的(de)(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)，所(suo)述患者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)預期展(zhan)現(xian)更(geng)(geng)迅速的(de)(de)(de)(de)(de)進展(zhan)和死亡時(shi)間。

附加(jia)方法(fa)包括以下(xia)方法(fa)：通過檢查患者的(de)指(zhi)示(shi)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)療(liao)(liao)法(fa)(例(li)如(ru)(ru)nae抑(yi)制劑，例(li)如(ru)(ru)1-取代的(de)氨基磺酸甲酯療(liao)(liao)法(fa)方案(an))的(de)結果的(de)標記的(de)量(liang)，評估是(shi)(shi)否治療(liao)(liao)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)抑(yi)或支(zhi)付癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)的(de)治療(liao)(liao)，所述癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)例(li)如(ru)(ru)血液癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)(例(li)如(ru)(ru)多發性骨髓(sui)瘤、白血病、淋巴(ba)瘤等)或實體腫瘤癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)(例(li)如(ru)(ru)黑素瘤、食道癌(ai)(ai)(ai)或膀(bang)胱(guang)癌(ai)(ai)(ai))；并(bing)且作出(chu)關于是(shi)(shi)否應該支(zhi)付的(de)決策或建議。

本文(wen)中(zhong)所提到的所有(you)公開(kai)案、專利申(shen)請案、專利和其它(ta)參(can)考(kao)文(wen)獻的全部(bu)內容都以引用的方(fang)式并入文(wen)本中(zhong)。

本發明的其它特征(zheng)和優勢將從以(yi)下具(ju)體實(shi)施方(fang)式、圖式以(yi)及從權利要求(qiu)書顯而易知。

附圖說明

圖1.1-取代的氨基磺酸甲酯的通式結構。g¹是-o-或-ch2-；g²是-h或-oh；g³是-h或-oh；g⁴是-nh-、-o-或共價鍵；以及g⁵是被取代的雜芳基。

圖2.用于蛋(dan)白質底物的(de)科(ke)(ke)林(lin)-環(cullin-ring)連接酶(mei)(crl)泛素(su)化和(he)用于類泛素(su)化修(xiu)飾(shi)的(de)通(tong)用路徑。在crl中，科(ke)(ke)林(lin)次單位必須通(tong)過(guo)泛素(su)樣蛋(dan)白nedd8修(xiu)飾(shi)保守賴氨酸以(yi)活化全酶(mei)活性。nedd8活化和(he)與(yu)科(ke)(ke)林(lin)蛋(dan)白的(de)結合是通(tong)過(guo)酶(mei)級聯催化的(de)，所述酶(mei)級聯與(yu)涉(she)及(ji)nedd8的(de)e1(nae)和(he)e2(ubc12)的(de)泛素(su)化是類似的(de)。從(cong)科(ke)(ke)林(lin)去除nedd8是通(tong)過(guo)cop9信號體(ti)催化的(de)。去類泛素(su)化修(xiu)飾(shi)有助于crl組分的(de)解(jie)離(li)(li)。科(ke)(ke)林(lin)-環核(he)心通(tong)過(guo)結合到(dao)cand1以(yi)非活性狀態(tai)隔離(li)(li)直到(dao)得到(dao)補充以(yi)形成新crl為止。

圖3.第2組細胞系對(dui)mln4924的反應。每個點表示一(yi)種細胞系。

圖4a-b.比較各組(zu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系對(dui)(dui)(dui)mln4924的反應。a.通(tong)過ec50對(dui)(dui)(dui)第2組(zu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系排序。黑線表(biao)示存在(zai)于第1組(zu)中(zhong)(zhong)的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系。在(zai)兩個組(zu)中(zhong)(zhong)存在(zai)114個具有相(xiang)同名稱的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系。b.比較存在(zai)于兩個組(zu)中(zhong)(zhong)的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系的對(dui)(dui)(dui)照(zhao)百分比(poc)活力。重疊細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系的結果具有0.72的斯(si)皮爾曼等級相(xiang)關系數，p值＜2.2e-16。

圖(tu)5.在tp53突變的(de)情(qing)況下抗性的(de)組(zu)織(zhi)相(xiang)關(guan)性。相(xiang)比(bi)于tp53wt細胞系，tp53突變體結(jie)腸癌細胞系對(dui)mln4924治療更具抗性(更高的(de)對(dui)照(zhao)百分(fen)比(bi)活力)。

圖6a-d.在(zai)用不同劑(ji)量的(de)(de)(de)mln4924處理(li)之后在(zai)多(duo)個(ge)時間點(dian)tp53loss對(dui)癌細(xi)胞(bao)系(xi)活(huo)力的(de)(de)(de)影(ying)響。通(tong)過(guo)atplite，在(zai)一系(xi)列mln4924濃度和時間點(dian)下(xia)測量tp53基因(yin)剔除對(dui)成對(dui)的(de)(de)(de)hct-116結腸癌細(xi)胞(bao)系(xi)對(dui)mln4924的(de)(de)(de)敏感(gan)性的(de)(de)(de)影(ying)響。數(shu)據表示(shi)為平(ping)均值±sem，n＝3。虛線，p53基因(yin)剔除；實線，p53野生型(xing)。

具體實施方式

癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)的(de)(de)(de)持續問題之(zhi)一(yi)(yi)是響應(ying)于(yu)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)的(de)(de)(de)個體(ti)差異。雖然在(zai)開發成功(gong)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)方(fang)面有(you)所(suo)進展，但是僅一(yi)(yi)個子集的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)對任一(yi)(yi)特(te)定(ding)(ding)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)起反應(ying)。在(zai)許多(duo)(duo)可(ke)獲得(de)的(de)(de)(de)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)的(de)(de)(de)窄治療(liao)(liao)(liao)(liao)指數和(he)潛在(zai)毒性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)情況(kuang)下，這(zhe)些差別反應(ying)可(ke)能(neng)造成患(huan)者(zhe)經歷不(bu)必要的(de)(de)(de)、無效的(de)(de)(de)并且甚至可(ke)能(neng)有(you)害的(de)(de)(de)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)方(fang)案。如果(guo)能(neng)夠(gou)優化所(suo)設(she)計(ji)的(de)(de)(de)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)以(yi)(yi)(yi)(yi)治療(liao)(liao)(liao)(liao)個別患(huan)者(zhe)，那么可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)減少或甚至消除這(zhe)些情況(kuang)。此外，目標設(she)計(ji)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)提(ti)供總體(ti)而(er)言(yan)更集中的(de)(de)(de)成功(gong)患(huan)者(zhe)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)。因(yin)(yin)此，需(xu)要鑒別預期(qi)當投與特(te)定(ding)(ding)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)時具(ju)有(you)有(you)利(li)結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)特(te)定(ding)(ding)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)以(yi)(yi)(yi)(yi)及使(shi)用更具(ju)侵襲性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)和(he)/或替(ti)代(dai)性(xing)(xing)(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)(例(li)如替(ti)代(dai)向(xiang)所(suo)述(shu)患(huan)者(zhe)投與的(de)(de)(de)先前癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa))可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)具(ju)有(you)有(you)利(li)結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)特(te)定(ding)(ding)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)。因(yin)(yin)此提(ti)供癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)診(zhen)斷(duan)、分期(qi)、預后和(he)監控將是有(you)利(li)的(de)(de)(de)，所(suo)述(shu)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)包(bao)括例(li)如血(xue)液癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)(例(li)如多(duo)(duo)發性(xing)(xing)(xing)(xing)骨髓瘤(liu)、白血(xue)病、淋(lin)巴瘤(liu)等)或實體(ti)腫瘤(liu)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(例(li)如黑素瘤(liu)、食道癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)或膀(bang)胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai))，所(suo)述(shu)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)將受益于(yu)特(te)定(ding)(ding)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)抑(yi)制療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)以(yi)(yi)(yi)(yi)及所(suo)述(shu)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)患(huan)者(zhe)將受益于(yu)更具(ju)侵襲性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)和(he)/或替(ti)代(dai)性(xing)(xing)(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)抑(yi)制療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)，例(li)如替(ti)代(dai)患(huan)者(zhe)已接受的(de)(de)(de)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)療(liao)(liao)(liao)(liao)法(fa)，從而(er)產生恰當的(de)(de)(de)預防性(xing)(xing)(xing)(xing)測(ce)量。

本發明部分地基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)于以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)下認知：標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)與(yu)(yu)(yu)包(bao)(bao)含(han)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)1-取(qu)代的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)甲酯(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性(xing)(xing)(xing)(xing)相(xiang)(xiang)關(guan)。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)參與(yu)(yu)(yu)科林-環連(lian)接酶(crl)路徑，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)所(suo)(suo)編(bian)(bian)碼(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋白質與(yu)(yu)(yu)crl或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)crl相(xiang)(xiang)關(guan)蛋白質相(xiang)(xiang)互作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)是crl底物。由(you)(you)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)編(bian)(bian)碼(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋白質可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)具有作(zuo)為(wei)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)野生型功能。標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)(li)(li)(li)(li)(li)包(bao)(bao)括(kuo)nf2、smad4和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)kdm6a。標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)其(qi)它(ta)(ta)實例(li)(li)(li)(li)(li)(li)包(bao)(bao)括(kuo)tp53、apc、cdkn2a和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)cdkn2a_p14。標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)展現突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)體細(xi)胞(bao)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)，突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存(cun)(cun)在(zai)(zai)會影響所(suo)(suo)編(bian)(bian)碼(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)產(chan)物的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表達(da)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活性(xing)(xing)(xing)(xing)。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，在(zai)(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)中(zhong)(zhong)(zhong)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)在(zai)(zai)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)中(zhong)(zhong)(zhong)存(cun)(cun)在(zai)(zai)一種(zhong)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)上(shang)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)存(cun)(cun)在(zai)(zai)一個以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)上(shang)具有突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)。在(zai)(zai)附加(jia)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)在(zai)(zai)附加(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)中(zhong)(zhong)(zhong)具有突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)存(cun)(cun)在(zai)(zai)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)，包(bao)(bao)括(kuo)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)引起腫(zhong)(zhong)瘤(liu)發生的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)，但附加(jia)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)不是如(ru)(ru)本文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)認為(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)是失(shi)活性(xing)(xing)(xing)(xing)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)。在(zai)(zai)其(qi)它(ta)(ta)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)影響標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表達(da)。在(zai)(zai)其(qi)它(ta)(ta)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)改變(bian)(bian)(bian)(bian)所(suo)(suo)編(bian)(bian)碼(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)產(chan)物與(yu)(yu)(yu)細(xi)胞(bao)結(jie)合(he)伴侶的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)互相(xiang)(xiang)用(yong)。鑒別和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)測量標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)于確定通過例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)用(yong)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)1-取(qu)代的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)甲酯(zhi)(zhi)療法處(chu)理腫(zhong)(zhong)瘤(liu)是否(fou)(fou)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)預(yu)期有利(li)結(jie)果(guo)(guo)；或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)用(yong)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)1-取(qu)代的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)甲酯(zhi)(zhi)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)替代性(xing)(xing)(xing)(xing)療法和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)更具侵襲性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)療法是否(fou)(fou)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)延長預(yu)期存(cun)(cun)活時間。舉例(li)(li)(li)(li)(li)(li)來說，本文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)提(ti)供的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)合(he)物和(he)方法可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)于確定是否(fou)(fou)預(yu)期患者對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)1-取(qu)代的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)甲酯(zhi)(zhi)治療劑(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)1-取(qu)代的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)甲酯(zhi)(zhi)給藥(yao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)投藥(yao)方案具有有利(li)結(jie)果(guo)(guo)。一般來說，本文(wen)(wen)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)與(yu)(yu)(yu)對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性(xing)(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)處(chu)理的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有利(li)結(jie)果(guo)(guo)相(xiang)(xiang)關(guan)。可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)在(zai)(zai)與(yu)(yu)(yu)科林-環連(lian)接酶相(xiang)(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)路徑中(zhong)(zhong)(zhong)充當腫(zhong)(zhong)瘤(liu)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)并(bing)且其(qi)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)與(yu)(yu)(yu)對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性(xing)(xing)(xing)(xing)相(xiang)(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)(li)(li)(li)(li)(li)包(bao)(bao)括(kuo)nf2、smad4、kdm6a、fbxw7、cdkn2a和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)cdkn2a_p14。然而，tp53和(he)apc也是腫(zhong)(zhong)瘤(liu)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)。具體來說，tp53路徑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)與(yu)(yu)(yu)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)作(zuo)用(yong)相(xiang)(xiang)關(guan)。如(ru)(ru)本文(wen)(wen)所(suo)(suo)述(shu)(shu)，在(zai)(zai)許多腫(zhong)(zhong)瘤(liu)類(lei)型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一些(xie)(xie)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，tp53和(he)apc(在(zai)(zai)一些(xie)(xie)情況(kuang)下)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)產(chan)生對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗性(xing)(xing)(xing)(xing)。因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)此，來自tp53和(he)apc組(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)野生型標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)會與(yu)(yu)(yu)nae敏感性(xing)(xing)(xing)(xing)相(xiang)(xiang)關(guan)。在(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，選自由(you)(you)tp53和(he)apc組(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)與(yu)(yu)(yu)對(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗性(xing)(xing)(xing)(xing)相(xiang)(xiang)關(guan)。

基于這(zhe)些鑒別，本發明提供(但不限于)：1)用于確定nae抑(yi)制劑(ji)(ji)、例(li)(li)如1-取代(dai)的(de)(de)(de)氨基磺(huang)酸甲(jia)酯(zhi)(zhi)療(liao)法(fa)方(fang)(fang)(fang)案是(shi)否可(ke)有(you)(you)(you)效(xiao)(xiao)獲(huo)得有(you)(you)(you)利(li)結果和(he)/或管(guan)理(li)癌(ai)癥的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)和(he)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)；2)用于監(jian)控用于治療(liao)腫瘤的(de)(de)(de)nae抑(yi)制劑(ji)(ji)、例(li)(li)如1-取代(dai)的(de)(de)(de)氨基磺(huang)酸甲(jia)酯(zhi)(zhi)療(liao)法(fa)(單獨或與藥劑(ji)(ji)組(zu)(zu)合(he)(he))和(he)給藥與投藥的(de)(de)(de)有(you)(you)(you)效(xiao)(xiao)性的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)和(he)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)；3)用于治療(liao)腫瘤的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)和(he)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)，包(bao)含(han)例(li)(li)如nae抑(yi)制劑(ji)(ji)、例(li)(li)如1-取代(dai)的(de)(de)(de)氨基磺(huang)酸甲(jia)酯(zhi)(zhi)抑(yi)制療(liao)法(fa)方(fang)(fang)(fang)案；4)用于鑒別可(ke)有(you)(you)(you)效(xiao)(xiao)治療(liao)特定患者的(de)(de)(de)腫瘤的(de)(de)(de)特定治療(liao)劑(ji)(ji)和(he)治療(liao)劑(ji)(ji)組(zu)(zu)合(he)(he)以(yi)及給藥和(he)投藥方(fang)(fang)(fang)案的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)和(he)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)；以(yi)及5)用于鑒別疾病(bing)管(guan)理(li)策略的(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)和(he)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)。

泛(fan)素(su)和(he)其它泛(fan)素(su)樣(yang)分子(ubl)是(shi)通過(guo)(guo)特異(yi)性(xing)(xing)酶(mei)(mei)(e1酶(mei)(mei))活(huo)(huo)化(hua)的(de)(de)(de)，所述特異(yi)性(xing)(xing)酶(mei)(mei)催(cui)化(hua)形(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)與ubl的(de)(de)(de)c端甘氨(an)(an)酸的(de)(de)(de)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)-腺苷酸中(zhong)(zhong)(zhong)間(jian)物。活(huo)(huo)化(hua)的(de)(de)(de)ubl然后(hou)通過(guo)(guo)形(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)硫酯(zhi)鍵(jian)中(zhong)(zhong)(zhong)間(jian)物轉移到e1酶(mei)(mei)內的(de)(de)(de)催(cui)化(hua)性(xing)(xing)半胱氨(an)(an)酸殘基(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)(zhong)。e1-ubl中(zhong)(zhong)(zhong)間(jian)物和(he)e2結(jie)合(he)，產(chan)(chan)生(sheng)硫酯(zhi)交換(huan)，其中(zhong)(zhong)(zhong)ubl轉移到e2的(de)(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)(xing)位(wei)點(dian)半胱氨(an)(an)酸。ubl然后(hou)直接(jie)(jie)地或(huo)連(lian)(lian)(lian)同(tong)e3連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)酶(mei)(mei)一起(qi)，通過(guo)(guo)與目(mu)標蛋白中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)賴氨(an)(an)酸側(ce)鏈的(de)(de)(de)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)形(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)異(yi)肽鍵(jian)而結(jie)合(he)到目(mu)標蛋白。名(ming)為神經前體(ti)(ti)細(xi)胞(bao)-表達發(fa)育下調8(nedd8)的(de)(de)(de)ubl是(shi)通過(guo)(guo)雜二聚體(ti)(ti)nedd8活(huo)(huo)化(hua)酶(mei)(mei)(nae，也稱(cheng)為appbp1-uba3、ube1c(泛(fan)素(su)活(huo)(huo)化(hua)酶(mei)(mei)e1c))活(huo)(huo)化(hua)的(de)(de)(de)并(bing)且轉移到兩種e2結(jie)合(he)酶(mei)(mei)(泛(fan)素(su)載(zai)體(ti)(ti)蛋白12(ubc12)和(he)ubc17)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)一種，最終通過(guo)(guo)科林(lin)(lin)-環(huan)亞型(xing)泛(fan)素(su)連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)酶(mei)(mei)產(chan)(chan)生(sheng)nedd8與科林(lin)(lin)蛋白的(de)(de)(de)連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)(參見(jian)(jian)圖(tu)2)。類泛(fan)素(su)化(hua)修飾(shi)的(de)(de)(de)功能是(shi)活(huo)(huo)化(hua)基(ji)(ji)(ji)于科林(lin)(lin)的(de)(de)(de)泛(fan)素(su)連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)酶(mei)(mei)，所述連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)酶(mei)(mei)參與許多(duo)細(xi)胞(bao)周期和(he)細(xi)胞(bao)信號傳(chuan)導蛋白、包括(kuo)p27和(he)i-κb的(de)(de)(de)轉換(huan)。參見(jian)(jian)潘(pan)等人(ren)，《致癌(ai)基(ji)(ji)(ji)因》(oncogene)23：1985-97(2004)。抑制nae可(ke)以(yi)破壞科林(lin)(lin)-環(huan)連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)酶(mei)(mei)介導的(de)(de)(de)蛋白質轉換(huan)并(bing)且可(ke)以(yi)在細(xi)胞(bao)(例如(ru)腫瘤細(xi)胞(bao)或(huo)病(bing)原性(xing)(xing)生(sheng)物體(ti)(ti)(例如(ru)寄生(sheng)蟲(chong))的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao))中(zhong)(zhong)(zhong)引起(qi)細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)性(xing)(xing)死亡(wang)。參見(jian)(jian)蘇西(soucy)等人(ren)(2010)《基(ji)(ji)(ji)因與癌(ai)癥》(genes&cancer)1：708-716。

如本文所用，術語“e1”、“e1酶(mei)”或(huo)“e1活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)”是指參與(yu)活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)或(huo)促進(jin)泛素(su)(su)或(huo)泛素(su)(su)樣(統稱為“ubl”)與(yu)目標(biao)分子的(de)結合(he)的(de)相關atp依賴性活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)家族中的(de)任(ren)一者。e1活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)通過(guo)(guo)腺苷酰化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)作用/硫(liu)酯中間物(wu)(wu)形成起作用以通過(guo)(guo)轉(zhuan)硫(liu)醇反應將恰當的(de)ubl轉(zhuan)移(yi)到相應e2結合(he)酶(mei)中。所得活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)的(de)ubl-e2促進(jin)ubl與(yu)目標(biao)蛋白(bai)(bai)的(de)最終結合(he)。在(zai)細胞信號傳(chuan)導(dao)、細胞周期和蛋白(bai)(bai)質(zhi)轉(zhuan)換中起作用的(de)各(ge)種細胞蛋白(bai)(bai)是用于(yu)ubl結合(he)的(de)底物(wu)(wu)，所述結合(he)通過(guo)(guo)e1活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)(例如nae、uae、sae)進(jin)行調節(jie)。除非(fei)上下(xia)文另(ling)有指示(shi)，否則(ze)術語“e1酶(mei)”打算(suan)是指任(ren)何e1活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)蛋白(bai)(bai)質(zhi)，包括(但不限于(yu))nedd8活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)(nae(appbp1/uba3))、泛素(su)(su)活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)(uae(uba1))、sumo活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)(sae(aos1/uba2))、uba4、uba5、uba6、atg7或(huo)isg15活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)(ubell)。

術語“e1酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)”或(huo)(huo)(huo)“e1酶(mei)的抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)”是(shi)用于(yu)表示具有如(ru)本文(wen)中(zhong)所定(ding)義的結構的化(hua)合物，其能夠與e1酶(mei)相互作用并抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)其酶(mei)活性。抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)e1酶(mei)活性意指降(jiang)低(di)e1酶(mei)活化(hua)泛(fan)素(如(ru)ubl)與底物肽或(huo)(huo)(huo)蛋白質(zhi)結合(例(li)如(ru)泛(fan)素化(hua)、類泛(fan)素化(hua)修飾(shi)、蘇素化(hua))的能力。在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，e1酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)可以(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)一種以(yi)上(shang)e1酶(mei)。在(zai)其它實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，e1酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)對(dui)特(te)(te)定(ding)的e1酶(mei)具有特(te)(te)異性。在(zai)各種實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，e1酶(mei)活性的此類降(jiang)低(di)是(shi)至(zhi)少約(yue)(yue)(yue)(yue)50％，至(zhi)少約(yue)(yue)(yue)(yue)75％，至(zhi)少約(yue)(yue)(yue)(yue)90％，至(zhi)少約(yue)(yue)(yue)(yue)95％或(huo)(huo)(huo)至(zhi)少約(yue)(yue)(yue)(yue)99％。在(zai)各種實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，降(jiang)低(di)e1酶(mei)活性所需的e1酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)的濃度小于(yu)約(yue)(yue)(yue)(yue)1μm，小于(yu)約(yue)(yue)(yue)(yue)500nm，小于(yu)約(yue)(yue)(yue)(yue)100nm，小于(yu)約(yue)(yue)(yue)(yue)50nm或(huo)(huo)(huo)小于(yu)約(yue)(yue)(yue)(yue)10nm。

如本文所(suo)(suo)用，術(shu)語(yu)“nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)”是指nae雜二聚體的(de)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)。nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)實例(li)(li)(li)包括(kuo)1-取(qu)代(dai)的(de)氨基(ji)(ji)磺酸甲酯(參見圖(tu)1)，包括(kuo)mln4924。蘭斯頓(langston)s.等人(ren)的(de)美(mei)國(guo)專利(li)(li)申請案(an)(an)第11/700,614號，其pct申請案(an)(an)公開(kai)為wo07/092213、wo06084281和wo2008/019124(上述(shu)公開(kai)專利(li)(li)申請案(an)(an)中(zhong)每一(yi)(yi)個的(de)全部內容在此(ci)以引用的(de)方(fang)式并入本文中(zhong))，揭(jie)示作為e1活(huo)化酶(mei)的(de)有效(xiao)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)化合(he)物(wu)，例(li)(li)(li)如nae。在一(yi)(yi)些(xie)實施例(li)(li)(li)中(zhong)，nae抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)不抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)或極(ji)差地抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)其它(ta)(非nae)e1酶(mei)。所(suo)(suo)述(shu)化合(he)物(wu)適用于體外(wai)和體內抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)e1活(huo)性并且適用于治(zhi)療(liao)細胞增殖病(bing)癥，例(li)(li)(li)如癌癥；和與e1活(huo)性相(xiang)關的(de)其它(ta)病(bing)癥，例(li)(li)(li)如病(bing)原性感染和神經(jing)退化性病(bing)癥。蘭斯頓等人(ren)所(suo)(suo)描(miao)述(shu)的(de)一(yi)(yi)類化合(he)物(wu)是4-取(qu)代(dai)的(de)氨基(ji)(ji)磺酸((1s，2s，4r)-2-羥基(ji)(ji)-4-{7h-吡咯(ge)并[2，3-d]嘧(mi)啶-7-基(ji)(ji)}環戊基(ji)(ji))甲酯。

mln4924(氨基磺酸((1s，2s，4r)-4-{4-[(1s)-2，3-二氫-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯)是一種nae特異性e1抑制劑，其通過擾動細胞蛋白質體內平衡破壞科林-環連接酶介導的蛋白質轉換，引起人類腫瘤細胞的細胞凋亡性死亡(蘇西等人(2009)《自然》(nature)458：732-736)。細胞和腫瘤異種移植研究中的mln4924評估已顯示兩種不同的作用機制。第一種是通過mln4924介導的crl1^skp2和crl4^ddb1底物cdt-1的調節異常來誘導dna再復制、dna損傷和細胞死亡(米爾霍林(milhollen)等人(2011)《癌癥研究》(cancerres.)71：3042-3051)。已經顯示，p53狀態不影響誘導dna再復制但會使細胞更易于經歷細胞凋亡或衰老，這取決于恰當的遺傳背景(米爾霍林等人(2011)，同前文獻；林(lin)等人(2010)《自然》464：374-379和林等人(2010)《癌癥研究》70：10310-20)。第二種機制是主要通過crl1^βtrcp介(jie)導的(de)(de)磷(lin)酸化iκbα轉換的(de)(de)調節異常(chang)來抑制nf-κb依(yi)賴性(xing)(xing)彌漫性(xing)(xing)大b細(xi)胞(bao)淋巴瘤中的(de)(de)nf-κb路(lu)徑活性(xing)(xing)(米爾霍林等人(2010)《血(xue)(xue)液》(blood)116：1515-1523)。另(ling)外(wai)，急性(xing)(xing)骨髓性(xing)(xing)白血(xue)(xue)病(aml)的(de)(de)臨床前模型對在細(xi)胞(bao)系(xi)和(he)(he)原始(shi)患者胚細(xi)胞(bao)兩者中通過與cdt-1調節異常(chang)、nf-κb抑制和(he)(he)誘導活性(xing)(xing)氧(yang)物(wu)質(zhi)相關的(de)(de)機(ji)制進(jin)行的(de)(de)mln4924抑制是敏感(gan)的(de)(de)(索(suo)茲(swords)等人(2010)《血(xue)(xue)液》115：3796-3800)。

例(li)如nf2(由阿羅諾維茨(ahronowitz)等(deng)人(2007)《人類突變(bian)(bian)》(humanmutation)28：1-2綜述(shu))、kdm6a(由凡·哈(ha)福坦(vanhaaften)等(deng)人(2009)《自然·遺傳學》(nat.genet.)41：521-523綜述(shu))、fbxw7、tp53、cdkn2a和cdkn2a_p14的基(ji)因在(zai)許(xu)多癌(ai)癥(zheng)類型中(zhong)發生突變(bian)(bian)。smad4在(zai)多種(zhong)癌(ai)癥(zheng)中(zhong)突變(bian)(bian)，但許(xu)多smad4突變(bian)(bian)發現(xian)于腸癌(ai)、胰(yi)腺癌(ai)(由宮木(miyaki)和黑木(kuroki)(2003)《生物化學與生物物理研究通訊》(biochem.biophys.res.commun.)306：799-804綜述(shu))或甲狀腺癌(ai)中(zhong)。

如本文所用，“nf2”是指與基因庫寄存編號nm_000268，seqidno：1(開放閱讀框架是seqidno：2，seqidno：1的核苷酸444到2231)相關的編碼基因肽寄存編號np_000259(seqidno：3)的基因的較長同功異型物。nf2的其它名稱包括acn、banf、sch和梅林蛋白(merlin)(膜突蛋白-埃茲蛋白-根蛋白樣蛋白(moesin-ezrin-radixin-likeprotein))。nf2充當腫瘤抑制基因并且可見于22號染色體上。nf2與細胞骨架、細胞表面蛋白相互作用并且可以參與細胞骨架動力學和調節離子轉運。nf2的可以涉及對nae抑制、例如mln4924的敏感性的功能包括其抑制e3泛素連接酶crl4^dcaf1的能力(李(li)等人(2010)《細胞》(cell)140：477-490)。nf2突變可以破壞其抑制活性并導致crl4^dcaf1的(de)(de)底物不(bu)受控制的(de)(de)泛素化和含有(you)突變基因的(de)(de)細胞的(de)(de)增(zeng)殖。

如本(ben)文所用，“smad4”是(shi)(shi)指(zhi)與基因(yin)庫(ku)寄存(cun)編(bian)號(hao)nm_005359，seqidno：4(開放閱讀框架是(shi)(shi)seqidno：5，seqidno：4的核(he)苷(gan)酸539到(dao)2197)相關的編(bian)碼基因(yin)肽(tai)寄存(cun)編(bian)號(hao)np_005350，seqidno：6的基因(yin)。smad4的其它名稱包括胰腺癌缺失(shi)基因(yin)座4(dpc4)、jip或母親抗果蠅dpp同源物(wu)4(mad4)。smad4是(shi)(shi)參與轉型生長因(yin)子(tgf)-β信號(hao)傳導的一種信號(hao)轉導蛋白(bai)。smad4可以充當(dang)腫瘤(liu)抑制基因(yin)并且可以靶向它以通過skp-科林-f盒蛋白(bai)(scf)復(fu)合物(wu)泛素化進行降解。

如本文所用(yong)，“kdm6a”是(shi)(shi)(shi)指(zhi)與基因(yin)庫(ku)寄(ji)存(cun)編號nm_021140，seqidno：7(開放閱讀框架是(shi)(shi)(shi)seqidno：8，seqidno：7的(de)(de)核苷酸(suan)376到(dao)4581，或seqidno：9)相關的(de)(de)編碼(ma)基因(yin)肽寄(ji)存(cun)編號np_066963，seqidno：10或seqidno：11(seqidno：10在位置173處(chu)(chu)是(shi)(shi)(shi)v而(er)不(bu)是(shi)(shi)(shi)l并(bing)且(qie)在584處(chu)(chu)是(shi)(shi)(shi)r而(er)不(bu)是(shi)(shi)(shi)l，在位置601處(chu)(chu)是(shi)(shi)(shi)n而(er)不(bu)是(shi)(shi)(shi)s和/或在位置629處(chu)(chu)是(shi)(shi)(shi)k而(er)不(bu)是(shi)(shi)(shi)e)的(de)(de)基因(yin)。kdm6a的(de)(de)其(qi)它名稱包(bao)括泛(fan)轉錄的(de)(de)三十四(si)肽重復蛋(dan)白x連接或x染(ran)色(se)體(utx)上的(de)(de)泛(fan)轉錄的(de)(de)tpr基因(yin)或ba286n14.2。kdm6a是(shi)(shi)(shi)組(zu)蛋(dan)白脫甲基酶(mei)并(bing)且(qie)可以充當腫瘤抑制基因(yin)。

如本(ben)文所用，“fbxw7”是指與基(ji)因庫寄存編(bian)號(hao)nm_033632，seqidno：12(開放閱讀(du)框架是seqidno：13，seqidno：12的(de)(de)(de)核苷酸150到(dao)2273)相關(guan)的(de)(de)(de)編(bian)碼(ma)基(ji)因肽寄存編(bian)號(hao)np_361014，seqidno：14的(de)(de)(de)基(ji)因。fbxw7的(de)(de)(de)其(qi)它名稱包括秀(xiu)麗隱桿(gan)線(xian)蟲sel-10的(de)(de)(de)同(tong)源物(wu)(sel10)、群(qun)島(dao)同(tong)源物(wu)(ago)、f盒蛋(dan)(dan)白(bai)fbx30(fbxo30)或細(xi)胞(bao)分裂控制蛋(dan)(dan)白(bai)4(cdc4)。fbxw7可以(yi)結合到(dao)泛素蛋(dan)(dan)白(bai)連(lian)接(jie)酶復合物(wu)中參(can)(can)與蛋(dan)(dan)白(bai)質(zhi)的(de)(de)(de)磷酸化依賴性(xing)(xing)(xing)泛素化，包括參(can)(can)與細(xi)胞(bao)周期和存活的(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)質(zhi)。fbxw7可以(yi)充當腫(zhong)瘤(liu)(liu)抑(yi)制基(ji)因。使(shi)用fbxw7作(zuo)為標(biao)記基(ji)因可以(yi)是器官特異性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)，即(ji)，其(qi)可以(yi)是在一些(xie)組織(zhi)中而(er)不(bu)(bu)是其(qi)它組織(zhi)中出現腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)敏(min)感(gan)性(xing)(xing)(xing)標(biao)記。舉例來(lai)說，fbxw7可以(yi)是子宮(gong)、子宮(gong)頸或肝臟的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)敏(min)感(gan)性(xing)(xing)(xing)標(biao)記，但不(bu)(bu)是消化道腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)敏(min)感(gan)性(xing)(xing)(xing)標(biao)記，其(qi)中其(qi)它基(ji)因突變(bian)可以(yi)占主導以(yi)引起來(lai)自那些(xie)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)對mln4924的(de)(de)(de)不(bu)(bu)敏(min)感(gan)性(xing)(xing)(xing)或抗性(xing)(xing)(xing)。

如本文所用，“tp53”是指與基(ji)(ji)因(yin)(yin)庫寄(ji)存(cun)編(bian)號nm_000546，seqidno：15(開放閱讀框架是seqidno：16，seqidno：15的(de)(de)核苷酸(suan)203到1384，或(huo)(huo)一種(zhong)變(bian)異體，其中在位置(zhi)417處的(de)(de)核苷酸(suan)是鳥嘌呤而不是胞嘧啶)相關的(de)(de)編(bian)碼基(ji)(ji)因(yin)(yin)肽寄(ji)存(cun)編(bian)號np_000537，seqidno：17或(huo)(huo)一種(zhong)變(bian)異體(其中在位置(zhi)72處的(de)(de)氨基(ji)(ji)酸(suan)殘基(ji)(ji)是精氨酸(suan)r而不是脯氨酸(suan)p)的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)。tp53的(de)(de)其它名(ming)稱包括(kuo)bcc7、lfs1和p53。tp53結合dna并(bing)活化(hua)轉錄因(yin)(yin)子，而且可以充當腫瘤抑制基(ji)(ji)因(yin)(yin)。

如本文所用，“cdkn2a”是(shi)(shi)(shi)指與基因庫(ku)寄(ji)(ji)存編(bian)號nm_000077，seqidno：18(開放閱讀(du)框架是(shi)(shi)(shi)seqidno：19，seqidno：18的核(he)苷(gan)酸307到777)相(xiang)關的編(bian)碼基因肽寄(ji)(ji)存編(bian)號np_000068，seqidno：20的基因。cdkn2a的其(qi)它(ta)名稱包(bao)括交替開放閱讀(du)框架(arf)、p16、p16arf、周期(qi)(qi)(qi)素依賴性激酶4的抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ink4)和(he)多腫瘤(liu)抑(yi)制(zhi)(zhi)基因-1(mts1)。cdkn2a的變異體(ti)在(zai)第一外顯子方面有所不同(tong)。一種變異體(ti)是(shi)(shi)(shi)“cdkn2a_p14”或“cdkn2a.p14”，也稱為p14arf，是(shi)(shi)(shi)與基因庫(ku)寄(ji)(ji)存第號nm_058195，seqidno：21(開放閱讀(du)框架是(shi)(shi)(shi)seqidno：22，seqidno：21的核(he)苷(gan)酸38到559)；基因肽np_478102，seqidno：23或始于(yu)(yu)seqidno：23的氨基酸殘基42處的變異體(ti)相(xiang)關。cdkn2a_p14產(chan)生于(yu)(yu)不同(tong)于(yu)(yu)p16arf(p16ink4a，cdkn2a)的閱讀(du)框架的轉譯。cdkn2a和(he)cdkn2a_p14抑(yi)制(zhi)(zhi)周期(qi)(qi)(qi)素依賴性激酶4，可以穩(wen)定p53并且可以調節細胞周期(qi)(qi)(qi)g1進展。cdkn2a和(he)cdkn2a_p14可以充(chong)當(dang)腫瘤(liu)抑(yi)制(zhi)(zhi)基因。

如(ru)本文所(suo)用(yong)，“apc”是指腺(xian)(xian)瘤性結腸(chang)息肉病，所(suo)述基因(yin)(yin)(yin)與基因(yin)(yin)(yin)庫(ku)寄存編號(hao)nm_000038，seqidno：24(開放閱讀框架(jia)seqidno：25，或(huo)在核苷酸(suan)1458處具有胸腺(xian)(xian)嘧(mi)啶而不是胞嘧(mi)啶的變異體)相關，編碼基因(yin)(yin)(yin)肽(tai)寄存編號(hao)np_000029，seqidno：26。apc的其它(ta)名(ming)稱包括btsp2和dp2。apc結合微管并(bing)抑制(zhi)wnt信號(hao)傳導路徑，而且可以充(chong)當(dang)腫瘤抑制(zhi)基因(yin)(yin)(yin)。

對與癌(ai)癥相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)突變(bian)進行公共(gong)編目一(yi)直受(shou)到關(guan)注。包(bao)括關(guan)于(yu)與癌(ai)癥相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)突變(bian)的(de)(de)(de)(de)信息的(de)(de)(de)(de)公用數(shu)據庫(ku)的(de)(de)(de)(de)實例是由(you)美國國家生(sheng)物技術信息中心(馬(ma)里蘭州(zhou)的(de)(de)(de)(de)貝(bei)塞斯達(da)(bethesda，md))維護(hu)的(de)(de)(de)(de)基因型和表型的(de)(de)(de)(de)數(shu)據庫(ku)(dbgap)以及(ji)由(you)維康(kang)信托桑(sang)格研(yan)究(jiu)所(wellcometrustsangerinstitute)(英國劍橋(cambridge，uk))維護(hu)的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥體細胞突變(bian)目錄(cosmic)數(shu)據庫(ku)。

提供測(ce)定突(tu)變(bian)狀態，例如(ru)(ru)(ru)鑒(jian)別(bie)血液腫(zhong)瘤(liu)(例如(ru)(ru)(ru)多(duo)發性骨髓瘤(liu)、白血病、淋巴瘤(liu)等)或實(shi)體腫(zhong)瘤(liu)(例如(ru)(ru)(ru)黑素瘤(liu)、食道(dao)癌(ai)、肺癌(ai)或膀胱癌(ai))中標記基(ji)(ji)因(yin)的突(tu)變(bian)以(yi)預測(ce)對治(zhi)療的反應，進展(zhan)時間和治(zhi)療之后的存活的組(zu)合(he)物和方法。本(ben)文中所提供的組(zu)合(he)物和方法也可以(yi)鑒(jian)別(bie)實(shi)體腫(zhong)瘤(liu)，例如(ru)(ru)(ru)來自結腸癌(ai)、乳癌(ai)、頭頸癌(ai)或中樞神經系統癌(ai)的標記基(ji)(ji)因(yin)的突(tu)變(bian)。

標記(ji)是基于展(zhan)現(xian)對mln4924治療的(de)敏(min)感性的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)的(de)遺傳概況(kuang)來鑒別的(de)。tp53標記(ji)也是基于在(zai)tp53基因的(de)缺(que)失方面有所不同(tong)的(de)同(tong)基因細(xi)胞(bao)系的(de)行(xing)為(wei)來鑒別的(de)。所觀察到的(de)敏(min)感性可以在(zai)通過一種以上方法測試(shi)的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)中(zhong)取得一致。

除非(fei)另外定(ding)義(yi)(yi)(yi)，否則(ze)本(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)所(suo)(suo)有技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)和(he)(he)(he)科技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)語具有本(ben)(ben)(ben)(ben)發(fa)(fa)明本(ben)(ben)(ben)(ben)領域的(de)(de)(de)(de)普通(tong)技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)人員的(de)(de)(de)(de)通(tong)常(chang)所(suo)(suo)理解(jie)的(de)(de)(de)(de)含義(yi)(yi)(yi)。一(yi)(yi)(yi)般(ban)來(lai)(lai)講，本(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)與(yu)分子(zi)生(sheng)物學(xue)以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)蛋白質(zhi)和(he)(he)(he)寡(gua)核苷(gan)酸(suan)或聚核苷(gan)酸(suan)化學(xue)和(he)(he)(he)雜交結合(he)(he)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)命名法以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)其(qi)細(xi)胞(bao)與(yu)組(zu)織(zhi)(zhi)培養(yang)技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)是(shi)本(ben)(ben)(ben)(ben)領域中(zhong)(zhong)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)那些。基因(yin)庫或基因(yin)肽寄(ji)存(cun)編號(hao)和(he)(he)(he)有用(yong)的(de)(de)(de)(de)核酸(suan)和(he)(he)(he)肽序列可見于由馬里蘭州貝塞斯達的(de)(de)(de)(de)美國國家生(sheng)物技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)信息(xi)中(zhong)(zhong)心維護的(de)(de)(de)(de)網站。貫穿本(ben)(ben)(ben)(ben)申請案(包括表(biao)格)所(suo)(suo)引(yin)用(yong)的(de)(de)(de)(de)所(suo)(suo)有數(shu)(shu)據庫寄(ji)存(cun)記錄(例(li)如(ru)(ru)來(lai)(lai)自昂(ang)飛(fei)hg133注(zhu)釋文(wen)(wen)件(affymetrixhg133annotationfiles)、英(ying)特茲(entrez)、基因(yin)庫、refseq、cosmic)的(de)(de)(de)(de)內容在此以(yi)(yi)(yi)引(yin)用(yong)的(de)(de)(de)(de)方(fang)式并(bing)入(ru)本(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)。使(shi)用(yong)標(biao)準技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)進(jin)行重(zhong)組(zu)dna、寡(gua)核苷(gan)酸(suan)合(he)(he)成(cheng)、蛋白質(zhi)純化、組(zu)織(zhi)(zhi)培養(yang)和(he)(he)(he)轉(zhuan)型以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)轉(zhuan)染(例(li)如(ru)(ru)電穿孔(kong)、脂質(zhi)體轉(zhuan)染等)。酶促反應是(shi)根據制(zhi)造商的(de)(de)(de)(de)說明書或如(ru)(ru)此項技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)中(zhong)(zhong)通(tong)常(chang)所(suo)(suo)實現或如(ru)(ru)本(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)述(shu)來(lai)(lai)進(jin)行。以(yi)(yi)(yi)上技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)和(he)(he)(he)程序一(yi)(yi)(yi)般(ban)可根據本(ben)(ben)(ben)(ben)領域中(zhong)(zhong)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法，例(li)如(ru)(ru)如(ru)(ru)貫穿本(ben)(ben)(ben)(ben)發(fa)(fa)明說明書所(suo)(suo)引(yin)用(yong)并(bing)論述(shu)的(de)(de)(de)(de)各(ge)個一(yi)(yi)(yi)般(ban)性和(he)(he)(he)較(jiao)特定(ding)的(de)(de)(de)(de)參考文(wen)(wen)獻中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)述(shu)來(lai)(lai)進(jin)行。參見例(li)如(ru)(ru)薩姆布魯克(ke)(ke)(sambrook)等人(2000)《分子(zi)克(ke)(ke)隆(long)實驗手(shou)(shou)冊(ce)》(molecularcloning：alaboratorymanual)(第3版，冷(leng)泉港實驗室(shi)出版社(coldspringharborlaboratorypress)，冷(leng)泉港，紐(niu)約)或哈洛(harlow)，e.和(he)(he)(he)萊恩(lane)，d.(1988)《抗體實驗手(shou)(shou)冊(ce)》(antibodies：alaboratorymanual)(冷(leng)泉港實驗室(shi)出版社，冷(leng)泉港，紐(niu)約)。本(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)與(yu)分析(xi)化學(xue)、合(he)(he)成(cheng)有機化學(xue)和(he)(he)(he)藥(yao)物與(yu)醫藥(yao)化學(xue)結合(he)(he)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)命名法以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)其(qi)實驗室(shi)程序和(he)(he)(he)技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)是(shi)本(ben)(ben)(ben)(ben)領域中(zhong)(zhong)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)。標(biao)準技(ji)(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)用(yong)于化學(xue)合(he)(he)成(cheng)、化學(xue)分析(xi)、醫藥(yao)制(zhi)備、調配(pei)和(he)(he)(he)傳遞以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)治療患者。此外，除非(fei)另外為情(qing)形(xing)所(suo)(suo)需，否則(ze)單數(shu)(shu)術(shu)(shu)(shu)語應包括復(fu)數(shu)(shu)并(bing)且復(fu)數(shu)(shu)術(shu)(shu)(shu)語應包括單數(shu)(shu)。倘若有沖突，那么將(jiang)以(yi)(yi)(yi)本(ben)(ben)(ben)(ben)說明書(包括定(ding)義(yi)(yi)(yi))為主。

本(ben)文中使用冠(guan)詞“一(yi)(a/an)”和“至(zhi)少一(yi)個(ge)”來指(zhi)所述(shu)冠(guan)詞的一(yi)個(ge)或一(yi)個(ge)以(yi)上語(yu)法賓語(yu)。舉例來說，“一(yi)個(ge)要素(su)”意指(zhi)一(yi)個(ge)或一(yi)個(ge)以(yi)上要素(su)、至(zhi)少一(yi)個(ge)要素(su)。倘(tang)若有沖突，那么將以(yi)本(ben)說明書(包括定義)為主。

如(ru)本文(wen)所用，“有利”結果或(huo)預后(hou)是(shi)指長期(qi)存(cun)活、長進展(zhan)時間(ttp)和/或(huo)良好反應(ying)。反之，“不(bu)利”預后(hou)是(shi)指短期(qi)存(cun)活、短進展(zhan)時間(ttp)和/或(huo)不(bu)良反應(ying)。

如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)文所用的(de)(de)“標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)”包(bao)(bao)(bao)(bao)括與標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)相(xiang)關的(de)(de)材(cai)(cai)料(liao)，所述標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)已經被鑒別為具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)腫瘤細胞的(de)(de)突(tu)(tu)(tu)變并且此(ci)外，所述突(tu)(tu)(tu)變是(shi)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)用例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)nae抑制劑、例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)1-取代的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)磺酸甲(jia)酯(zhi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)結果是(shi)有(you)(you)(you)(you)(you)利或(huo)(huo)(huo)(huo)不(bu)利的(de)(de)表征(zheng)。標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)實(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)包(bao)(bao)(bao)(bao)括材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)dna、基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)rna或(huo)(huo)(huo)(huo)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)。舉例(li)(li)(li)(li)(li)來(lai)說，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)展(zhan)示指(zhi)(zhi)示短(duan)(duan)期存(cun)活(huo)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))的(de)(de)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)；或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)展(zhan)示指(zhi)(zhi)示長期存(cun)活(huo)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))的(de)(de)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)。在(zai)另一(yi)(yi)實(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)不(bu)良(liang)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)反應；或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)良(liang)好反應。在(zai)另一(yi)(yi)實(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)之后具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)短(duan)(duan)進展(zhan)時間(ttp)；或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)長ttp。在(zai)又另一(yi)(yi)實(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)之后具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)短(duan)(duan)期存(cun)活(huo)；或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)(bao)(bao)括標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)材(cai)(cai)料(liao)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色(se)體(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)，其(qi)突(tu)(tu)(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)特(te)(te)征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)小、序(xu)列(lie)(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang))指(zhi)(zhi)示患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)具(ju)(ju)(ju)有(you)(you)(you)(you)(you)長期存(cun)活(huo)。因(yin)(yin)(yin)(yin)此(ci)，如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)文所用，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)是(shi)打算包(bao)(bao)(bao)(bao)括這些可能性(xing)中的(de)(de)每一(yi)(yi)個，并且可以進一(yi)(yi)步包(bao)(bao)(bao)(bao)括每個單(dan)一(yi)(yi)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)單(dan)獨(du)地作為標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)；或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)當(dang)提及“標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)”或(huo)(huo)(huo)(huo)“標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)”時可共(gong)同地包(bao)(bao)(bao)(bao)括一(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個或(huo)(huo)(huo)(huo)所有(you)(you)(you)(you)(you)特(te)(te)征(zheng)。

適用(yong)于測量以(yi)(yi)(yi)(yi)確定預后或(huo)治療或(huo)疾(ji)病(bing)管理策略的染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)基(ji)(ji)因座(zuo)標(biao)記(ji)選自(zi)由以(yi)(yi)(yi)(yi)下組成的群組：染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)22q12.2(nf2)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)29999545到(dao)(dao)30094589；染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)18q21.1-21.2(smad4)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)48556583到(dao)(dao)48611412；染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)xp11.2(kdm6a)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)44732423到(dao)(dao)44971847；染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)4q31.3(fbxw7)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)153242410到(dao)(dao)153456172；染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)17p13.1(tp53)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)7571720到(dao)(dao)7590868；以(yi)(yi)(yi)(yi)及9p21(cdkn2a和(he)cdkn2a_p14)，例如從(cong)(cong)堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)21967751到(dao)(dao)21994490。染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)基(ji)(ji)因座(zuo)編號是基(ji)(ji)于ncbi基(ji)(ji)因數據庫(ku)中的參考人類基(ji)(ji)因組build37.3(從(cong)(cong)2011年10月5日至今)。標(biao)記(ji)dna、標(biao)記(ji)rna或(huo)標(biao)記(ji)蛋白質(zhi)可以(yi)(yi)(yi)(yi)對(dui)應于染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)基(ji)(ji)因座(zuo)標(biao)記(ji)上的堿(jian)基(ji)(ji)對(dui)。舉例來說，標(biao)記(ji)dna可以(yi)(yi)(yi)(yi)包括來自(zi)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)基(ji)(ji)因座(zuo)標(biao)記(ji)的基(ji)(ji)因組dna，標(biao)記(ji)rna可以(yi)(yi)(yi)(yi)包括從(cong)(cong)基(ji)(ji)因座(zuo)標(biao)記(ji)轉錄的聚核苷酸，并且標(biao)記(ji)蛋白質(zhi)可以(yi)(yi)(yi)(yi)包括由樣(yang)品(pin)，例如包含(han)腫瘤細胞的樣(yang)品(pin)中的染(ran)(ran)色(se)(se)(se)(se)體(ti)基(ji)(ji)因座(zuo)標(biao)記(ji)處表達產生的多肽。

“標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)核(he)(he)酸(suan)(suan)”是(shi)一種(zhong)由本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)編(bian)(bian)碼(ma)(ma)(ma)或(huo)(huo)(huo)對應(ying)于本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)酸(suan)(suan)(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna、mrna、cdna)。這些(xie)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)核(he)(he)酸(suan)(suan)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)dna，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)(you)義(yi)和(he)反義(yi)鏈(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)出現(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任何(he)內含子)，包(bao)(bao)(bao)含完整(zheng)或(huo)(huo)(huo)部分(fen)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)外顯子中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一者或(huo)(huo)(huo)多(duo)者，最多(duo)并(bing)(bing)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)任何(he)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)開放閱讀(du)框架或(huo)(huo)(huo)此(ci)類(lei)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互(hu)補序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)。標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)核(he)(he)酸(suan)(suan)也包(bao)(bao)(bao)括(kuo)包(bao)(bao)(bao)含任何(he)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)完整(zheng)或(huo)(huo)(huo)部分(fen)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)或(huo)(huo)(huo)此(ci)類(lei)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互(hu)補序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)rna，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)有(you)(you)胸苷殘(can)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)被尿苷殘(can)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)置(zhi)換(huan)，rna通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(即在(zai)剪(jian)接之(zhi)前)，rna通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)剪(jian)接從(cong)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)rna產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)，并(bing)(bing)且(qie)(qie)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)轉(zhuan)(zhuan)譯所(suo)(suo)剪(jian)接的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)rna產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(即包(bao)(bao)(bao)括(kuo)在(zai)通(tong)常裂解(jie)區域(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)跨膜信(xin)號序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)裂解(jie)之(zhi)前和(he)之(zhi)后(hou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩種(zhong)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi))。如(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)所(suo)(suo)用(yong)(yong)(yong)，“標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)核(he)(he)酸(suan)(suan)”還可以(yi)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)反轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)組dna產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)rna(包(bao)(bao)(bao)括(kuo)剪(jian)接rna)制得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)cdna。標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)核(he)(he)酸(suan)(suan)還包(bao)(bao)(bao)括(kuo)此(ci)類(lei)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)，其(qi)由于遺傳代碼(ma)(ma)(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)簡并(bing)(bing)而(er)不(bu)同(tong)(tong)于某(mou)些(xie)核(he)(he)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)，所(suo)(suo)述(shu)核(he)(he)酸(suan)(suan)編(bian)(bian)碼(ma)(ma)(ma)對應(ying)于本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)，并(bing)(bing)因(yin)(yin)(yin)(yin)此(ci)編(bian)(bian)碼(ma)(ma)(ma)相(xiang)同(tong)(tong)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)。如(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)所(suo)(suo)用(yong)(yong)(yong)，短語“等位變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)(yi)體(ti)”是(shi)指出現(xian)在(zai)指定(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)或(huo)(huo)(huo)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)編(bian)(bian)碼(ma)(ma)(ma)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)。這些(xie)天然產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)等位變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)(yi)通(tong)常會(hui)在(zai)指定(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)中(zhong)(zhong)(zhong)引起1-5％變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)化。交互(hu)等位基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)可以(yi)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)對多(duo)個(ge)不(bu)同(tong)(tong)個(ge)體(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)不(bu)患有(you)(you)癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)個(ge)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細胞中(zhong)(zhong)(zhong)，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)殖系細胞中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)關(guan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)進(jin)行(xing)(xing)測(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)(xu)來鑒(jian)別。此(ci)測(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)(xu)可以(yi)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)使(shi)用(yong)(yong)(yong)雜(za)交探(tan)針容易地(di)(di)進(jin)行(xing)(xing)，從(cong)而(er)鑒(jian)別各種(zhong)個(ge)體(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)同(tong)(tong)遺傳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)座(zuo)。任何(he)和(he)所(suo)(suo)有(you)(you)這些(xie)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)(yi)和(he)所(suo)(suo)得氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)多(duo)形(xing)現(xian)象或(huo)(huo)(huo)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)(yi)(這是(shi)天然產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)等位變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)異(yi)(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)果(guo)并(bing)(bing)且(qie)(qie)不(bu)改(gai)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)野生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)型(xing)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能活(huo)性)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測(ce)(ce)打算屬于本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)所(suo)(suo)述(shu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)野生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)型(xing)形(xing)式的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)范圍內。“標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)”是(shi)一種(zhong)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)體(ti)核(he)(he)酸(suan)(suan))編(bian)(bian)碼(ma)(ma)(ma)或(huo)(huo)(huo)與此(ci)對應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)。術(shu)語“蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)”和(he)“多(duo)肽(tai)”可互(hu)換(huan)地(di)(di)使(shi)用(yong)(yong)(yong)。標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)可以(yi)特定(ding)(ding)地(di)(di)通(tong)過(guo)(guo)(guo)(guo)其(qi)名稱或(huo)(huo)(huo)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)來提及(ji)，但本(ben)(ben)領域的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)普通(tong)技術(shu)人員應(ying)了(le)解(jie)，突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)、缺(que)失(shi)和(he)/或(huo)(huo)(huo)轉(zhuan)(zhuan)譯后(hou)修飾會(hui)影響蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)結(jie)構、外觀、細胞定(ding)(ding)位和(he)/或(huo)(huo)(huo)行(xing)(xing)為。除非另外規定(ding)(ding)，否則這些(xie)差異(yi)(yi)在(zai)本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)不(bu)進(jin)行(xing)(xing)區分(fen)，并(bing)(bing)且(qie)(qie)本(ben)(ben)文(wen)(wen)(wen)(wen)(wen)所(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)打算包(bao)(bao)(bao)括(kuo)任何(he)或(huo)(huo)(huo)所(suo)(suo)有(you)(you)此(ci)類(lei)變(bian)(bian)(bian)(bian)(bian)種(zhong)。

如(ru)(ru)本(ben)(ben)文(wen)(wen)所(suo)用，“標(biao)記(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)”是(shi)指可以具有(you)(you)突變以使得其dna、rna和/或蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)具有(you)(you)能(neng)在(zai)治(zhi)療之(zhi)后提供(gong)關(guan)于預后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)(xin)息(xi)(即“提供(gong)信(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)”)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(例如(ru)(ru)大小(xiao)、序列(lie)(lie)、組(zu)成或量)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)。本(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)聯系nae抑制劑(ji)、例如(ru)(ru)1-取(qu)代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酸甲酯(例如(ru)(ru)mln4924)治(zhi)療之(zhi)后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果描述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)是(shi)上(shang)文(wen)(wen)所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色體基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)座標(biao)記(ji)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例并且(qie)提供(gong)在(zai)表(biao)1中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。對應于標(biao)記(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)mrna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)序列(lie)(lie)、開放閱讀框架和蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)也列(lie)(lie)舉在(zai)表(biao)1中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。表(biao)1中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)列(lie)(lie)舉的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)可以具有(you)(you)同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)，其或者普(pu)遍存在(zai)或者表(biao)達受限。除(chu)了cdkn2a_p14同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)獨立清單之(zhi)外，表(biao)1中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)dnaseqidno是(shi)指編碼主要或最長同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)mrna并且(qie)蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)seqidno至少表(biao)示此類同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)前體并且(qie)不一(yi)定是(shi)成熟蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)。這些序列(lie)(lie)并不打算限制與所(suo)述(shu)同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)或前體的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)一(yi)致性(xing)。通(tong)過檢查在(zai)英特茲(zi)基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)(由(you)馬里蘭州貝塞斯達的(de)(de)(de)(de)(de)(de)美國(guo)國(guo)家生物(wu)(wu)技術信(xin)(xin)息(xi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)心維護的(de)(de)(de)(de)(de)(de)數據庫)下所(suo)提供(gong)，通(tong)過表(biao)1中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)列(lie)(lie)舉的(de)(de)(de)(de)(de)(de)id編號鑒(jian)別(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)(xin)息(xi)，本(ben)(ben)領域的(de)(de)(de)(de)(de)(de)普(pu)通(tong)技術人(ren)員可容易地(di)獲取(qu)并理解附加同功(gong)(gong)(gong)異型(xing)(xing)物(wu)(wu)和成熟蛋(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)。

表(biao)1關于nae抑制劑(ji)治(zhi)療的標記基(ji)因描述

如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)文所(suo)(suo)(suo)用，標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)“提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)”特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))是(shi)指其(qi)值或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)差(cha)異(yi)與預后(hou)(hou)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)相關的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)。標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)通過分(fen)析(xi)對(dui)應(ying)于(yu)(yu)(yu)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)酸(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)dna或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)rna)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)來獲(huo)得。如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)果(guo)(guo)(guo)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色體(ti)(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)座標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)來自(zi)患者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)樣品中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)長度或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)分(fen)子量(liang)(liang))、序(xu)(xu)列(lie)(lie)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)核(he)酸序(xu)(xu)列(lie)(lie)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)序(xu)(xu)列(lie)(lie))、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)堿(jian)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)氨基(ji)(ji)酸組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)肽(tai)消化(hua)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)片(pian)段圖案(an))或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)復制(zhi)數量(liang)(liang)和(he)(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)表(biao)(biao)達(da)水平(ping)(ping))不(bu)(bu)同于(yu)(yu)(yu)所(suo)(suo)(suo)分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)物質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)野生(sheng)型或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)等位(wei)變異(yi)體(ti)(ti)，那么(me)這些特(te)(te)征(zheng)(zheng)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)“提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)”。在一些實施例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)果(guo)(guo)(guo)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)表(biao)(biao)明(ming)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)是(shi)野生(sheng)型，那么(me)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)特(te)(te)征(zheng)(zheng)是(shi)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。在測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實施例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)果(guo)(guo)(guo)量(liang)(liang)大(da)(da)于(yu)(yu)(yu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)小(xiao)(xiao)于(yu)(yu)(yu)參考量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)程度大(da)(da)于(yu)(yu)(yu)用于(yu)(yu)(yu)評定(ding)(ding)(ding)(ding)表(biao)(biao)達(da)所(suo)(suo)(suo)用分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)準誤(wu)差(cha)，那么(me)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)量(liang)(liang)是(shi)“提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)”。標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)水平(ping)(ping)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)在所(suo)(suo)(suo)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)水平(ping)(ping)與結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)統(tong)計相關性(xing)(xing)之(zhi)后(hou)(hou)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)(ding)(ding)(ding)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)良好反(fan)應(ying)、不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)、長進展時(shi)間、短進展時(shi)間、短期存活(huo)(huo)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)長期存活(huo)(huo)。統(tong)計分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)建立用于(yu)(yu)(yu)選擇本(ben)文所(suo)(suo)(suo)描(miao)述(shu)(shu)(shu)方法(fa)(fa)中(zhong)(zhong)(zhong)使用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨界值。或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)，具有(you)(you)不(bu)(bu)同特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色體(ti)(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)座標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin))將(jiang)具有(you)(you)可(ke)(ke)(ke)預測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)典型范(fan)圍(wei)。提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))是(shi)屬于(yu)(yu)(yu)針對(dui)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang)。再者(zhe)(zhe)，設定(ding)(ding)(ding)(ding)為通過本(ben)文中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)(ding)(ding)(ding)，如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)果(guo)(guo)(guo)一組(zu)(zu)(zu)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)尺寸、序(xu)(xu)列(lie)(lie)、組(zu)(zu)(zu)合物或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量(liang)(liang))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)滿足或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)高于(yu)(yu)(yu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)低(di)于(yu)(yu)(yu)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)染(ran)色體(ti)(ti)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)座標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)預定(ding)(ding)(ding)(ding)評分(fen)，那么(me)這組(zu)(zu)(zu)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)一起(qi)“提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)”。除可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)改(gai)變標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)序(xu)(xu)列(lie)(lie)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)點(dian)(dian)突(tu)變之(zhi)外，基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)易位(wei)、轉錄物剪接變異(yi)、缺(que)(que)失和(he)(he)截短也是(shi)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)改(gai)變標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)大(da)(da)小(xiao)(xiao)、序(xu)(xu)列(lie)(lie)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)組(zu)(zu)(zu)成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)事件的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)(li)(li)(li)(li)。僅測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(即(ji)(ji)dna、rna或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))即(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)預后(hou)(hou)，即(ji)(ji)表(biao)(biao)明(ming)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)。當兩個(ge)特(te)(te)征(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)信(xin)(xin)(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)彼此一致(zhi)，即(ji)(ji)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)物學不(bu)(bu)矛(mao)盾時(shi)，測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)以(yi)(yi)(yi)(yi)上特(te)(te)征(zheng)(zheng)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)提(ti)(ti)(ti)供(gong)(gong)預后(hou)(hou)。標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)多個(ge)特(te)(te)征(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一致(zhi)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)(li)(li)(li)(li)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)鑒別dna或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)rna中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)無義突(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)缺(que)(que)失和(he)(he)低(di)量(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)低(di)分(fen)子量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)(suo)(suo)編碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)編碼結(jie)(jie)(jie)合袋的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)區(qu)域中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)(xing)位(wei)點(dian)(dian)和(he)(he)所(suo)(suo)(suo)編碼蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)低(di)活(huo)(huo)性(xing)(xing)。當蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)在具有(you)(you)基(ji)(ji)于(yu)(yu)(yu)其(qi)活(huo)(huo)性(xing)(xing)水平(ping)(ping)控制(zhi)其(qi)合成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)饋環(huan)路的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)路徑中(zhong)(zhong)(zhong)時(shi)，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)發生(sheng)不(bu)(bu)同實例(li)(li)(li)(li)(li)。在此實例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)低(di)量(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)低(di)活(huo)(huo)性(xing)(xing)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)與其(qi)突(tu)變mrna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)高量(liang)(liang)相關，因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)為組(zu)(zu)(zu)織由于(yu)(yu)(yu)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)突(tu)變而缺(que)(que)乏蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)活(huo)(huo)性(xing)(xing)并重復地發信(xin)(xin)(xin)號產生(sheng)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。

如本文所(suo)用，“基(ji)(ji)因(yin)缺(que)失(shi)”是指(zhi)dna復(fu)制(zhi)(zhi)數量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)小于(yu)(yu)2并(bing)且“擴(kuo)增(zeng)”是指(zhi)dna復(fu)制(zhi)(zhi)數量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)大于(yu)(yu)2。“二倍體(ti)”量(liang)(liang)(liang)是指(zhi)復(fu)制(zhi)(zhi)數量(liang)(liang)(liang)等(deng)于(yu)(yu)2。術(shu)語“二倍體(ti)或擴(kuo)增(zeng)”可以(yi)解(jie)釋為(wei)“不(bu)缺(que)失(shi)”基(ji)(ji)因(yin)復(fu)制(zhi)(zhi)。在替代性(xing)提供信息(xi)的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)是基(ji)(ji)因(yin)缺(que)失(shi)的(de)(de)標記中(zhong)，一(yi)般不(bu)會(hui)看到擴(kuo)增(zeng)。反之，術(shu)語“二倍體(ti)或缺(que)失(shi)”可以(yi)解(jie)釋為(wei)“不(bu)擴(kuo)增(zeng)”復(fu)制(zhi)(zhi)數量(liang)(liang)(liang)。在替代性(xing)提供信息(xi)的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)是擴(kuo)增(zeng)的(de)(de)標記中(zhong)，一(yi)般不(bu)會(hui)看到基(ji)(ji)因(yin)缺(que)失(shi)。為(wei)清楚起見，序列缺(que)失(shi)可以(yi)由于(yu)(yu)標記基(ji)(ji)因(yin)突變而發生在基(ji)(ji)因(yin)內并(bing)且可以(yi)引起轉錄蛋白(bai)質或縮短mrna或蛋白(bai)質的(de)(de)缺(que)乏。此類缺(que)失(shi)不(bu)會(hui)影(ying)響復(fu)制(zhi)(zhi)數量(liang)(liang)(liang)。

術語(yu)“長期存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)”和“短期存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)”是(shi)(shi)指(zhi)在接受第(di)一(yi)劑(ji)量(liang)治療(liao)之后癌(ai)癥患者預(yu)測(ce)存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)的(de)時間(jian)長度。“長期存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)者”是(shi)(shi)指(zhi)預(yu)期比那(nei)些(xie)鑒別(bie)為(wei)短期存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)者的(de)患者具有(you)更(geng)(geng)慢的(de)進展速(su)率或(huo)(huo)更(geng)(geng)遲(chi)死于腫瘤的(de)患者。“增加的(de)存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)”或(huo)(huo)“更(geng)(geng)慢的(de)死亡速(su)率”是(shi)(shi)基于本文所述標(biao)(biao)記中的(de)一(yi)或(huo)(huo)多者的(de)特(te)征(例(li)(li)(li)如(ru)大(da)小、序列、組(zu)成或(huo)(huo)量(liang))的(de)評估壽命決(jue)定(ding)，例(li)(li)(li)如(ru)如(ru)相比于參考(kao)(kao)標(biao)(biao)準以(yi)使(shi)得(de)70％、80％、90％或(huo)(huo)90％以(yi)上的(de)群體在接受第(di)一(yi)劑(ji)量(liang)治療(liao)之后將存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)足夠的(de)時間(jian)段。“更(geng)(geng)快的(de)死亡速(su)率”或(huo)(huo)“更(geng)(geng)短的(de)存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)時間(jian)”是(shi)(shi)指(zhi)基于本文所述標(biao)(biao)記中的(de)一(yi)或(huo)(huo)多者的(de)特(te)征(例(li)(li)(li)如(ru)大(da)小、序列、組(zu)成或(huo)(huo)量(liang))的(de)評估壽命決(jue)定(ding)，例(li)(li)(li)如(ru)如(ru)相比于參考(kao)(kao)標(biao)(biao)準以(yi)使(shi)得(de)50％、40％、30％、20％、10％或(huo)(huo)10％以(yi)下的(de)群體在接受第(di)一(yi)劑(ji)量(liang)治療(liao)之后將不(bu)存(cun)(cun)(cun)活(huo)(huo)足夠的(de)時間(jian)段。在一(yi)些(xie)實施例(li)(li)(li)中，足夠的(de)時間(jian)段是(shi)(shi)從(cong)接受癌(ai)癥療(liao)法的(de)第(di)一(yi)天測(ce)量(liang)，至(zhi)少(shao)6、12、18、24或(huo)(huo)30個月(yue)。

如(ru)(ru)(ru)果(guo)癌(ai)(ai)癥的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)長速率由于與(yu)(yu)治(zhi)療劑(ji)接(jie)觸而相(xiang)比于其(qi)在(zai)不與(yu)(yu)治(zhi)療劑(ji)接(jie)觸情況(kuang)下的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)長有(you)所(suo)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)，那么癌(ai)(ai)癥對(dui)(dui)(dui)治(zhi)療劑(ji)“起反(fan)(fan)應(ying)(ying)”或存(cun)在(zai)對(dui)(dui)(dui)治(zhi)療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)“良好(hao)反(fan)(fan)應(ying)(ying)”。癌(ai)(ai)癥的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)長能夠以(yi)(yi)(yi)多種(zhong)方(fang)式測(ce)(ce)(ce)量(liang)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)測(ce)(ce)(ce)量(liang)適(shi)合(he)于那種(zhong)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)類型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)大小或腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表達。舉例(li)(li)來說，用(yong)于支持(chi)鑒(jian)別與(yu)(yu)骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)相(xiang)關的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)定(ding)義(yi)和(he)(he)(he)其(qi)對(dui)(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)、例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基磺酸甲酯療法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)使用(yong)如(ru)(ru)(ru)布雷德(blade)等(deng)人(ren)(1998)《英國血(xue)液學雜(za)志(zhi)》(brjhaematol.)102：1115-23中(zhong)所(suo)述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)西南(nan)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)組(zu)(zu)(southwesternoncologygroup；swog)準則(ze)(ze)。這些準則(ze)(ze)定(ding)義(yi)了(le)在(zai)骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)中(zhong)測(ce)(ce)(ce)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)類型以(yi)(yi)(yi)及(ji)疾病進展時(shi)間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)，所(suo)述疾病進展時(shi)間是腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)對(dui)(dui)(dui)治(zhi)療劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)另(ling)一種(zhong)重要度量(liang)方(fang)式。關于實(shi)體(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，實(shi)體(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)評(ping)估準則(ze)(ze)(recist)指南(nan)(艾森(sen)豪(hao)爾(er)(eisenhauer)等(deng)人(ren)(2009)《歐洲癌(ai)(ai)癥雜(za)志(zhi)》(e.j.canc.)45：228-247)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)用(yong)于支持(chi)與(yu)(yu)實(shi)體(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)相(xiang)關的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)和(he)(he)(he)實(shi)體(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)對(dui)(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鑒(jian)別。國際技術工(gong)作組(zu)(zu)周期性(xing)地(di)召集起來設定(ding)、更新(xin)并(bing)公開各種(zhong)類型癌(ai)(ai)癥的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)準則(ze)(ze)。可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)遵循這些公開的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)報導以(yi)(yi)(yi)支持(chi)本發明腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)和(he)(he)(he)其(qi)對(dui)(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鑒(jian)別。實(shi)例(li)(li)是急(ji)性(xing)骨(gu)髓(sui)(sui)性(xing)白血(xue)病(aml，謝森(sen)(cheson)等(deng)人(ren)(2003)《臨床腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)學雜(za)志(zhi)》(j.clin.oncol.)21：4642-4649)、淋(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)非霍(huo)(huo)奇金氏(non-hodgkin′s)和(he)(he)(he)霍(huo)(huo)奇金氏淋(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(謝森(sen)等(deng)人(ren)(2007)《臨床腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)學雜(za)志(zhi)》25：579-596)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)準則(ze)(ze)。準則(ze)(ze)考慮(lv)分析方(fang)法，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)正電(dian)子發射斷層攝影法(positronemissiontomography；pet)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)用(yong)于鑒(jian)別具(ju)有(you)可(ke)(ke)(ke)測(ce)(ce)(ce)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)改變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)代(dai)謝活(huo)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)位點(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)在(zai)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)位點)或用(yong)于體(ti)內跟蹤特(te)(te)異(yi)性(xing)標(biao)記(ji)到腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)中(zhong)；免(mian)疫(yi)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)化(hua)學，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)用(yong)于通(tong)過檢測(ce)(ce)(ce)抗體(ti)與(yu)(yu)特(te)(te)異(yi)性(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)合(he)來鑒(jian)別腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)；以(yi)(yi)(yi)及(ji)流動式細(xi)胞(bao)(bao)測(ce)(ce)(ce)量(liang)術，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)用(yong)于除例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)學等(deng)傳統方(fang)法之(zhi)外(wai)，通(tong)過不同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)和(he)(he)(he)熒(ying)光染色來表征(zheng)細(xi)胞(bao)(bao)類型，從而鑒(jian)別細(xi)胞(bao)(bao)組(zu)(zu)成(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)血(xue)涂片或骨(gu)髓(sui)(sui)生(sheng)(sheng)(sheng)檢中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)原始(shi)細(xi)胞(bao)(bao)計數、有(you)絲分裂象(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存(cun)在(zai)和(he)(he)(he)數量(liang))或組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)結(jie)構(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)基膜(mo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)無序組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)架構或細(xi)胞(bao)(bao)浸潤)。對(dui)(dui)(dui)nae抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)、例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)1-取代(dai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基磺酸甲酯療法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)是可(ke)(ke)(ke)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)，其(qi)中(zhong)在(zai)不同(tong)(tong)條件下，不同(tong)(tong)癌(ai)(ai)癥展現對(dui)(dui)(dui)指定(ding)治(zhi)療劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)不同(tong)(tong)“反(fan)(fan)應(ying)(ying)”水平。再者，反(fan)(fan)應(ying)(ying)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)量(liang)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)使用(yong)除腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)生(sheng)(sheng)(sheng)長大小之(zhi)外(wai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)附(fu)加準則(ze)(ze)來評(ping)定(ding)，包括患者生(sheng)(sheng)(sheng)活(huo)質(zhi)量(liang)、轉(zhuan)移(yi)程度等(deng)。另(ling)外(wai)，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)在(zai)可(ke)(ke)(ke)適(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況(kuang)下評(ping)定(ding)臨床預后標(biao)記(ji)和(he)(he)(he)變異(yi)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)m蛋白、前列腺癌(ai)(ai)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)psa水平)。

如(ru)果(guo)當(dang)相比(bi)于(yu)在(zai)(zai)不(bu)與治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)接觸(chu)情況(kuang)下(xia)(xia)(xia)癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)長時，作為(wei)與治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)接觸(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)結果(guo)，癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)長速(su)率不(bu)被抑制(zhi)，或(huo)抑制(zhi)程(cheng)度極(ji)低，那么癌癥(zheng)對治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)是“非(fei)(fei)(fei)反(fan)(fan)應(ying)性(xing)”或(huo)具有“不(bu)良(liang)反(fan)(fan)應(ying)”或(huo)存在(zai)(zai)對治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)良(liang)反(fan)(fan)應(ying)。如(ru)以(yi)上所述(shu)(shu)，癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)長能夠(gou)以(yi)多種方式測量，例如(ru)可(ke)(ke)以(yi)測量適合(he)于(yu)那種腫(zhong)瘤(liu)(liu)類型的(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)大小或(huo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)標記的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)。舉例來說，可(ke)(ke)以(yi)使用(yong)(yong)用(yong)(yong)于(yu)支持與腫(zhong)瘤(liu)(liu)對治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)非(fei)(fei)(fei)反(fan)(fan)應(ying)相關的(de)(de)(de)(de)(de)標記的(de)(de)(de)(de)(de)鑒別的(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)定(ding)義(yi)、指(zhi)南，例如(ru)以(yi)上所述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)那些。對治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)非(fei)(fei)(fei)反(fan)(fan)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)(zhi)量可(ke)(ke)以(yi)是高度可(ke)(ke)變的(de)(de)(de)(de)(de)，其中在(zai)(zai)不(bu)同條件(jian)下(xia)(xia)(xia)，不(bu)同癌癥(zheng)展(zhan)現對指(zhi)定(ding)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)“非(fei)(fei)(fei)反(fan)(fan)應(ying)”水平(ping)。再者，非(fei)(fei)(fei)反(fan)(fan)應(ying)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)測量可(ke)(ke)以(yi)使用(yong)(yong)除(chu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)生(sheng)(sheng)長大小之外的(de)(de)(de)(de)(de)附(fu)加(jia)準則來評定(ding)，包括患者生(sheng)(sheng)活質(zhi)(zhi)量、轉移程(cheng)度等。另外，可(ke)(ke)以(yi)在(zai)(zai)可(ke)(ke)適用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)情況(kuang)下(xia)(xia)(xia)評定(ding)臨(lin)床預后(hou)標記和變異(例如(ru)骨髓瘤(liu)(liu)中的(de)(de)(de)(de)(de)m蛋白、前列腺癌中的(de)(de)(de)(de)(de)psa水平(ping))。

如(ru)本文所(suo)用，“長進(jin)展時(shi)(shi)間”、“長ttp”和(he)“短(duan)進(jin)展時(shi)(shi)間”、“短(duan)ttp”是指直到(dao)通過(guo)治療(liao)帶來的穩(wen)定疾(ji)(ji)病轉化為活(huo)性(xing)疾(ji)(ji)病為止的時(shi)(shi)間量。有(you)時(shi)(shi)，治療(liao)產生(sheng)既不(bu)是良好也不(bu)是不(bu)良的反(fan)應的穩(wen)定疾(ji)(ji)病，例如(ru)mr，所(suo)述(shu)疾(ji)(ji)病僅(jin)僅(jin)在一段(duan)時(shi)(shi)間內不(bu)再變糟，例如(ru)變成進(jin)行性(xing)疾(ji)(ji)病。這段(duan)時(shi)(shi)間可以是至(zhi)(zhi)少4-8周、至(zhi)(zhi)少3-6個月或(huo)6個月以上(shang)。

“治(zhi)療(liao)(liao)”應意(yi)指使(shi)用(yong)(yong)療(liao)(liao)法來預防(fang)或抑(yi)制(zhi)進一(yi)步腫(zhong)瘤(liu)生(sheng)長，以及(ji)用(yong)(yong)于(yu)促使(shi)腫(zhong)瘤(liu)收縮，并且用(yong)(yong)于(yu)提(ti)供更長的(de)(de)(de)存活(huo)時間。治(zhi)療(liao)(liao)也打算包括預防(fang)腫(zhong)瘤(liu)轉移。如(ru)果癌癥或腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)至少一(yi)個癥狀(如(ru)通過本領域中已(yi)知和本文(wen)所述(shu)(shu)的(de)(de)(de)反(fan)應性/非反(fan)應性、進展時間或指示劑(ji)測定(ding))得到緩解、終止(zhi)、減緩、最(zui)小化或防(fang)止(zhi)，那么腫(zhong)瘤(liu)得到“抑(yi)制(zhi)”或“治(zhi)療(liao)(liao)”。依據使(shi)用(yong)(yong)如(ru)本文(wen)進一(yi)步描述(shu)(shu)的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)方案(例如(ru)nae抑(yi)制(zhi)劑(ji)，例如(ru)1-取代的(de)(de)(de)氨基(ji)磺(huang)酸甲酯方案)治(zhi)療(liao)(liao)，腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)身體方面或其它方面的(de)(de)(de)任何癥狀的(de)(de)(de)任何改進在本發明(ming)的(de)(de)(de)范圍內(nei)。

如本文(wen)所(suo)用，術語“藥(yao)(yao)劑(ji)”概括(kuo)地定義(yi)為可以(yi)使癌細(xi)胞(包括(kuo)腫瘤細(xi)胞)暴露于治療(liao)方案中的(de)任何藥(yao)(yao)劑(ji)。在(zai)本發明的(de)上(shang)下文(wen)中，這(zhe)些藥(yao)(yao)劑(ji)包括(kuo)(但不限于)如本領(ling)域中已知(zhi)并在(zai)本文(wen)中進一(yi)步(bu)詳(xiang)細(xi)描述(shu)的(de)nae抑制劑(ji)，例如1-取代(dai)的(de)氨基磺酸(suan)甲酯藥(yao)(yao)劑(ji)，以(yi)及化學治療(liao)劑(ji)。

術語“探(tan)針”是指(zhi)能夠(gou)選擇性地結合(he)到特定地想要(yao)的(de)(de)目標分(fen)(fen)子(zi)(例如(ru)本發明的(de)(de)標記)的(de)(de)任何分(fen)(fen)子(zi)，例如(ru)分(fen)(fen)離(li)的(de)(de)分(fen)(fen)子(zi)。探(tan)針或者可(ke)以(yi)通(tong)過本領域(yu)普通(tong)技(ji)術人(ren)員合(he)成，或者衍生自恰當的(de)(de)生物制劑。出于(yu)檢(jian)測(ce)目標分(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)目的(de)(de)，探(tan)針可(ke)以(yi)特定地設(she)計成被(bei)標記，如(ru)本文所述。可(ke)以(yi)用作探(tan)針的(de)(de)分(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)實例包括(但不限(xian)于(yu))rna、dna、蛋白質、抗體(ti)和有(you)機(ji)單體(ti)。

標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)“正常(chang)(chang)”特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang))可指在“參考(kao)(kao)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)”中的(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang))。參考(kao)(kao)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)可以是來自(zi)從其獲得(de)腫瘤(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)具有(you)體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)突變的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤)的(de)(de)(de)(de)(de)同一(yi)患者的(de)(de)(de)(de)(de)相匹配的(de)(de)(de)(de)(de)正常(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)生殖系)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)。參考(kao)(kao)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)可以是來自(zi)不患有(you)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)相關疾病的(de)(de)(de)(de)(de)健康(kang)個體的(de)(de)(de)(de)(de)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)；或(huo)(huo)(huo)若干健康(kang)個體中野(ye)生型標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)參考(kao)(kao)特征(zheng)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)平(ping)均(jun)特征(zheng)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang)。參考(kao)(kao)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang))可以包含(han)來自(zi)參考(kao)(kao)數據庫的(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)或(huo)(huo)(huo)多個標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang))。或(huo)(huo)(huo)者，標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)“正常(chang)(chang)”特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)表現(xian)水平(ping))是類似環境或(huo)(huo)(huo)反(fan)應情況中來自(zi)從其獲得(de)腫瘤的(de)(de)(de)(de)(de)同一(yi)患者的(de)(de)(de)(de)(de)非腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)基因)的(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)大(da)(da)(da)小(xiao)、序(xu)列(lie)、組(zu)成或(huo)(huo)(huo)量(liang))。正常(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)dna復(fu)制數量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)是2或(huo)(huo)(huo)二倍體，但(dan)除雄性中的(de)(de)(de)(de)(de)x連(lian)接基因之(zhi)外，其中正常(chang)(chang)dna復(fu)制數量(liang)是1。

標(biao)(biao)記基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)“過度表(biao)達(da)(da)”和“表(biao)達(da)(da)不(bu)足”分(fen)別是指(zhi)例(li)如(ru)如(ru)通(tong)過mrna或(huo)(huo)蛋白(bai)質(zhi)測(ce)量，患者(zhe)(zhe)標(biao)(biao)記基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)水(shui)(shui)平(ping)高于(yu)(yu)(yu)或(huo)(huo)低于(yu)(yu)(yu)(例(li)如(ru)超過二分(fen)之三(san)倍(bei)、至少兩倍(bei)、至少三(san)倍(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)更高或(huo)(huo)更低的(de)(de)(de)(de)(de)水(shui)(shui)平(ping)等(deng))測(ce)試樣(yang)品中(zhong)標(biao)(biao)記基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)正常表(biao)現水(shui)(shui)平(ping)，所(suo)述高出(chu)或(huo)(huo)低出(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)程度大于(yu)(yu)(yu)用于(yu)(yu)(yu)評(ping)定(ding)表(biao)達(da)(da)的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)準(zhun)誤差。“顯(xian)著(zhu)”表(biao)達(da)(da)水(shui)(shui)平(ping)可指(zhi)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)滿足或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)高于(yu)(yu)(yu)或(huo)(huo)低于(yu)(yu)(yu)如(ru)通(tong)過本文中(zhong)提供的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法測(ce)定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記基(ji)因(yin)(yin)設定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)預(yu)定(ding)評(ping)分(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)水(shui)(shui)平(ping)。

“互補序列(lie)”是(shi)指在兩(liang)個(ge)核(he)酸(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)區(qu)(qu)(qu)域(yu)之間或(huo)(huo)(huo)在同一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)核(he)酸(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)兩(liang)個(ge)區(qu)(qu)(qu)域(yu)之間互補的(de)(de)序列(lie)的(de)(de)廣(guang)義概念。已(yi)知第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)核(he)酸(suan)區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)腺嘌呤殘基(ji)(ji)能夠與(yu)反平行(xing)(xing)于所述(shu)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)第(di)(di)二核(he)酸(suan)區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)殘基(ji)(ji)(如(ru)果所述(shu)殘基(ji)(ji)是(shi)胸腺嘧啶(ding)(ding)(ding)或(huo)(huo)(huo)尿嘧啶(ding)(ding)(ding))形成特定氫鍵(“堿基(ji)(ji)配對”)。類(lei)似(si)地(di)，已(yi)知第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)核(he)酸(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)胞嘧啶(ding)(ding)(ding)殘基(ji)(ji)能夠與(yu)反平行(xing)(xing)于所述(shu)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)第(di)(di)二核(he)酸(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)殘基(ji)(ji)(如(ru)果所述(shu)殘基(ji)(ji)是(shi)鳥嘌呤)堿基(ji)(ji)配對。如(ru)果在以(yi)反平行(xing)(xing)方式排(pai)列(lie)核(he)酸(suan)的(de)(de)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)區(qu)(qu)(qu)與(yu)同一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)不同核(he)酸(suan)的(de)(de)第(di)(di)二區(qu)(qu)(qu)時(shi)，所述(shu)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)至少一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)核(he)苷(gan)酸(suan)殘基(ji)(ji)能夠與(yu)所述(shu)第(di)(di)二區(qu)(qu)(qu)的(de)(de)殘基(ji)(ji)堿基(ji)(ji)配對，那么所述(shu)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)區(qu)(qu)(qu)與(yu)所述(shu)第(di)(di)二區(qu)(qu)(qu)互補。在一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)區(qu)(qu)(qu)包含第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)部分(fen)并且第(di)(di)二區(qu)(qu)(qu)包含第(di)(di)二部分(fen)，其中(zhong)，在以(yi)反平行(xing)(xing)方式排(pai)列(lie)第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)和(he)第(di)(di)二部分(fen)時(shi)，第(di)(di)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)部分(fen)的(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)殘基(ji)(ji)中(zhong)至少約50％、至少約75％、至少約90％或(huo)(huo)(huo)至少約95％或(huo)(huo)(huo)所有(you)都能夠與(yu)所述(shu)第(di)(di)二部分(fen)中(zhong)的(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)殘基(ji)(ji)堿基(ji)(ji)配對。

如本文所用(yong)的(de)(de)“同(tong)(tong)源(yuan)”是指(zhi)同(tong)(tong)一(yi)核(he)酸(suan)(suan)(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)兩(liang)(liang)個區(qu)域(yu)(yu)(yu)之間或(huo)(huo)兩(liang)(liang)個不同(tong)(tong)核(he)酸(suan)(suan)(suan)鏈(lian)(lian)的(de)(de)區(qu)域(yu)(yu)(yu)之間的(de)(de)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)序列(lie)(lie)類(lei)似性。當兩(liang)(liang)個區(qu)域(yu)(yu)(yu)中的(de)(de)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)均被(bei)相(xiang)同(tong)(tong)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)占(zhan)(zhan)據時(shi)，則(ze)所述區(qu)域(yu)(yu)(yu)在(zai)那個位(wei)置(zhi)(zhi)是同(tong)(tong)源(yuan)的(de)(de)。如果每(mei)個區(qu)域(yu)(yu)(yu)的(de)(de)至(zhi)(zhi)少(shao)一(yi)個核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)被(bei)相(xiang)同(tong)(tong)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)占(zhan)(zhan)據，那么(me)第(di)一(yi)區(qu)與(yu)第(di)二區(qu)同(tong)(tong)源(yuan)。兩(liang)(liang)個區(qu)域(yu)(yu)(yu)之間的(de)(de)同(tong)(tong)源(yuan)性是關于被(bei)相(xiang)同(tong)(tong)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)占(zhan)(zhan)據的(de)(de)兩(liang)(liang)個區(qu)域(yu)(yu)(yu)的(de)(de)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)的(de)(de)比(bi)例(li)(即通過(guo)一(yi)致(zhi)(zhi)性百(bai)分(fen)比(bi))來表示的(de)(de)。舉例(li)來說，具有(you)(you)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)序列(lie)(lie)5′-attgcc-3′的(de)(de)區(qu)域(yu)(yu)(yu)和(he)具有(you)(you)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)序列(lie)(lie)5′-tatggc-3′的(de)(de)區(qu)域(yu)(yu)(yu)共享(xiang)50％一(yi)致(zhi)(zhi)性的(de)(de)同(tong)(tong)源(yuan)性。在(zai)一(yi)個實施(shi)例(li)中，第(di)一(yi)區(qu)包含(han)第(di)一(yi)部(bu)(bu)分(fen)并且第(di)二區(qu)包含(han)第(di)二部(bu)(bu)分(fen)，其中，每(mei)一(yi)部(bu)(bu)分(fen)的(de)(de)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)中至(zhi)(zhi)少(shao)約50％、至(zhi)(zhi)少(shao)約75％、至(zhi)(zhi)少(shao)約90％或(huo)(huo)至(zhi)(zhi)少(shao)約95％被(bei)相(xiang)同(tong)(tong)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)占(zhan)(zhan)據。在(zai)100％一(yi)致(zhi)(zhi)性的(de)(de)實施(shi)例(li)中，每(mei)一(yi)部(bu)(bu)分(fen)的(de)(de)所有(you)(you)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)都(dou)被(bei)相(xiang)同(tong)(tong)核(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)殘(can)(can)(can)(can)基(ji)占(zhan)(zhan)據。

除非在此另外說明，否(fou)則術語“抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)”廣(guang)泛地涵蓋天然產生(sheng)的(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)形(xing)式，例(li)(li)如(ru)多克隆抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(例(li)(li)如(ru)igg、iga、igm、ige)和單克隆與重組抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)，例(li)(li)如(ru)單鏈抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)、雙鏈和多鏈蛋(dan)白質(zhi)(zhi)、嵌(qian)合抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)、cdr移植抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)、人(ren)類抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)和人(ren)類化抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)和多特異性(xing)抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)，以及所有(you)上述(shu)抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)片段(duan)和衍(yan)(yan)生(sheng)物，所述(shu)片段(duan)(例(li)(li)如(ru)dab、scfv、fab、f(ab)′2、fab′)和衍(yan)(yan)生(sheng)物具(ju)有(you)至(zhi)少一個(ge)抗(kang)原(yuan)結合位點。抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)衍(yan)(yan)生(sheng)物可(ke)以包含結合到(dao)抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)蛋(dan)白質(zhi)(zhi)或化學(xue)部分(fen)。術語“抗(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)”還包括(kuo)合成的(de)(de)和基因工程化的(de)(de)變異體(ti)(ti)(ti)(ti)。

“試(shi)劑盒(he)”是包(bao)(bao)含用(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)特(te)異性檢(jian)(jian)測本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標(biao)記(ji)(ji)組的(de)(de)(de)至少一種(zhong)試(shi)劑(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)探(tan)針(zhen))的(de)(de)(de)任何(he)制(zhi)品(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)包(bao)(bao)裝(zhuang)或(huo)(huo)(huo)容器)。所(suo)(suo)述(shu)(shu)制(zhi)品能夠(gou)以用(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)對例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)已從患(huan)者獲得(de)的(de)(de)(de)樣品例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)體(ti)外進(jin)行(xing)(xing)本(ben)發(fa)(fa)明(ming)方(fang)(fang)法的(de)(de)(de)單元(yuan)形式進(jin)行(xing)(xing)推(tui)銷(xiao)、配(pei)銷(xiao)、出售或(huo)(huo)(huo)提供出售。此(ci)類(lei)試(shi)劑盒(he)中所(suo)(suo)包(bao)(bao)括(kuo)的(de)(de)(de)反應劑可(ke)以包(bao)(bao)含至少一種(zhong)核酸探(tan)針(zhen)和任選地一或(huo)(huo)(huo)多(duo)種(zhong)適用(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)檢(jian)(jian)測標(biao)記(ji)(ji)特(te)征(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大小(xiao)、序(xu)列、組成(cheng)或(huo)(huo)(huo)量(liang)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)表達)的(de)(de)(de)引物(wu)和/或(huo)(huo)(huo)抗(kang)體(ti)。另外，本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)試(shi)劑盒(he)可(ke)以含有描述(shu)(shu)合適的(de)(de)(de)檢(jian)(jian)測分析的(de)(de)(de)說明(ming)書。此(ci)類(lei)試(shi)劑盒(he)可(ke)以方(fang)(fang)便地用(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)臨(lin)床或(huo)(huo)(huo)合同測試(shi)環(huan)境中，用(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)產生(sheng)信(xin)(xin)息(xi)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)關(guan)于(yu)(yu)(yu)(yu)一或(huo)(huo)(huo)多(duo)個標(biao)記(ji)(ji)的(de)(de)(de)表達水平、特(te)征(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)大小(xiao)、序(xu)列或(huo)(huo)(huo)組成(cheng))的(de)(de)(de)信(xin)(xin)息(xi)，記(ji)(ji)錄、存儲、傳播(bo)或(huo)(huo)(huo)接受(shou)所(suo)(suo)述(shu)(shu)信(xin)(xin)息(xi)以診斷(duan)、評估或(huo)(huo)(huo)治療展現癌癥癥狀的(de)(de)(de)患(huan)者，尤(you)其是展現可(ke)能存在能夠(gou)用(yong)nae抑制(zhi)療法治療的(de)(de)(de)癌癥的(de)(de)(de)患(huan)者，所(suo)(suo)述(shu)(shu)癌癥包(bao)(bao)括(kuo)例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)血液癌癥，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)多(duo)發(fa)(fa)性骨(gu)髓(sui)(sui)瘤)、淋巴瘤(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)非霍奇(qi)金氏(shi)淋巴瘤)、白血病(bing)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)急性骨(gu)髓(sui)(sui)性白血病(bing))；和實(shi)體(ti)腫(zhong)瘤(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)皮膚、肺(fei)乳(ru)房(fang)、卵巢等的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤)。

本(ben)(ben)發(fa)(fa)明方法和(he)(he)(he)組(zu)合(he)物經設計適(shi)用于診斷(duan)和(he)(he)(he)治(zhi)療(liao)罹患癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)患者。根據本(ben)(ben)發(fa)(fa)明方法來治(zhi)療(liao)或(huo)(huo)診斷(duan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)或(huo)(huo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)。“癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)”或(huo)(huo)“腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)”打算包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)患者中的(de)(de)(de)任何贅(zhui)生性(xing)(xing)(xing)生長，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)初始腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)和(he)(he)(he)任何轉移(yi)。癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)可(ke)以是(shi)血(xue)(xue)(xue)(xue)液型或(huo)(huo)實體(ti)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)型。血(xue)(xue)(xue)(xue)液腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)血(xue)(xue)(xue)(xue)液來源的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)例如(ru)(ru)(ru)(ru)骨髓瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(例如(ru)(ru)(ru)(ru)多發(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)骨髓瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu))、白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)(例如(ru)(ru)(ru)(ru)瓦爾登斯特倫(lun)綜(zong)合(he)征(waldenstrom′ssyndrome)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)球性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、急性(xing)(xing)(xing)骨髓性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)骨髓性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、其(qi)(qi)(qi)它白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing))、淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(例如(ru)(ru)(ru)(ru)b細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、非霍奇金氏淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu))和(he)(he)(he)骨髓發(fa)(fa)育不良綜(zong)合(he)癥(zheng)(zheng)。實體(ti)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)可(ke)以起源于器官中，并且(qie)包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)以下癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)：例如(ru)(ru)(ru)(ru)皮膚癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腦癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、前(qian)列腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、卵巢(chao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腎(shen)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胰臟(zang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肝(gan)(gan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、食(shi)道癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胃癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膀胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、子宮癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、子宮頸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、頭頸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、中樞神(shen)(shen)經系統(tong)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、骨癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、睪丸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腎(shen)上(shang)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)等。癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)可(ke)以包(bao)含(han)其(qi)(qi)(qi)中標記基因具(ju)有(you)突變的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。如(ru)(ru)(ru)(ru)本(ben)(ben)文(wen)所(suo)用，癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao))是(shi)指以異常(增加(jia)的(de)(de)(de))速率分裂或(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)生長或(huo)(huo)存活控(kong)制不同于癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)出現或(huo)(huo)生長的(de)(de)(de)同一組(zu)織中的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)(但(dan)不限于)在以下各者中的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)：癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例如(ru)(ru)(ru)(ru)鱗狀(zhuang)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、基底細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、汗腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、皮脂腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)頭狀(zhuang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)頭狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、囊腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、髓性(xing)(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、未分化性(xing)(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、支氣管(guan)(guan)(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、黑(hei)素(su)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、腎(shen)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肝(gan)(gan)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)-肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膽管(guan)(guan)(guan)(guan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膽管(guan)(guan)(guan)(guan)上(shang)皮癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)頭狀(zhuang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、移(yi)行細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、絨膜癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、精原細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、胚(pei)胎性(xing)(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胃腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膀胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、前(qian)列腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)(he)(he)頭頸部區(qu)域(yu)的(de)(de)(de)鱗狀(zhuang)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)；肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，例如(ru)(ru)(ru)(ru)纖維肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、粘液肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、脂肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、軟骨肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、骨原性(xing)(xing)(xing)肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、軟骨肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)(guan)肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、內皮肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)管(guan)(guan)(guan)(guan)肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、滑膜肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)和(he)(he)(he)間皮肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)；血(xue)(xue)(xue)(xue)液學癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)，例如(ru)(ru)(ru)(ru)骨髓瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)(例如(ru)(ru)(ru)(ru)急性(xing)(xing)(xing)骨髓性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)球性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、粒細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、單(dan)核細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing)、淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)球性(xing)(xing)(xing)白(bai)(bai)(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)病(bing))；和(he)(he)(he)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(例如(ru)(ru)(ru)(ru)濾泡(pao)性(xing)(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、套細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、彌漫性(xing)(xing)(xing)大(da)b細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、惡(e)性(xing)(xing)(xing)淋(lin)(lin)巴(ba)(ba)(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、漿(jiang)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、網(wang)狀(zhuang)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)肉(rou)(rou)(rou)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)或(huo)(huo)霍奇金氏病(bing))；以及神(shen)(shen)經系統(tong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)神(shen)(shen)經膠質(zhi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、腦脊膜瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、神(shen)(shen)經管(guan)(guan)(guan)(guan)胚(pei)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)、神(shen)(shen)經鞘瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)或(huo)(huo)室管(guan)(guan)(guan)(guan)膜瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)。

如本(ben)文所用(yong)，術(shu)語“非侵襲(xi)(xi)性”是指對個(ge)體造成極(ji)小傷害的程序。在臨床應用(yong)的情(qing)(qing)況下，非侵襲(xi)(xi)性取樣(yang)程序可(ke)以(yi)迅速進行，例(li)如在步入(ru)式環境(walk-insetting)中，通(tong)常在無麻(ma)醉(zui)的情(qing)(qing)況下和/或(huo)(huo)在不實施手(shou)術(shu)或(huo)(huo)縫(feng)合的情(qing)(qing)況下。非侵襲(xi)(xi)性樣(yang)品(pin)的實例(li)包括(kuo)血液、血清、唾液、尿液、腮(sai)抹(mo)試(shi)(buccalswab)、咽喉培養物、大便樣(yang)品(pin)和子宮頸涂片。非侵襲(xi)(xi)性診斷性分析(xi)包括(kuo)x射(she)線、磁共振成像、正電子發射(she)斷層攝影法(fa)等(deng)。

本文描述了通過(guo)測(ce)量藥(yao)物基因(yin)組標(biao)記的(de)量評(ping)定腫(zhong)(zhong)瘤治(zhi)療(liao)結果。還描述了通過(guo)非侵(qin)襲性(xing)、便利(li)(li)的(de)或(huo)低成(cheng)本方(fang)式，例(li)如(ru)(ru)從血(xue)液樣品評(ping)定結果。測(ce)定癌癥程度或(huo)血(xue)液腫(zhong)(zhong)瘤(例(li)如(ru)(ru)淋巴瘤、白血(xue)病(bing)(bing)(bing)，例(li)如(ru)(ru)急(ji)性(xing)骨髓性(xing)白血(xue)病(bing)(bing)(bing)、骨髓瘤(例(li)如(ru)(ru)多發性(xing)骨髓瘤))結果的(de)典(dian)型方(fang)法(fa)(fa)可(ke)(ke)以(yi)(yi)采用(yong)骨髓生檢(jian)來收集組織用(yong)于(yu)基因(yin)型或(huo)表型，例(li)如(ru)(ru)組織學分析。本發明(ming)提供用(yong)于(yu)確定、評(ping)定、建議(yi)或(huo)提供治(zhi)療(liao)患者(zhe)的(de)腫(zhong)(zhong)瘤或(huo)管理(li)其(qi)疾病(bing)(bing)(bing)的(de)恰當(dang)療(liao)法(fa)(fa)方(fang)案的(de)方(fang)法(fa)(fa)。使用(yong)本文中(zhong)所(suo)揭示的(de)試劑盒和方(fang)法(fa)(fa)監控治(zhi)療(liao)可(ke)(ke)以(yi)(yi)鑒(jian)別不利(li)(li)結果的(de)可(ke)(ke)能性(xing)并(bing)且(qie)允(yun)許其(qi)預防，并(bing)且(qie)因(yin)此通過(guo)調整(zheng)治(zhi)療(liao)方(fang)案、停止療(liao)法(fa)(fa)或(huo)使用(yong)替代性(xing)療(liao)法(fa)(fa)來節省發病(bing)(bing)(bing)、死亡(wang)和治(zhi)療(liao)成(cheng)本。

術語(yu)“生物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品”打算(suan)包括(kuo)患(huan)(huan)者(zhe)樣(yang)(yang)品，例(li)(li)如(ru)組織、細(xi)(xi)(xi)胞(bao)、生物(wu)(wu)流體(ti)(ti)和(he)(he)(he)其自個(ge)(ge)體(ti)(ti)分(fen)離(li)的(de)(de)(de)分(fen)離(li)物(wu)(wu)，以(yi)(yi)(yi)(yi)及存在于(yu)(yu)個(ge)(ge)體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)組織、細(xi)(xi)(xi)胞(bao)和(he)(he)(he)流體(ti)(ti)；并(bing)且可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)從(cong)患(huan)(huan)者(zhe)或(huo)正(zheng)常(chang)個(ge)(ge)體(ti)(ti)獲得(de)。在骨(gu)髓(sui)的(de)(de)(de)血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(例(li)(li)如(ru)骨(gu)髓(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu))中(zhong)，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)對(dui)骨(gu)髓(sui)樣(yang)(yang)品進行(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)初級分(fen)析。然(ran)而，一(yi)些腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(例(li)(li)如(ru)克(ke)隆(long)型(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)、循(xun)環(huan)內皮(pi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao))是全血(xue)(xue)中(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群體(ti)(ti)的(de)(de)(de)一(yi)部分(fen)。這些細(xi)(xi)(xi)胞(bao)也(ye)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)在用(yong)粒細(xi)(xi)(xi)胞(bao)-群落(luo)刺激因子(zi)(granulocyte-colonystimulatingfactor；g-csf)治療(liao)患(huan)(huan)者(zhe)期(qi)間移動(dong)到血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)中(zhong)以(yi)(yi)(yi)(yi)準(zhun)備(bei)骨(gu)髓(sui)移植、血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(例(li)(li)如(ru)白血(xue)(xue)病、淋巴瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)和(he)(he)(he)骨(gu)髓(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu))的(de)(de)(de)標(biao)(biao)準(zhun)治療(liao)。在多發性(xing)(xing)骨(gu)髓(sui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)中(zhong)的(de)(de)(de)循(xun)環(huan)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)實(shi)例(li)(li)已(yi)經(jing)被皮(pi)拉斯基(pilarski)等(deng)(deng)人(ren)(ren)(2000)《血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)》(blood)95：1056-65和(he)(he)(he)里(li)古(gu)林(rigolin)等(deng)(deng)人(ren)(ren)(2006)《血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)》107：2531-5研究。因此，例(li)(li)如(ru)用(yong)于(yu)(yu)體(ti)(ti)外測(ce)量(liang)標(biao)(biao)記(ji)以(yi)(yi)(yi)(yi)測(ce)定治療(liao)結果的(de)(de)(de)非侵襲(xi)性(xing)(xing)樣(yang)(yang)品可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包括(kuo)周(zhou)邊血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)樣(yang)(yang)品。因此，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)測(ce)試(shi)周(zhou)邊血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)中(zhong)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)量(liang)。關于(yu)(yu)患(huan)(huan)有血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)，對(dui)照參考樣(yang)(yang)品的(de)(de)(de)正(zheng)常(chang)特征(例(li)(li)如(ru)大小、序列、組成(cheng)或(huo)量(liang))可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)從(cong)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)皮(pi)膚或(huo)腮抹(mo)試(shi)獲得(de)。關于(yu)(yu)實(shi)體(ti)(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，典型(xing)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)樣(yang)(yang)品是腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)生檢并(bing)且因此包含實(shi)體(ti)(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)。或(huo)者(zhe)，從(cong)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)位點脫落(luo)或(huo)刮下的(de)(de)(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)樣(yang)(yang)品可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)非侵襲(xi)性(xing)(xing)地收(shou)集(ji)于(yu)(yu)例(li)(li)如(ru)血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)、唾(tuo)液(ye)(ye)(ye)、乳頭吸液(ye)(ye)(ye)、尿液(ye)(ye)(ye)、大便、子(zi)宮頸(jing)涂片(pian)等(deng)(deng)中(zhong)。關于(yu)(yu)實(shi)體(ti)(ti)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)，用(yong)于(yu)(yu)正(zheng)常(chang)特征(例(li)(li)如(ru)大小、序列、組成(cheng)或(huo)量(liang))的(de)(de)(de)對(dui)照參考樣(yang)(yang)品可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)從(cong)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)血(xue)(xue)液(ye)(ye)(ye)中(zhong)獲得(de)。

血液收集容器可以包含抗凝血劑，例如肝素或乙二胺四乙酸(edta)、檸檬酸鈉或檸檬酸鹽溶液以及用于保護血液完整性的添加劑，例如右旋糖或白蛋白或緩沖液，例如磷酸鹽。如果標記的量是通過測量樣品中其dna的水平來測量，那么可以向所述樣品中添加dna穩定劑，例如抑制dna酶的藥劑。如果標記的量是通過測量樣品中其rna的水平來測量，那么可以向所述樣品中添加rna穩定劑，例如抑制rna酶的藥劑。如果標記的量是通過測量樣品中其蛋白質的水平來測量，那么可以向所述樣品中添加蛋白質穩定劑，例如抑制蛋白酶的藥劑。血液收集容器實例是適用于在收集血液時穩定rna的管(加利福尼亞州巴倫西亞的普瑞阿那利提克斯公司(preanalytix，valencia，ca))。周邊血液樣品可以修飾，例如分餾、分類或濃縮(例如從而產生富集有腫瘤或耗盡腫瘤(例如用于參考樣品)的樣品)。修飾樣品的實例包括克隆型骨髓瘤細胞，其可以通過以下方式收集：例如陰性選擇，例如從紅血細胞分離白血細胞(例如通過稠密的糖或聚合物溶液(例如溶液(新澤西州皮斯卡塔韋的通用電氣醫療集團的安瑪西亞生物科學分部(amershambiosciencesdivisionofgehealthcare，piscataway，nj))或-1077溶(rong)液(ye)(密(mi)蘇里(li)州圣路易的(de)(de)西(xi)格(ge)瑪(ma)奧德里(li)奇(qi)生(sheng)物(wu)技(ji)術(shu)公司(sigma-aldrichbiotechnologylpandsigma-aldrichco.，st.louis，mo))差速(su)離(li)(li)心)；和/或陽性選(xuan)(xuan)擇，通(tong)過(guo)使b細(xi)胞(bao)結(jie)合到選(xuan)(xuan)擇劑(例(li)(li)如(ru)(ru)結(jie)合到腫瘤細(xi)胞(bao)或骨髓(sui)祖細(xi)胞(bao)標記(例(li)(li)如(ru)(ru)cd34、cd38、cd138或cd133)的(de)(de)試(shi)劑，用于直接分(fen)離(li)(li)(例(li)(li)如(ru)(ru)向結(jie)合到b細(xi)胞(bao)標記的(de)(de)包含磁(ci)珠(例(li)(li)如(ru)(ru)來(lai)自加利(li)福(fu)尼亞州奧本的(de)(de)美天旎(miltenyibiotec，auburn，ca))的(de)(de)細(xi)胞(bao)溶(rong)液(ye)施加磁(ci)場)或熒光活化細(xi)胞(bao)分(fen)類(lei))。

或者，可以分析腫瘤細胞系，例如oci-ly3、oci-ly10細胞(阿里扎德(alizadeh)等人(2000)《自然》403：503-511)、rpmi6666細胞、sup-b15細胞、kg-1細胞、ccrf-sb細胞、8es細胞、kasumi-1細胞、kasumi-3細胞、bdcm細胞、hl-60細胞、mo-b細胞、jm1細胞、ga-10細胞或b細胞淋巴瘤(例如bc-3)或細胞系或腫瘤細胞系集合(例如，參見麥克德莫特(mcdermott)等人(2007)國家科學院院刊(pnas)104：19936-19941或oncopanel^tm抗癌腫瘤細胞剖析篩選(華盛頓州波塞爾的里切爾卡生物科學公司(ricercabiosciences，bothell，wa)))。本領域的技術人員可以容易地選擇并獲得用于本發明方法中的恰當的細胞(例如來自弗吉尼亞州馬納薩斯(manassas，va)的美國典型培養物保藏中心)。如果使用(yong)組合物(wu)或(huo)(huo)(huo)方法(fa)來預測患者(zhe)的(de)(de)治療(liao)結果或(huo)(huo)(huo)監控治療(liao)方案的(de)(de)有(you)效性，那么已從所治療(liao)的(de)(de)患者(zhe)獲得的(de)(de)組織或(huo)(huo)(huo)血液樣品是用(yong)于分析的(de)(de)細(xi)胞或(huo)(huo)(huo)標記基因(yin)或(huo)(huo)(huo)基因(yin)產(chan)物(wu)的(de)(de)有(you)用(yong)來源。

在評定樣(yang)品(pin)(pin)(pin)中標記(ji)的(de)量之前，樣(yang)品(pin)(pin)(pin)(例(li)如(ru)(ru)腫瘤(例(li)如(ru)(ru)生(sheng)檢或(huo)(huo)骨髓)樣(yang)品(pin)(pin)(pin)、血液或(huo)(huo)修飾(shi)血液(例(li)如(ru)(ru)包含腫瘤細胞)樣(yang)品(pin)(pin)(pin)和(he)/或(huo)(huo)參考(例(li)如(ru)(ru)匹配對照(例(li)如(ru)(ru)生(sheng)殖系(xi)))樣(yang)品(pin)(pin)(pin))可以經歷(li)各種眾所(suo)周知的(de)收集后制備和(he)儲存(cun)(cun)技術(例(li)如(ru)(ru)核酸和(he)/或(huo)(huo)蛋白質萃取、固定、儲存(cun)(cun)、冷凍、超濾、濃縮、蒸發(fa)、離心(xin)等)。

在(zai)(zai)一(yi)個實(shi)(shi)施例(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)，標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)狀態(例(li)(li)(li)如(ru)標記(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian))可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過(guo)對與標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)相(xiang)關(guan)(guan)的(de)(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(例(li)(li)(li)如(ru)dna、rna、cdna)或(huo)(huo)(huo)蛋白質進行測序(xu)(xu)(xu)(xu)來鑒別。本(ben)領域(yu)中(zhong)(zhong)已知若干測定(ding)核(he)酸(suan)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)(lie)(lie)的(de)(de)(de)(de)測序(xu)(xu)(xu)(xu)方法(fa)。核(he)酸(suan)引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)經設(she)計以(yi)(yi)結合到包(bao)含潛在(zai)(zai)突(tu)(tu)變(bian)(bian)位(wei)點的(de)(de)(de)(de)區(qu)(qu)域(yu)或(huo)(huo)(huo)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)經設(she)計以(yi)(yi)與突(tu)(tu)變(bian)(bian)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)(lie)(lie)而不是野生(sheng)型(xing)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)(lie)(lie)互補。引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)對可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)經設(she)計以(yi)(yi)包(bao)圍標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)中(zhong)(zhong)包(bao)含潛在(zai)(zai)突(tu)(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)區(qu)(qu)域(yu)。引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)對可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)用(yong)(yong)(yong)于(yu)對應于(yu)標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)dna的(de)(de)(de)(de)一(yi)條(tiao)或(huo)(huo)(huo)兩條(tiao)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)測序(xu)(xu)(xu)(xu)。引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)與探(tan)針(例(li)(li)(li)如(ru)核(he)酸(suan)探(tan)針，例(li)(li)(li)如(ru)雜交探(tan)針)結合使(shi)用(yong)(yong)(yong)以(yi)(yi)在(zai)(zai)測序(xu)(xu)(xu)(xu)之前擴(kuo)增(zeng)相(xiang)關(guan)(guan)區(qu)(qu)域(yu)，從(cong)而增(zeng)加(jia)用(yong)(yong)(yong)于(yu)檢(jian)測標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)(lie)(lie)量。可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)測序(xu)(xu)(xu)(xu)的(de)(de)(de)(de)區(qu)(qu)域(yu)的(de)(de)(de)(de)實(shi)(shi)例(li)(li)(li)包(bao)括完整基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)、基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)轉錄(lu)物(wu)(wu)(wu)和(he)(he)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)或(huo)(huo)(huo)轉錄(lu)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)片段，例(li)(li)(li)如(ru)外顯子或(huo)(huo)(huo)非轉譯區(qu)(qu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)一(yi)或(huo)(huo)(huo)多者。用(yong)(yong)(yong)于(yu)靶向引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)選擇和(he)(he)序(xu)(xu)(xu)(xu)列(lie)(lie)(lie)或(huo)(huo)(huo)組(zu)成分析(xi)的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)實(shi)(shi)例(li)(li)(li)可(ke)(ke)(ke)見(jian)于(yu)收集突(tu)(tu)變(bian)(bian)信息的(de)(de)(de)(de)公(gong)用(yong)(yong)(yong)數據庫(ku)中(zhong)(zhong)，例(li)(li)(li)如(ru)cosmic和(he)(he)dbgap。標記(ji)(ji)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)(例(li)(li)(li)如(ru)nf2、smad、kdm6a或(huo)(huo)(huo)fbxw7)的(de)(de)(de)(de)一(yi)些突(tu)(tu)變(bian)(bian)列(lie)(lie)(lie)舉在(zai)(zai)實(shi)(shi)例(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)表8-11中(zhong)(zhong)，作(zuo)為可(ke)(ke)(ke)能與對nae抑制(例(li)(li)(li)如(ru)通過(guo)氨(an)基(ji)(ji)磺酸(suan)1-甲酯、例(li)(li)(li)如(ru)mln4924抑制)的(de)(de)(de)(de)敏感性相(xiang)關(guan)(guan)的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)實(shi)(shi)例(li)(li)(li)。

測序方法對本領域普通技術人員是已知的。方法的實例包括桑格法(sangermethod)、sequenom^tm法和下一代測序(nextgenerationsequencing；ngs)法。桑格法包含使用電泳，例如毛細管電泳來分離引物伸長的標記dna片段，可以自動化用于高通量應用。引物延伸部測序可以在相關區域的pcr擴增之后進行。軟件可以幫助序列堿基讀出(basecalling)和突變鑒別。sequenom^tm測序分析(加利福尼亞州圣地亞哥(sandiego，ca))是一種質譜法，其比較特定的相關片段的實際質量與預期質量以鑒別突變。ngs技術(也稱為“大規模平行測序”和“第二代測序”)一般提供遠高于先前方法的通量并使用各種方法(綜述于張(zhang)等人(2011)《遺傳學與基因組學雜志》(j.genet.genomics)38：95-109以及謝恩杜魯(shendure)和漢勒(hanlee)(2008)《自然·生物技術》(naturebiotech.)26：1135-1145)。ngs方法可以鑒別樣品中標記的低頻突變。一些ngs方法(例如，參見gs-flx基因組測序儀(康涅狄格州布蘭福德的羅氏施用科學公司(rocheappliedscience，branford，ct)、基因組分析儀(加利福尼亞州圣地亞哥的伊路米那公司(illumina，inc.sandiego，ca))、solid^tm分析儀(加利福尼亞州卡爾斯巴德的應用生物系統公司(appliedbiosystems，carlsbad，ca))、polonatorg.007(新罕布什爾州塞倫的多佛系統公司(doversystems，salem，nh))、heliscope^tm(馬薩諸塞州劍橋(qiao)的螺(luo)旋生物(wu)科學公(gong)司(helicosbiosciencescorp.，cambridge，ma))使用(yong)循(xun)環(huan)陣列測(ce)序(xu)(xu)，克隆擴(kuo)(kuo)增(zeng)或(huo)不(bu)克隆擴(kuo)(kuo)增(zeng)在(zai)(zai)流(liu)動細胞(bao)和各種方案中(zhong)空間分(fen)離的pcr產(chan)物(wu)，從(cong)而(er)檢測(ce)通過測(ce)序(xu)(xu)酶(mei)(例如聚(ju)合(he)酶(mei)或(huo)連接(jie)酶(mei))并(bing)入的標記修飾的核苷(gan)酸。在(zai)(zai)一種ngs方法中(zhong)，引物(wu)對可(ke)(ke)以(yi)用(yong)于(yu)pcr反應中(zhong)以(yi)擴(kuo)(kuo)增(zeng)相(xiang)關區(qu)域。擴(kuo)(kuo)增(zeng)區(qu)域可(ke)(ke)以(yi)接(jie)合(he)到連環(huan)產(chan)物(wu)中(zhong)。在(zai)(zai)流(liu)動細胞(bao)中(zhong)從(cong)pcr或(huo)接(jie)合(he)產(chan)物(wu)產(chan)生克隆文庫并(bing)且(qie)在(zai)(zai)聚(ju)合(he)酶(mei)添(tian)加經標記可(ke)(ke)逆(ni)終止的堿(jian)(jian)基(ji)時進一步擴(kuo)(kuo)增(zeng)(“橋(qiao)式(shi)(shi)”或(huo)“團簇式(shi)(shi)”pcr)用(yong)于(yu)單端測(ce)序(xu)(xu)，所述堿(jian)(jian)基(ji)根據經標記堿(jian)(jian)基(ji)的身份在(zai)(zai)四個通道中(zhong)的一個中(zhong)成像，然(ran)后在(zai)(zai)下(xia)一循(xun)環(huan)中(zhong)去除。軟件(jian)可(ke)(ke)以(yi)輔助比較基(ji)因組序(xu)(xu)列以(yi)鑒別(bie)突變。

蛋白質和核酸(suan)的組(zu)成(cheng)可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)通(tong)(tong)過(guo)(guo)本領域中(zhong)已知(zhi)的許多方式(shi)測(ce)定，例如(ru)通(tong)(tong)過(guo)(guo)以(yi)(yi)(yi)分(fen)解、降解或消(xiao)化其之(zhi)(zhi)方式(shi)對其進行處理并(bing)且然后(hou)分(fen)析組(zu)分(fen)。質譜、電(dian)泳和色譜可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)分(fen)離并(bing)定義(yi)組(zu)分(fen)以(yi)(yi)(yi)便比較。引起缺失或插入的突變(bian)可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)在這些方法中(zhong)通(tong)(tong)過(guo)(guo)大小或電(dian)荷(he)差(cha)異來鑒別。在一些突變(bian)之(zhi)(zhi)后(hou)，蛋白質消(xiao)化或限制(zhi)酶核酸(suan)消(xiao)化可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)顯示不同的片段圖(tu)案。在氨基(ji)酸(suan)的結(jie)構的情況下(xia)，識別特(te)定突變(bian)體氨基(ji)酸(suan)的抗體可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)鑒別并(bing)檢測(ce)樣(yang)品(pin)中(zhong)的這些突變(bian)(參見(jian)下(xia)文)。

在一個實施例中，dna(例如對應于野生型或突變標記的基因組dna)可以使用本領域中已知的方法，在生物樣品中通過原位和通過體外形式兩者來分析。dna可以直接從樣品中分離或在分離另一種細胞組分(例如rna或蛋白質)之后分離。試劑盒可用于dna分離，例如dna微型(xing)試(shi)(shi)劑(ji)盒(he)(加利福尼亞(ya)州巴倫(lun)西亞(ya)的(de)凱(kai)杰(jie)公司(qiagen，valencia，ca))。也(ye)可以使用這類(lei)試(shi)(shi)劑(ji)盒(he)擴增dna。

在另一個實施例中，對應于標記的mrna可以使用本領域中已知的方法，在生物樣品中通過原位和通過體外形式兩者來分析。用于測量表達水平的方法的實例包括在實例中。舉例來說，可以使用核酸探針與標記雜交并且可以測量雜交探針的量。許多表達檢測方法使用分離rna。關于體外方法，可以采用不選擇抵抗mrna分離的任何rna分離技術來從腫瘤細胞純化rna(例如，參見奧斯貝(ausubel)等人編，《分子生物學最新方案》(currentprotocolsinmolecularbiology)，約翰·威利父子公司(johnwiley&sons)，紐約1987-1999)。此外，大量組織樣品可以使用本領域的普通技術人員眾所周知的技術容易地處理，所述技術例如肖姆斯基(chomczynski)(1989，美國專利第4,843,155號)的單一步驟rna分離過程。rna可以使用標準程序分離(例如，參見肖姆斯基和薩基(sacchi)(1987)《分析生物化學》(anal.biochem.)162：156-159)、溶液(例如曲利唑(trizol)，tri(俄亥俄州辛辛那提的分子研究中心公司(molecularresearchcenter，inc.，cincinnati，oh)；參見美國專利第5,346,994號)或試劑盒(例如group分離試劑盒(加利福尼亞州巴倫西亞(valencia，ca))或leukolock^tm總rna分離系統，德(de)克(ke)薩斯州(zhou)奧斯汀的應用生物系統公司的安必遜分部(ambiondivisionofappliedbiosystems，austin，tx))。

可以采用附加步驟以從rna樣品中移出dna。細胞溶解可以用非離子洗滌劑，接著微量離心以移出細胞核并由此移出細胞dna塊體來實現。接著可以從細胞核中分離dna用于dna分析。在一個實施例中，rna是使用硫氰酸胍溶解，接著cscl離心以從dna分離rna而從各種類型的相關細胞中萃取(徹格溫(chirgwin)等人(1979)《生物化學》(biochemistry)18：5294-99)。通過用寡聚-dt纖維素選擇來選擇聚(a)+rna(參見薩姆布魯克(sambrook)等人(1989)《分子克隆實驗手冊》(第2版)，冷泉港實驗室，冷泉港，紐約)。或者，可以通過有機萃取，例如用熱苯酚或苯酚/氯仿/異戊醇萃取實現dna與rna的分離。必要時，可以向溶解緩沖液中添加rna酶抑制劑。類似地，關于某些細胞類型，可能需要向所述方案中添加蛋白質變性/消化步驟。關于許多應用，需要相對于其它細胞rna(例如轉運rna(trna)和核糖體rna(rrna))富集mrna。大部分mrna在其3′末端含有聚(a)尾部。此允許其通過親和色譜法濃縮，例如使用耦合到固體支撐物(例如纖維素或sephadex.r^tm介(jie)質(zhi))的寡聚(ju)(dt)或聚(ju)(u)(參見奧斯(si)貝等人(1994)《分子生物學最(zui)新方(fang)案(an)》，第2卷，最(zui)新方(fang)案(an)出版(currentprotocolspublishing)，紐約)。結合之后，使用(yong)2mmedta/0.1％sds使聚(ju)(a)+mrna從親(qin)和性管(guan)柱(zhu)洗(xi)提。

例如在從測試個體獲得生物樣品(例如骨髓樣品、腫瘤生檢或參考樣品)之后，生物樣品中本發明標記的特征可以通過任何各種眾所周知的檢測或測量例如核酸(例如rna、mrna、基因組dna或cdna)和/或轉譯蛋白質的特征的方法評定。這類方法的非限制性實例包括檢測分泌性、細胞表面、細胞質或細胞核蛋白質的免疫方法、蛋白質純化方法、蛋白質功能或活性分析、核酸雜交方法、核酸反轉錄方法和核酸擴增方法。這些方法包括基因陣列/芯片技術、rt-pcr、基因表達分析(加利福尼亞州福斯特市的應用生物系統公司(appliedbiosystems，fostercity，ca))，例如在glp批準的實驗室條件下，原位雜交、免疫組織化學、免疫印跡法、熒光原位雜交(flourescenceinsituhybridization；fish)、facs分析、北方印跡法、南方印跡法、dna分(fen)析(xi)微珠芯片(pian)(加利福尼亞州圣地亞哥(ge)的(de)伊路米那公(gong)司(illumina，inc.，sandiego，ca))、定量pcr、細(xi)菌人工染色(se)體(ti)(ti)(ti)陣列(lie)、單一(yi)核苷酸多形現象(snp)陣列(lie)(加利福尼亞州圣克拉(la)拉(la)的(de)昂飛公(gong)司(affymetrix，santaclara，ca))或(huo)細(xi)胞(bao)遺傳學分(fen)析(xi)。本發明(ming)的(de)檢(jian)測(ce)方法(fa)因此(ci)可(ke)(ke)以(yi)用于(yu)(yu)體(ti)(ti)(ti)外以(yi)及體(ti)(ti)(ti)內(nei)檢(jian)測(ce)rna、mrna、蛋(dan)白質(zhi)、cdna或(huo)基因組dna，例(li)如(ru)在(zai)生物樣品中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。此(ci)外，檢(jian)測(ce)對(dui)應于(yu)(yu)本發明(ming)標(biao)(biao)記(ji)的(de)多肽(tai)或(huo)核酸的(de)體(ti)(ti)(ti)內(nei)技術(shu)包括將標(biao)(biao)記(ji)探針引入到個體(ti)(ti)(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)以(yi)檢(jian)測(ce)生物標(biao)(biao)記(ji)，例(li)如(ru)生物標(biao)(biao)記(ji)或(huo)標(biao)(biao)記(ji)抗體(ti)(ti)(ti)的(de)轉錄(lu)物的(de)核酸互補序列(lie)、針對(dui)多肽(tai)的(de)fc受體(ti)(ti)(ti)或(huo)抗原(yuan)，例(li)如(ru)野生型或(huo)突變(bian)體(ti)(ti)(ti)標(biao)(biao)記(ji)。舉(ju)例(li)來說，抗體(ti)(ti)(ti)可(ke)(ke)以(yi)用放射性(xing)同(tong)(tong)位(wei)素標(biao)(biao)記(ji)，所(suo)(suo)述(shu)放射性(xing)同(tong)(tong)位(wei)素在(zai)個體(ti)(ti)(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)存在(zai)和(he)(he)位(wei)置(zhi)可(ke)(ke)以(yi)通過標(biao)(biao)準成像技術(shu)檢(jian)測(ce)。這(zhe)些分(fen)析(xi)能夠以(yi)多種方式進(jin)(jin)行。本領域的(de)技術(shu)人員可(ke)(ke)以(yi)基于(yu)(yu)所(suo)(suo)討論的(de)標(biao)(biao)記(ji)、組織樣品和(he)(he)突變(bian)的(de)性(xing)質(zhi)，從這(zhe)些或(huo)其(qi)它恰(qia)(qia)當的(de)和(he)(he)可(ke)(ke)獲得的(de)方法(fa)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)進(jin)(jin)行選擇。一(yi)些方法(fa)在(zai)后面(mian)的(de)部(bu)分(fen)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)較(jiao)詳細(xi)地描(miao)述(shu)。不(bu)同(tong)(tong)的(de)方法(fa)或(huo)方法(fa)組合在(zai)不(bu)同(tong)(tong)情況下或(huo)例(li)如(ru)在(zai)不(bu)同(tong)(tong)類型腫瘤(liu)或(huo)患(huan)者群(qun)體(ti)(ti)(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)可(ke)(ke)以(yi)是恰(qia)(qia)當的(de)。

用(yong)于(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)對(dui)應于(yu)本發明標(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)多肽的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)外技(ji)術包(bao)(bao)括酶(mei)聯免疫吸附(fu)分(fen)(fen)(fen)析(enzymelinkedimmunosorbentassay；elisa)、西方印跡(ji)法、蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)陣列(lie)、免疫沉(chen)淀反應和免疫熒(ying)光(guang)法。在(zai)(zai)此些(xie)實例(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，標(biao)記(ji)(ji)(ji)表達(da)使用(yong)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)放射性標(biao)記(ji)(ji)(ji)、發色團(tuan)標(biao)記(ji)(ji)(ji)、熒(ying)光(guang)團(tuan)標(biao)記(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)酶(mei)標(biao)記(ji)(ji)(ji)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti))、抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)與底物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)與蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)-配位體(ti)(ti)對(dui)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)生(sheng)(sheng)物(wu)素-抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)生(sheng)(sheng)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)鏈菌素)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)配位體(ti)(ti)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti))或(huo)(huo)(huo)(huo)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)片(pian)(pian)段(duan)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)單鏈抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)、分(fen)(fen)(fen)離抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)高變(bian)結(jie)(jie)(jie)構(gou)域等)來評(ping)定，所(suo)述(shu)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)、抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)片(pian)(pian)段(duan)與標(biao)記(ji)(ji)(ji)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)或(huo)(huo)(huo)(huo)其片(pian)(pian)段(duan)特異(yi)性結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)包(bao)(bao)含可(ke)以(yi)突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)區域或(huo)(huo)(huo)(huo)包(bao)(bao)含突(tu)變(bian)序(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)部(bu)分(fen)(fen)(fen)或(huo)(huo)(huo)(huo)在(zai)(zai)其結(jie)(jie)(jie)構(gou)情形中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變(bian)殘基的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)片(pian)(pian)段(duan)，包(bao)(bao)括已(yi)經(jing)經(jing)歷(li)全部(bu)或(huo)(huo)(huo)(huo)一部(bu)分(fen)(fen)(fen)其正(zheng)常轉譯(yi)后修(xiu)飾的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)。抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)可(ke)以(yi)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)氨(an)基酸序(xu)列(lie)選(xuan)自(zi)由(you)(you)以(yi)下(xia)組(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)：seqidno：3、6、10、11、14、17、20和23。或(huo)(huo)(huo)(huo)者，抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)可(ke)以(yi)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)變(bian)異(yi)體(ti)(ti)氨(an)基酸序(xu)列(lie)選(xuan)自(zi)由(you)(you)以(yi)下(xia)組(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變(bian)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)：seqidno：3、6、10、11、14、17、20和23的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變(bian)體(ti)(ti)。可(ke)以(yi)在(zai)(zai)免疫原性組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)制備在(zai)(zai)例(li)(li)(li)如(ru)(ru)cosmic或(huo)(huo)(huo)(huo)dbgap等公用(yong)數據庫中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)列(lie)舉為突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)殘基用(yong)于(yu)產生(sheng)(sheng)將(jiang)特異(yi)性識別并(bing)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)到(dao)所(suo)述(shu)突(tu)變(bian)體(ti)(ti)殘基的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)。另一種方法可(ke)以(yi)采用(yong)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)對(dui)，其中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)述(shu)對(dui)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一個將(jiang)標(biao)記(ji)(ji)(ji)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)上游，即n端結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)到(dao)預期突(tu)變(bian)區域，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)無(wu)義或(huo)(huo)(huo)(huo)缺失(shi)，并(bing)且所(suo)述(shu)對(dui)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)另一個將(jiang)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)下(xia)游。野生(sheng)(sheng)型蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)將(jiang)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)所(suo)述(shu)對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)個抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)，但具有無(wu)義或(huo)(huo)(huo)(huo)缺失(shi)突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)將(jiang)僅結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)所(suo)述(shu)對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)n端抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)。例(li)(li)(li)如(ru)(ru)夾心elisa分(fen)(fen)(fen)析的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)(fen)析可(ke)以(yi)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)腫(zhong)瘤(liu)樣品(pin)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)野生(sheng)(sheng)型蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)數量例(li)(li)(li)如(ru)(ru)相比(bi)于(yu)參(can)考(kao)樣品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)損失(shi)，或(huo)(huo)(huo)(huo)標(biao)準elisa將(jiang)比(bi)較抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)水(shui)平，從而推斷在(zai)(zai)腫(zhong)瘤(liu)樣品(pin)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)存在(zai)(zai)突(tu)變(bian)。

測(ce)(ce)(ce)定蛋(dan)白(bai)質標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)或功能(neng)的(de)(de)(de)(de)間接(jie)方法也包括測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)蛋(dan)白(bai)質的(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)。舉例(li)來(lai)說，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)針對標(biao)記(ji)蛋(dan)白(bai)活(huo)(huo)性(xing)評定樣(yang)(yang)品或從樣(yang)(yang)品中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)分(fen)(fen)(fen)離或從核酸(suan)(suan)表(biao)達的(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)質，所(suo)述(shu)核酸(suan)(suan)從樣(yang)(yang)品分(fen)(fen)(fen)離、克隆(long)或擴增。nf2活(huo)(huo)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過其與(yu)(yu)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)伴侶(lv)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)來(lai)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)，例(li)如在(zai)(zai)無細(xi)(xi)(xi)胞(bao)分(fen)(fen)(fen)析中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)或在(zai)(zai)基(ji)(ji)(ji)于細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)(fen)析中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)nf2與(yu)(yu)紅(hong)血細(xi)(xi)(xi)胞(bao)膜或p55/mpp1結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)(賽歐(seo)等(deng)人(2009)《實驗生物與(yu)(yu)醫學》(exp.biol.med.)234：255-262)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，smad4活(huo)(huo)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過其在(zai)(zai)信號轉導中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)來(lai)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)，例(li)如在(zai)(zai)無細(xi)(xi)(xi)胞(bao)分(fen)(fen)(fen)析中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)或在(zai)(zai)基(ji)(ji)(ji)于細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)(fen)析中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)smad4的(de)(de)(de)(de)磷酸(suan)(suan)化狀(zhuang)態，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)smad4與(yu)(yu)dna在(zai)(zai)smad-結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)元件處(chu)的(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)，例(li)如在(zai)(zai)凝膠阻(zu)滯分(fen)(fen)(fen)析(gelshiftassay)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)或在(zai)(zai)報告(gao)基(ji)(ji)(ji)因(yin)分(fen)(fen)(fen)析(reporterassay)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(例(li)如，參(can)見匡(kuang)和陳(chen)(2004)《致(zhi)癌基(ji)(ji)(ji)因(yin)》23：1021-1029)，或可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)使(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)核與(yu)(yu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)質之間的(de)(de)(de)(de)smad4的(de)(de)(de)(de)易位顯色并在(zai)(zai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)圖像上定量(liang)(liang)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，kdm6a活(huo)(huo)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過其使(shi)(shi)蛋(dan)白(bai)質，例(li)如組蛋(dan)白(bai)脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)來(lai)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)。舉例(li)來(lai)說，分(fen)(fen)(fen)析可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)組蛋(dan)白(bai)3的(de)(de)(de)(de)賴氨酸(suan)(suan)27的(de)(de)(de)(de)脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)化水平(洪(hong)等(deng)人(2007)國家(jia)科學院院刊(kan)104：18439-18444)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，fbxw7活(huo)(huo)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過其結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)周期素e或結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)到skp-科林-f盒泛素連接(jie)酶(mei)復合(he)物中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)來(lai)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，tp53活(huo)(huo)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)通過結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)dna或形(xing)成(cheng)四聚體的(de)(de)(de)(de)能(neng)力(li)來(lai)測(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)。

在一個(ge)實(shi)施例(li)中，標記的(de)(de)表達通過(guo)從患者(zhe)樣(yang)品(pin)的(de)(de)細胞制備(bei)mrna/cdna(即轉錄聚(ju)核苷(gan)酸(suan)(suan))，并且通過(guo)使(shi)(shi)(shi)mrna/cdna與參考聚(ju)核苷(gan)酸(suan)(suan)雜交(jiao)(jiao)來評定，所述(shu)參考聚(ju)核苷(gan)酸(suan)(suan)例(li)如(ru)(ru)經分(fen)離核酸(suan)(suan)探(tan)針，例(li)如(ru)(ru)雜交(jiao)(jiao)探(tan)針，其是標記核酸(suan)(suan)的(de)(de)互(hu)補序列或其片段。cdna可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)任(ren)(ren)選地(di)在與參考聚(ju)核苷(gan)酸(suan)(suan)雜交(jiao)(jiao)之前使(shi)(shi)(shi)用任(ren)(ren)何各(ge)種聚(ju)合酶(mei)鏈式反應方法(fa)擴增。一或多(duo)(duo)個(ge)標記的(de)(de)表達類(lei)似地(di)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)使(shi)(shi)(shi)用定量(liang)pcr檢(jian)測以(yi)(yi)評定標記的(de)(de)表達水平(ping)(ping)。測量(liang)mrna水平(ping)(ping)的(de)(de)用途的(de)(de)實(shi)例(li)是標記基(ji)因(yin)的(de)(de)失活性突變(bian)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)引起細胞中mrna水平(ping)(ping)改變(bian)。所述(shu)水平(ping)(ping)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)由(you)于反饋信(xin)號(hao)傳導(dao)蛋(dan)白(bai)質產生，鑒(jian)于非功能性蛋(dan)白(bai)質或缺(que)(que)乏蛋(dan)白(bai)質而上(shang)調或由(you)于經改變(bian)的(de)(de)mrna序列的(de)(de)不(bu)穩定性下調。或者(zhe)，可(ke)(ke)(ke)使(shi)(shi)(shi)用檢(jian)測本(ben)發(fa)明標記的(de)(de)突變(bian)或變(bian)異體(例(li)如(ru)(ru)上(shang)文所論(lun)述(shu)的(de)(de)單一核苷(gan)酸(suan)(suan)多(duo)(duo)形現象(xiang)、缺(que)(que)失等(deng))的(de)(de)許多(duo)(duo)已知方法(fa)中的(de)(de)任(ren)(ren)一種來檢(jian)測患者(zhe)標記基(ji)因(yin)中突變(bian)的(de)(de)發(fa)生。

直接測(ce)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例是(shi)定(ding)(ding)(ding)量(liang)(liang)(liang)轉錄物(wu)。如(ru)(ru)本文所(suo)(suo)用，表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)或(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang)是(shi)指通(tong)過標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)編碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)mrna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)絕(jue)對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)通(tong)過標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)編碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)絕(jue)對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)。作(zuo)為(wei)基(ji)(ji)(ji)于(yu)(yu)選擇(ze)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)絕(jue)對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)做決(jue)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)替代方案，可(ke)以(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)于(yu)(yu)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化(hua)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)做決(jue)定(ding)(ding)(ding)。表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)可(ke)以(yi)(yi)通(tong)過在比較標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)與(yu)不(bu)(bu)是(shi)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)照標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)(ru)起組(zu)(zu)成性(xing)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)管(guan)家作(zuo)用)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)之(zhi)后校正標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)絕(jue)對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)進行標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化(hua)用于(yu)(yu)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)也(ye)包括管(guan)家基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)，例如(ru)(ru)肌動蛋(dan)白基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)或(huo)(huo)β-2微(wei)球蛋(dan)白。用于(yu)(yu)數(shu)據標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)參考標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)包括泛表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)/或(huo)(huo)其表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)不(bu)(bu)是(shi)通(tong)過致癌基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)調節的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)。組(zu)(zu)成性(xing)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)是(shi)本領域中(zhong)已知的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)并(bing)且(qie)(qie)可(ke)以(yi)(yi)根據患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相關組(zu)(zu)織和(he)/或(huo)(huo)情況和(he)分析方法進行鑒(jian)(jian)別(bie)和(he)選擇(ze)。這類標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化(hua)允許(xu)比較一(yi)個(ge)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)與(yu)另一(yi)個(ge)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)，例如(ru)(ru)來自不(bu)(bu)同(tong)時間或(huo)(huo)不(bu)(bu)同(tong)個(ge)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)。此外，表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)可(ke)以(yi)(yi)按相對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)形式提供。基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)dna樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)線(xian)(xian)(例如(ru)(ru)二倍體(ti)復制(zhi)數(shu)量(liang)(liang)(liang))可(ke)以(yi)(yi)通(tong)過測(ce)量(liang)(liang)(liang)來自未患有腫瘤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)個(ge)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細胞或(huo)(huo)患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)非腫瘤細胞中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)來測(ce)定(ding)(ding)(ding)。為(wei)了(le)測(ce)定(ding)(ding)(ding)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相對(dui)(dui)(dui)量(liang)(liang)(liang)，在測(ce)定(ding)(ding)(ding)所(suo)(suo)討論樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)之(zhi)前(qian)，測(ce)定(ding)(ding)(ding)至(zhi)少1或(huo)(huo)2、3、4、5或(huo)(huo)5個(ge)以(yi)(yi)上樣(yang)(yang)(yang)(yang)品，例如(ru)(ru)7、10、15、20或(huo)(huo)50或(huo)(huo)50個(ge)以(yi)(yi)上樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)以(yi)(yi)建立基(ji)(ji)(ji)線(xian)(xian)。為(wei)了(le)建立基(ji)(ji)(ji)線(xian)(xian)測(ce)量(liang)(liang)(liang)，測(ce)定(ding)(ding)(ding)更大數(shu)量(liang)(liang)(liang)樣(yang)(yang)(yang)(yang)品中(zhong)所(suo)(suo)分析的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)中(zhong)每一(yi)個(ge)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)均量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)并(bing)且(qie)(qie)將此用作(zuo)所(suo)(suo)討論的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生物(wu)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)生物(wu)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)線(xian)(xian)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)。所(suo)(suo)測(ce)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)試樣(yang)(yang)(yang)(yang)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(例如(ru)(ru)絕(jue)對(dui)(dui)(dui)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping))然后除以(yi)(yi)關于(yu)(yu)所(suo)(suo)述(shu)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)獲得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)線(xian)(xian)值。此提供相對(dui)(dui)(dui)量(liang)(liang)(liang)并(bing)且(qie)(qie)輔助(zhu)鑒(jian)(jian)別(bie)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)蛋(dan)白活性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)異(yi)常(chang)水(shui)(shui)(shui)(shui)平(ping)(ping)(ping)(ping)(ping)。

基于本(ben)發明的核酸(suan)分子(zi)的序(xu)列的探(tan)針(zhen)(zhen)可以用(yong)于檢(jian)測對(dui)應(ying)于一(yi)或(huo)多(duo)個本(ben)發明標記(ji)的轉錄(lu)物或(huo)基因(yin)(yin)(yin)組(zu)序(xu)列。探(tan)針(zhen)(zhen)可以包含與(yu)其連接的標記(ji)基團，例(li)如(ru)放射性(xing)同位素、熒光(guang)化合物、酶(mei)(mei)或(huo)酶(mei)(mei)輔因(yin)(yin)(yin)子(zi)。這類探(tan)針(zhen)(zhen)可以用(yong)作用(yong)于鑒別表達(da)蛋(dan)白(bai)(bai)質的細胞或(huo)組(zu)織的診斷測試試劑盒的一(yi)部(bu)分，例(li)如(ru)通過測量來自個體的細胞樣(yang)品中編碼蛋(dan)白(bai)(bai)質的核酸(suan)分子(zi)的水(shui)平(ping)，例(li)如(ru)檢(jian)測mrna水(shui)平(ping)或(huo)測定編碼蛋(dan)白(bai)(bai)質的基因(yin)(yin)(yin)是否已經(jing)突變或(huo)缺失。

除本文所(suo)述的(de)(de)(de)(de)(de)數據(ju)庫記錄中(zhong)所(suo)描述的(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷酸序(xu)列之外，本領域的(de)(de)(de)(de)(de)普(pu)通技術(shu)人(ren)員還(huan)應了(le)解(jie)引起氨基(ji)(ji)酸序(xu)列變化的(de)(de)(de)(de)(de)dna序(xu)列多形(xing)(xing)現象可(ke)以(yi)存在(zai)于(yu)群體(ti)(ti)(例如人(ren)類群體(ti)(ti))中(zhong)。這(zhe)類遺(yi)傳(chuan)多形(xing)(xing)現象可(ke)以(yi)由于(yu)天然產生的(de)(de)(de)(de)(de)等位變異而存在(zai)于(yu)群體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)(de)(de)個體(ti)(ti)中(zhong)。等位基(ji)(ji)因(yin)(yin)是可(ke)替代地出現在(zai)指定遺(yi)傳(chuan)基(ji)(ji)因(yin)(yin)座處的(de)(de)(de)(de)(de)一組基(ji)(ji)因(yin)(yin)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)一個。另(ling)外，應了(le)解(jie)影(ying)響rna表達水平的(de)(de)(de)(de)(de)dna多形(xing)(xing)現象也(ye)可(ke)以(yi)存在(zai)，其可(ke)以(yi)影(ying)響所(suo)述基(ji)(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)整體(ti)(ti)表達水平(例如通過影(ying)響調節或降解(jie))。

引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)包(bao)含(han)與特異性(xing)標(biao)(biao)記或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)突(tu)變區域互補(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)并且其(qi)長(chang)度(du)足以(yi)選擇性(xing)地(di)雜(za)交標(biao)(biao)記基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)或(huo)(huo)(huo)(huo)與標(biao)(biao)記基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，例(li)(li)(li)(li)如其(qi)可以(yi)結合具(ju)(ju)有堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)序(xu)(xu)(xu)列(lie)特異性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)并且在(zai)(zai)洗滌之后保(bao)持結合。引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)和(he)(he)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)可以(yi)用于輔助標(biao)(biao)記核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分離(li)和(he)(he)測序(xu)(xu)(xu)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)實施例(li)(li)(li)(li)中，引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(例(li)(li)(li)(li)如實質上(shang)純化的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)寡核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、經分離(li)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))包(bao)含(han)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)區域，所(suo)述區域所(suo)具(ju)(ju)有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)例(li)(li)(li)(li)如在(zai)(zai)嚴格(ge)條件下與標(biao)(biao)記基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)約(yue)(yue)6、8、10、12、15、20、25、30、40、50、60、75、100、200、350、500或(huo)(huo)(huo)(huo)500個(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)上(shang)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)雜(za)交；或(huo)(huo)(huo)(huo)包(bao)含(han)標(biao)(biao)記基(ji)(ji)(ji)(ji)因(yin)或(huo)(huo)(huo)(huo)來自其(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)轉(zhuan)錄物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)互補(bu)序(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)區域。在(zai)(zai)另一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)實施例(li)(li)(li)(li)中，引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)能(neng)夠(gou)與包(bao)含(han)以(yi)下核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)雜(za)交：seqidno：1、2、4、5、7、8、9、12、13、15、16、18、19、21、22、24、25中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)一(yi)(yi)者所(suo)闡述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)何(he)序(xu)(xu)(xu)列(lie)，或(huo)(huo)(huo)(huo)從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)29999545到(dao)(dao)(dao)(dao)30094589的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)22q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)48556583到(dao)(dao)(dao)(dao)48611412的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)18q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)44732423到(dao)(dao)(dao)(dao)44971847的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)xp、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)153242410到(dao)(dao)(dao)(dao)153456172的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)4q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)7571720到(dao)(dao)(dao)(dao)7590868的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)17p、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)21967751到(dao)(dao)(dao)(dao)21994490的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)9p上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)列(lie)，或(huo)(huo)(huo)(huo)上(shang)述任(ren)(ren)一(yi)(yi)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互補(bu)序(xu)(xu)(xu)列(lie)。舉例(li)(li)(li)(li)來說，本發(fa)明提供包(bao)含(han)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)，所(suo)述核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)具(ju)(ju)有至(zhi)少(shao)(shao)約(yue)(yue)10個(ge)(ge)(ge)(ge)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、至(zhi)少(shao)(shao)約(yue)(yue)15個(ge)(ge)(ge)(ge)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、至(zhi)少(shao)(shao)約(yue)(yue)25個(ge)(ge)(ge)(ge)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、至(zhi)少(shao)(shao)約(yue)(yue)35個(ge)(ge)(ge)(ge)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、至(zhi)少(shao)(shao)約(yue)(yue)50個(ge)(ge)(ge)(ge)連續(xu)(xu)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，或(huo)(huo)(huo)(huo)具(ju)(ju)有seqidno：1、2、4、5、7、8、9、12、13、15、16、18、19、21、22、24到(dao)(dao)(dao)(dao)25中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)一(yi)(yi)者所(suo)闡述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)約(yue)(yue)15到(dao)(dao)(dao)(dao)約(yue)(yue)20個(ge)(ge)(ge)(ge)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，或(huo)(huo)(huo)(huo)在(zai)(zai)從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)29999545到(dao)(dao)(dao)(dao)30094589的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)22q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)48556583到(dao)(dao)(dao)(dao)48611412的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)18q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)44732423到(dao)(dao)(dao)(dao)44971847的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)xp、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)153242410到(dao)(dao)(dao)(dao)153456172的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)4q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)7571720到(dao)(dao)(dao)(dao)7590868的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)17p、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)21967751到(dao)(dao)(dao)(dao)21994490的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)9p上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)列(lie)，或(huo)(huo)(huo)(huo)上(shang)述任(ren)(ren)一(yi)(yi)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互補(bu)序(xu)(xu)(xu)列(lie)。具(ju)(ju)有超(chao)過約(yue)(yue)25、40或(huo)(huo)(huo)(huo)50個(ge)(ge)(ge)(ge)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)也在(zai)(zai)本發(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)范圍內。在(zai)(zai)另一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)實施例(li)(li)(li)(li)中，引(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)可以(yi)具(ju)(ju)有與任(ren)(ren)何(he)以(yi)下所(suo)闡述的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)何(he)序(xu)(xu)(xu)列(lie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)苷(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)(xu)列(lie)至(zhi)少(shao)(shao)70％、至(zhi)少(shao)(shao)75％、80％或(huo)(huo)(huo)(huo)85％或(huo)(huo)(huo)(huo)至(zhi)少(shao)(shao)90％、95％或(huo)(huo)(huo)(huo)97％相(xiang)同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)列(lie)：seqidno：1、2、4、5、7、8、9、12、13、15、16、18、19、21、22、24、25，或(huo)(huo)(huo)(huo)在(zai)(zai)從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)29999545到(dao)(dao)(dao)(dao)30094589的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)22q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)48556583到(dao)(dao)(dao)(dao)48611412的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)18q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)44732423到(dao)(dao)(dao)(dao)44971847的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)xp、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)153242410到(dao)(dao)(dao)(dao)153456172的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)4q、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)7571720到(dao)(dao)(dao)(dao)7590868的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)17p、從(cong)(cong)(cong)(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)21967751到(dao)(dao)(dao)(dao)21994490的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)色(se)(se)(se)體(ti)9p上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)(xu)列(lie)，或(huo)(huo)(huo)(huo)上(shang)述任(ren)(ren)一(yi)(yi)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互補(bu)序(xu)(xu)(xu)列(lie)。核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)類(lei)(lei)似物(wu)(wu)(wu)可以(yi)用作雜(za)交的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結合位點。合適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)類(lei)(lei)似物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)(li)(li)(li)是肽核(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(例(li)(li)(li)(li)如，參見埃格(ge)霍爾姆(egholm)等人，《自然》363：566568(1993)；美國(guo)專(zhuan)利第5,539,083號)。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)些實(shi)施例中(zhong)，核酸(suan)探針(zhen)可(ke)以(yi)(yi)經(jing)(jing)設(she)計以(yi)(yi)結(jie)合(he)野生型序列，因此在(zai)(zai)所(suo)述(shu)區(qu)(qu)域(yu)存在(zai)(zai)突(tu)(tu)變(bian)可(ke)以(yi)(yi)引起所(suo)述(shu)探針(zhen)的結(jie)合(he)或雜交(jiao)降低，例如可(ke)測(ce)量程度地降低。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)個實(shi)施例中(zhong)，核酸(suan)探針(zhen)可(ke)以(yi)(yi)經(jing)(jing)設(she)計以(yi)(yi)結(jie)合(he)突(tu)(tu)變(bian)體(ti)序列，因此在(zai)(zai)所(suo)述(shu)區(qu)(qu)域(yu)存在(zai)(zai)突(tu)(tu)變(bian)可(ke)以(yi)(yi)引起所(suo)述(shu)探針(zhen)的結(jie)合(he)或雜交(jiao)增(zeng)加。在(zai)(zai)其它實(shi)施例中(zhong)，探針(zhen)和引物組或引物對可(ke)以(yi)(yi)經(jing)(jing)設(she)計以(yi)(yi)支托可(ke)以(yi)(yi)具有突(tu)(tu)變(bian)的標記區(qu)(qu)域(yu)，因此基于所(suo)述(shu)組或對的擴增(zeng)可(ke)以(yi)(yi)產生可(ke)以(yi)(yi)測(ce)序以(yi)(yi)鑒(jian)別突(tu)(tu)變(bian)的核酸(suan)。

引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)可(ke)以使(shi)用(yong)考慮了(le)結合能(neng)量(liang)(liang)、堿基組成、序(xu)(xu)列(lie)復雜性、交(jiao)叉雜交(jiao)結合能(neng)量(liang)(liang)和(he)二級(ji)結構的(de)(de)(de)(de)(de)(de)算(suan)法進行(xing)選擇(參見(jian)2001年1月25日公開(kai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)弗蘭德(friend)等人的(de)(de)(de)(de)(de)(de)國(guo)際專利(li)公開(kai)案wo01/05935；休斯(hughes)等人，《自然(ran)·生物(wu)(wu)(wu)技術(shu)(shu)》19：342-7(2001))。有(you)(you)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)本(ben)(ben)(ben)發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)結合針(zhen)對每個轉錄物(wu)(wu)(wu)而言獨特(te)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)列(lie)，例(li)如(ru)(ru)目標突(tu)(tu)變區(qu)域(yu)(yu)；并(bing)且可(ke)以用(yong)于(yu)僅特(te)定核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)，例(li)如(ru)(ru)轉錄物(wu)(wu)(wu)或(huo)突(tu)(tu)變轉錄物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)pcr擴增(zeng)(zeng)、檢測(ce)并(bing)測(ce)序(xu)(xu)。標記(ji)基因(yin)(例(li)如(ru)(ru)nf2、smad4、kdm6a和(he)fbxw7)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)些突(tu)(tu)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)可(ke)見(jian)于(yu)實例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)表中(zhong)(zhong)(zhong)(表8-11)。其它突(tu)(tu)變描述(shu)于(yu)本(ben)(ben)(ben)文(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)所引(yin)(yin)(yin)(yin)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)參考文(wen)章(zhang)中(zhong)(zhong)(zhong)和(he)本(ben)(ben)(ben)文(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)所述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)公用(yong)數(shu)據庫中(zhong)(zhong)(zhong)。本(ben)(ben)(ben)領(ling)域(yu)(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)技術(shu)(shu)人員可(ke)以使(shi)用(yong)在(zai)本(ben)(ben)(ben)領(ling)域(yu)(yu)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)技術(shu)(shu)，例(li)如(ru)(ru)通過操控(kong)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)簡并(bing)或(huo)gc含量(liang)(liang)調整引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)或(huo)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)結合標準序(xu)(xu)列(lie)、突(tu)(tu)變體(ti)或(huo)等位(wei)變異(yi)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)能(neng)性，針(zhen)對本(ben)(ben)(ben)文(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)所揭(jie)示的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標記(ji)或(huo)具(ju)有(you)(you)類(lei)似特(te)征(例(li)如(ru)(ru)在(zai)染色體(ti)基因(yin)座上的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標記(ji))或(huo)本(ben)(ben)(ben)文(wen)所述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)同標記(ji)基因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)不同區(qu)域(yu)(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)關(guan)標記(ji)設計(ji)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)和(he)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)。在(zai)本(ben)(ben)(ben)領(ling)域(yu)(yu)中(zhong)(zhong)(zhong)眾所周知的(de)(de)(de)(de)(de)(de)計(ji)算(suan)機程序(xu)(xu)適(shi)用(yong)于(yu)設計(ji)具(ju)有(you)(you)所需特(te)異(yi)性和(he)最佳擴增(zeng)(zeng)特(te)性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)，例(li)如(ru)(ru)歐力多(duo)(duo)(oligo)5.0版(明尼蘇達(da)州普利(li)茅斯的(de)(de)(de)(de)(de)(de)國(guo)家生物(wu)(wu)(wu)科學公司(nationalbiosciences，plymouth，mn))。雖(sui)然(ran)可(ke)以使(shi)用(yong)完全(quan)互(hu)(hu)補(bu)(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)和(he)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)來(lai)檢測(ce)本(ben)(ben)(ben)文(wen)所述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標記(ji)和(he)其突(tu)(tu)變體(ti)、多(duo)(duo)形(xing)現象或(huo)等位(wei)基因(yin)，但(dan)是涵蓋偏離完全(quan)互(hu)(hu)補(bu)(bu)，只(zhi)要(yao)此類(lei)偏離不阻止分子與目標區(qu)域(yu)(yu)特(te)異(yi)性雜交(jiao)即(ji)可(ke)。舉例(li)來(lai)說，寡核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)可(ke)以在(zai)其5′末端具(ju)有(you)(you)非互(hu)(hu)補(bu)(bu)片段，但(dan)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)剩余(yu)部(bu)分與目標區(qu)域(yu)(yu)互(hu)(hu)補(bu)(bu)。或(huo)者，非互(hu)(hu)補(bu)(bu)核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)可(ke)以插入(ru)到核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)探(tan)針(zhen)或(huo)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)，只(zhi)要(yao)所得(de)探(tan)針(zhen)或(huo)引(yin)(yin)(yin)(yin)物(wu)(wu)(wu)仍能(neng)夠(gou)與目標區(qu)域(yu)(yu)特(te)異(yi)性雜交(jiao)即(ji)可(ke)。

治療結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)指示可(ke)以通過研究1個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)、2個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)、3個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)4個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)4個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)以上，例如(ru)(ru)5、6、7、8、9、10、15、20或(huo)25個(ge)(ge)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)，或(huo)其突(tu)變部分的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)來評(ping)定，例如(ru)(ru)參與(yu)科林-環連(lian)接酶路徑(jing)或(huo)與(yu)所述路徑(jing)相互作用的(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基因，例如(ru)(ru)腫(zhong)瘤(liu)抑制基因，例如(ru)(ru)其可(ke)以通過癌(ai)癥中的(de)(de)(de)(de)體細(xi)胞(bao)突(tu)變滅活。標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以與(yu)另一治療結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)測量(liang)(liang)結(jie)果(guo)組合研究，例如(ru)(ru)生物(wu)化學(xue)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)(ru)骨(gu)髓瘤(liu)中的(de)(de)(de)(de)m蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白、腎健(jian)康(kang)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)，例如(ru)(ru)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白尿，c活性(xing)(xing)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白或(huo)細(xi)胞(bao)角蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白19的(de)(de)(de)(de)血(xue)清水(shui)平(ping)、nsclc的(de)(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)角蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白片段21-1(cyfra21-1)、膀胱(guang)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)血(xue)纖維蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白原/血(xue)纖維蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白原降解產物(wu)的(de)(de)(de)(de)尿液(ye)(ye)(ye)水(shui)平(ping)、成神經細(xi)胞(bao)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)兒茶(cha)酚(fen)胺的(de)(de)(de)(de)尿液(ye)(ye)(ye)或(huo)血(xue)液(ye)(ye)(ye)水(shui)平(ping)、碳水(shui)化合物(wu)抗原19-9(ca19-9)的(de)(de)(de)(de)血(xue)清水(shui)平(ping)或(huo)胰(yi)臟癌(ai)的(de)(de)(de)(de)代謝(xie)分析或(huo)間皮瘤(liu)中可(ke)溶性(xing)(xing)間皮素相關肽(smrp)的(de)(de)(de)(de)血(xue)液(ye)(ye)(ye)水(shui)平(ping))或(huo)組織學(xue)評(ping)定(例如(ru)(ru)原始細(xi)胞(bao)計數(shu)、每單位面(mian)積有絲分裂象的(de)(de)(de)(de)數(shu)量(liang)(liang)、黑素瘤(liu)腫(zhong)瘤(liu)侵襲(xi)的(de)(de)(de)(de)深度測量(liang)(liang)結(jie)果(guo)、食道腫(zhong)瘤(liu)或(huo)膀胱(guang)腫(zhong)瘤(liu))。

統(tong)計方法可以幫助在(zai)測(ce)(ce)(ce)量標記的(de)(de)量，例如測(ce)(ce)(ce)量dna、rna或蛋白質之后(hou)確定治(zhi)(zhi)(zhi)療結(jie)果(guo)(guo)。可以在(zai)多個時間點，例如在(zai)用(yong)藥劑，例如nae抑制劑治(zhi)(zhi)(zhi)療之前、在(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)療期間、在(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)療之后(hou)測(ce)(ce)(ce)量一(yi)個標記的(de)(de)量。為了(le)測(ce)(ce)(ce)定例如隨時間推移標記表(biao)達(da)距基線(xian)的(de)(de)變化的(de)(de)進展，可以通過(guo)重復測(ce)(ce)(ce)量線(xian)性回歸(gui)模型(利(li)特(te)爾(er)(er)(littell)、米利(li)肯(ken)(miliken)、斯(si)特(te)魯普(stroup)、沃(wo)爾(er)(er)芬(fen)格(wolfinger)、斯(si)卡彭(peng)貝格爾(er)(er)(schabenberger)(2006)《sas混合模型》(sasformixedmodels)，第2版.北(bei)卡羅(luo)來納州凱(kai)里的(de)(de)sas研(yan)究所公司(si)(sasinstitute，inc.，cary，nc))分析表(biao)達(da)結(jie)果(guo)(guo)：

等式1

yijk-yij0＝yij0+處理i+天(tian)(tian)k+(處理*天(tian)(tian))ik+εijk

其中yijk是i^th處理的j^th動物的第k^th天的log2轉換表達式(管家基因標準化)，yij0是i^th處理的j^th動物的定義基(ji)線log2轉換表達式(shi)(管家基(ji)因(yin)標準化)，天k處(chu)理(li)為分(fen)類變數，并且εijk是(shi)殘留誤差項。可以(yi)指定協方(fang)差矩陣(例(li)如一階自我回(hui)歸、復(fu)合對稱(cheng)性、空(kong)間(jian)冪次法則)對每個動物隨(sui)時間(jian)推移的重(zhong)復(fu)量測結果進行建模。此外，可以(yi)比較每個處(chu)理(li)時間(jian)點與媒劑組(zu)的相同時間(jian)點，從(cong)而(er)測試(shi)處(chu)理(li)值(zhi)是(shi)否(fou)顯著不同于(yu)媒劑。

可(ke)以使(shi)用多種(zhong)其(qi)它(ta)方法來(lai)分(fen)(fen)析(xi)數(shu)據。舉例來(lai)說(shuo)，可(ke)以分(fen)(fen)析(xi)相對表(biao)達值(zhi)而(er)不是(shi)(shi)周期數(shu)量(liang)。可(ke)以按倍數(shu)變(bian)化形式或按距(ju)基(ji)線的(de)絕(jue)對差異形式檢查這(zhe)些值(zhi)。此外，如果(guo)所有組和時(shi)間點的(de)方差都是(shi)(shi)相同的(de)，那么(me)(me)可(ke)以使(shi)用重復測量(liang)方差分(fen)(fen)析(xi)(repeated-measuresanalysisofvariance；anova)。可(ke)以使(shi)用以下來(lai)分(fen)(fen)析(xi)在(zai)最后一個(或其(qi)它(ta))時(shi)間點觀察到的(de)距(ju)基(ji)線的(de)變(bian)化：配對t檢驗、費雪精確檢驗(fisherexacttest)(p值(zhi)＝∑p(x＝x)，從x＝1到情況數(shu)量(liang)，例如突變(bian)，其(qi)測試(shi)展示對nae抑制的(de)敏感性(xing))以測試(shi)小(xiao)樣本數(shu)據的(de)顯著(zhu)(zhu)性(xing)，或如果(guo)數(shu)據不是(shi)(shi)正態(tai)分(fen)(fen)布，那么(me)(me)使(shi)用威氏符號(hao)秩次檢驗(wilcoxonsignedranktest)來(lai)比(bi)較腫(zhong)瘤(liu)患者是(shi)(shi)否顯著(zhu)(zhu)不同于正常個體(ti)。

從一個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)(dian)到(dao)下一個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)(dian)或(huo)(huo)(huo)從腫(zhong)瘤樣品(pin)到(dao)正常樣品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)差異可(ke)(ke)以(yi)(yi)表(biao)(biao)明處(chu)(chu)理(li)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)預后。可(ke)(ke)以(yi)(yi)通(tong)過測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)在(zai)(zai)(zai)(zai)處(chu)(chu)理(li)之(zhi)(zhi)前的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)1、2、3、4或(huo)(huo)(huo)4個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)在(zai)(zai)(zai)(zai)處(chu)(chu)理(li)之(zhi)(zhi)前時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)零、一天(tian)(tian)、三(san)天(tian)(tian)、一周(zhou)(zhou)(zhou)和(he)/或(huo)(huo)(huo)兩(liang)周(zhou)(zhou)(zhou)或(huo)(huo)(huo)兩(liang)周(zhou)(zhou)(zhou)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)來測(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)基(ji)線(xian)(xian)水平。或(huo)(huo)(huo)者(zhe)，可(ke)(ke)以(yi)(yi)從多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)體(ti)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)正常個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)體(ti)或(huo)(huo)(huo)具(ju)有相(xiang)同(tong)健康(kang)狀(zhuang)況或(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)并(bing)且(qie)不(bu)經歷或(huo)(huo)(huo)尚未(wei)經歷如(ru)(ru)上(shang)(shang)(shang)文所(suo)討(tao)論的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)測(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)基(ji)線(xian)(xian)水平。或(huo)(huo)(huo)者(zhe)，可(ke)(ke)以(yi)(yi)使(shi)用(yong)(yong)在(zai)(zai)(zai)(zai)美(mei)國國家生(sheng)物(wu)技術信(xin)息中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)心(ncbi，馬(ma)里蘭州(zhou)貝塞(sai)斯達(da))用(yong)(yong)基(ji)因(yin)表(biao)(biao)達(da)大棚車(geneexpressionomnibus；geo)程序寄(ji)存的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)值(zhi)。舉(ju)例(li)(li)(li)來說(shuo)，在(zai)(zai)(zai)(zai)蛋白酶體(ti)抑制療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法之(zhi)(zhi)前取樣的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)骨髓瘤mrna表(biao)(biao)達(da)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)數據(ju)集包括(kuo)geo寄(ji)存編號gse9782，也在(zai)(zai)(zai)(zai)馬(ma)利根(mulligan)等人(2006)《血液(ye)》109：3177-88和(he)gse6477中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)有所(suo)分析，也被晨(chng)等人(2007)《癌癥(zheng)研究》67：292-9所(suo)分析。為了測(ce)(ce)(ce)(ce)試治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)對(dui)腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)，可(ke)(ke)以(yi)(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)一些(xie)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)在(zai)(zai)(zai)(zai)1天(tian)(tian)、2天(tian)(tian)、3天(tian)(tian)、5天(tian)(tian)、1周(zhou)(zhou)(zhou)、2周(zhou)(zhou)(zhou)、3周(zhou)(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)(zhou)、1個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)、2個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)、3個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)和(he)/或(huo)(huo)(huo)6個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)或(huo)(huo)(huo)6個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)一時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)或(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)。舉(ju)例(li)(li)(li)來說(shuo)，可(ke)(ke)以(yi)(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)一些(xie)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后，或(huo)(huo)(huo)以(yi)(yi)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)隔，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)在(zai)(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)期間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)1周(zhou)(zhou)(zhou)、2周(zhou)(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)(zhou)或(huo)(huo)(huo)2個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)、3個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)或(huo)(huo)(huo)更長的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)隔測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)一次標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)。在(zai)(zai)(zai)(zai)一些(xie)實施例(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，在(zai)(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)期間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)可(ke)(ke)以(yi)(yi)與(yu)同(tong)一標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)在(zai)(zai)(zai)(zai)基(ji)線(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)進(jin)行對(dui)比(bi)。在(zai)(zai)(zai)(zai)其它實施例(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，在(zai)(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)期間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)可(ke)(ke)以(yi)(yi)與(yu)同(tong)一標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)在(zai)(zai)(zai)(zai)更早時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)進(jin)行對(dui)比(bi)。反(fan)之(zhi)(zhi)，為了測(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)在(zai)(zai)(zai)(zai)停止(zhi)投與(yu)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)方(fang)案(an)之(zhi)(zhi)后進(jin)行性(xing)疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)作，可(ke)(ke)以(yi)(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)例(li)(li)(li)如(ru)(ru)最后一次治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后1天(tian)(tian)、2天(tian)(tian)、3天(tian)(tian)、5天(tian)(tian)、1周(zhou)(zhou)(zhou)、2周(zhou)(zhou)(zhou)、3周(zhou)(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)(zhou)、1個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)、2個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)、3個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)和(he)/或(huo)(huo)(huo)6個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)或(huo)(huo)(huo)6個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月(yue)(yue)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)之(zhi)(zhi)后的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)或(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)。在(zai)(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)之(zhi)(zhi)后標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)可(ke)(ke)以(yi)(yi)與(yu)同(tong)一標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)在(zai)(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)結(jie)(jie)束時(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)(ce)(ce)量(liang)(liang)(liang)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)進(jin)行對(dui)比(bi)。本領域(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)技術人員(yuan)將(jiang)取決于各種因(yin)素(su)確定(ding)評(ping)定(ding)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)點(dian)(dian)，所(suo)述因(yin)素(su)例(li)(li)(li)如(ru)(ru)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)動力學(xue)(xue)、治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)持續時(shi)(shi)間(jian)(jian)(jian)(jian)(jian)、治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)效(xiao)動力學(xue)(xue)、患(huan)者(zhe)年(nian)齡、病(bing)癥(zheng)性(xing)質或(huo)(huo)(huo)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)機制。沿(yan)負方(fang)向的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)趨勢或(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)對(dui)nae抑制療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感(gan)性(xing)相(xiang)對(dui)于基(ji)線(xian)(xian)或(huo)(huo)(huo)預定(ding)表(biao)(biao)達(da)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)降低(di)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)表(biao)(biao)3中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)鑒(jian)(jian)別(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感(gan)性(xing)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)減(jian)少(shao)，可(ke)(ke)以(yi)(yi)表(biao)(biao)明腫(zhong)瘤對(dui)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)降低(di)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)抗(kang)(kang)性(xing)增加(jia)。治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)朝(chao)向相(xiang)對(dui)于標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)線(xian)(xian)或(huo)(huo)(huo)預定(ding)表(biao)(biao)達(da)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有利結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)趨勢表(biao)(biao)明治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)方(fang)案(an)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有效(xiao)性(xing)或(huo)(huo)(huo)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)持續效(xiao)益。朝(chao)向抗(kang)(kang)性(xing)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)增加(jia)，例(li)(li)(li)如(ru)(ru)表(biao)(biao)3中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)鑒(jian)(jian)別(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)性(xing)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)增加(jia)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)趨勢可(ke)(ke)以(yi)(yi)表(biao)(biao)明不(bu)利結(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)(guo)。

可(ke)(ke)以(yi)(yi)在(zai)本發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組合物、試劑盒和方(fang)(fang)法中(zhong)使(shi)用(yong)任何標(biao)記(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)標(biao)記(ji)基因(yin)(yin)或(huo)(huo)標(biao)記(ji)組合，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)本發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)基因(yin)(yin)或(huo)(huo)其突(tu)變以(yi)(yi)及任何已知標(biao)記(ji)與標(biao)記(ji)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)本發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)基因(yin)(yin))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組合。一般來(lai)說(shuo)，選(xuan)擇(ze)判斷(duan)標(biao)記(ji)基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變狀態的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)能力盡可(ke)(ke)能大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)來(lai)預測(ce)用(yong)nae抑制(zhi)(zhi)劑治(zhi)療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果。舉例(li)(li)(li)(li)來(lai)說(shuo)，選(xuan)擇(ze)包含腫(zhong)(zhong)瘤細胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)樣品(pin)中(zhong)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)大小(xiao)、序列、組成或(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))與對照細胞中(zhong)相(xiang)同(tong)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特征(zheng)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)大小(xiao)、序列、組成或(huo)(huo)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)差(cha)異(yi)(yi)(yi)(yi)盡可(ke)(ke)能大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)選(xuan)擇(ze)。雖然此差(cha)異(yi)(yi)(yi)(yi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)小(xiao)到評定標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測(ce)限，但是在(zai)另一個實施例(li)(li)(li)(li)中(zhong)，所(suo)述差(cha)異(yi)(yi)(yi)(yi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)至少大于(yu)評定方(fang)(fang)法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)準誤(wu)差(cha)。在(zai)rna或(huo)(huo)蛋白質量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況下，差(cha)異(yi)(yi)(yi)(yi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)是至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、100、500、1000倍或(huo)(huo)1000倍以(yi)(yi)上。“低”rna或(huo)(huo)蛋白質量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)可(ke)(ke)以(yi)(yi)是相(xiang)對于(yu)整個腫(zhong)(zhong)瘤樣品(pin)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)血液(ye)腫(zhong)(zhong)瘤，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)骨髓瘤)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)整體(ti)平均值而言所(suo)述表達(da)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)是低的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。在(zai)dna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況下，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)復制(zhi)(zhi)數(shu)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，所(suo)述量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)是0、1、2、3、4、5、6或(huo)(huo)6次以(yi)(yi)上復制(zhi)(zhi)。缺失使(shi)得(de)復制(zhi)(zhi)數(shu)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)為0或(huo)(huo)1；擴增使(shi)得(de)復制(zhi)(zhi)數(shu)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)大于(yu)2。差(cha)異(yi)(yi)(yi)(yi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)通(tong)過置信(xin)水平，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)p＜0.05、p＜0.02、p＜0.01或(huo)(huo)更低的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)p值來(lai)限定。

一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測(ce)(ce)量(liang)結(jie)果(guo)(guo)可(ke)以(yi)(yi)提供指示(shi)治(zhi)療(liao)結(jie)果(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)圖譜或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)趨勢。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)包(bao)(bao)含(han)(han)不(bu)超過(guo)2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)些(xie)實施(shi)(shi)(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)包(bao)(bao)括(kuo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)基(ji)(ji)因座、多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)本文(wen)(wen)所(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核酸和(he)蛋(dan)白質、基(ji)(ji)因組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)dna和(he)mrna或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)各種(zhong)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)合)。可(ke)以(yi)(yi)伴隨統(tong)(tong)計(ji)方法(fa)(fa)通過(guo)評定(ding)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)中(zhong)(zhong)(zhong)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)來(lai)分(fen)析(xi)治(zhi)療(liao)結(jie)果(guo)(guo)，所(suo)述(shu)(shu)統(tong)(tong)計(ji)方法(fa)(fa)例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)加(jia)(jia)權投票分(fen)析(xi)，其解釋可(ke)以(yi)(yi)影(ying)響(xiang)所(suo)述(shu)(shu)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)中(zhong)(zhong)(zhong)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)對治(zhi)療(liao)結(jie)果(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)類(lei)別或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)趨勢的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)變量(liang)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)測(ce)(ce)量(liang)結(jie)果(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)信噪比或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)每(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)交效率(lv)。標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以(yi)(yi)包(bao)(bao)含(han)(han)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)引(yin)物(wu)、探針或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)引(yin)物(wu)以(yi)(yi)分(fen)析(xi)本文(wen)(wen)所(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)dna或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)rna，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)在(zai)從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對29999545到(dao)(dao)30094589的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)22q、從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對48556583到(dao)(dao)48611412的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)18q、從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對44732423到(dao)(dao)44971847的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)xp、從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對153242410到(dao)(dao)153456172的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)4q、從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對7571720到(dao)(dao)7590868的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)17p、從(cong)(cong)堿(jian)(jian)(jian)基(ji)(ji)對21967751到(dao)(dao)21994490的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染(ran)(ran)(ran)色(se)(se)體(ti)(ti)9p上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、nf2、smad4、kdm6a、fbxw7、tp53、cdkn2a、cdkn2a_p14或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)述(shu)(shu)任一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互補序列。標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以(yi)(yi)包(bao)(bao)含(han)(han)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)引(yin)物(wu)、探針或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)引(yin)物(wu)以(yi)(yi)檢測(ce)(ce)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)兩個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)兩個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)nf2、smad4、kdm6a、tp53、cdkn2a、cdkn2a_p14和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)fbxw7的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)突(tu)變。在(zai)另一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)實施(shi)(shi)(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)可(ke)以(yi)(yi)包(bao)(bao)含(han)(han)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)評定(ding)nf2、smad4和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)kdm6a的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)(te)(te)(te)征(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)實施(shi)(shi)(shi)(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)子(zi)宮癌(ai)(ai)(ai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)子(zi)宮頸(jing)癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)包(bao)(bao)含(han)(han)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)評定(ding)fbxw7的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)特(te)(te)(te)(te)(te)征(zheng)(zh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de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。所(suo)選(xuan)擇的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)可(ke)以(yi)(yi)使(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)本文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)提供的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)和(he)本領(ling)域(yu)中(zhong)(zhong)(zhong)已知的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)類(lei)似(si)方法(fa)(fa)從(cong)(cong)本文(wen)(wen)中(zhong)(zhong)(zhong)提供的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)裝或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)選(xuan)自這些(xie)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。使(shi)新標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)具有適(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)本發(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)資格的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式(shi)是(shi)(shi)使(shi)包(bao)(bao)含(han)(han)腫瘤(liu)細胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)樣品中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)dna復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)與標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)距基(ji)(ji)線的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)倍數(shu)(shu)(shu)(shu)變化)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)差異相聯系(xi)(xi)。判斷聯系(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)方式(shi)是(shi)(shi)計(ji)算確定(ding)系(xi)(xi)數(shu)(shu)(shu)(shu)r2，在(zai)解決了r之后，使(shi)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)準統(tong)(tong)計(ji)方法(fa)(fa)，計(ji)算皮(pi)爾(er)遜積矩相關系(xi)(xi)數(shu)(shu)(shu)(shu)(pearsonproductmomentcorrelationcoefficient)和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)作(zuo)出最(zui)小二乘法(fa)(fa)曲線。相關性(xing)可(ke)以(yi)(yi)分(fen)析(xi)dna復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)對比標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)因)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)水平。如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)果(guo)(guo)相關性(xing)結(jie)果(guo)(guo)(r2，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)此分(fen)析(xi)中(zhong)(zhong)(zhong)數(shu)(shu)(shu)(shu)據的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)線性(xing)斜率(lv))是(shi)(shi)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)0.1-0.2，至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)0.3-0.5，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)(shao)0.6-0.8或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)0.8以(yi)(yi)上(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)(shang)，那么(me)可(ke)以(yi)(yi)選(xuan)擇基(ji)(ji)因產物(wu)作(zuo)為標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以(yi)(yi)隨著與反應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)正(zheng)相關性(xing)、ttp或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)存活變化(即以(yi)(yi)與復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)相同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式(shi)改變表(biao)(biao)達(da)水平，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)當(dang)(dang)復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)減少(shao)(shao)時降低)。隨著與復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)負相關性(xing)而變化(即以(yi)(yi)與復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)水平相反的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式(shi)改變表(biao)(biao)達(da)水平，例(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)當(dang)(dang)復(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)(shu)(shu)量(liang)減少(shao)(shao)時增加(jia)(jia))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)提供不(bu)一(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)致的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)果(guo)(guo)判定(ding)。

使新標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)具有適用于所述分(fen)析資格的(de)(de)(de)(de)(de)另一種方(fang)(fang)(fang)(fang)式(shi)將(jiang)(jiang)是在用測試(shi)藥劑處(chu)理(li)之前和之后分(fen)析多個個體中大(da)(da)量標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)。表(biao)(biao)達(da)結(jie)果(guo)允許(xu)鑒別在處(chu)理(li)之后相對于處(chu)理(li)前的(de)(de)(de)(de)(de)樣品(pin)展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)出沿指定方(fang)(fang)(fang)(fang)向的(de)(de)(de)(de)(de)巨大(da)(da)變(bian)(bian)(bian)化的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)。可(ke)以(yi)構(gou)建重復測量線(xian)性回歸模型來鑒別展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)統計學顯著(zhu)變(bian)(bian)(bian)化或差異的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)。為了然后給這些顯著(zhu)的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)排序，可(ke)以(yi)計算例(li)(li)(li)如在距基(ji)線(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)(bian)化對比(bi)時間的(de)(de)(de)(de)(de)曲線(xian)下方(fang)(fang)(fang)(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)面積。此可(ke)以(yi)產生將(jiang)(jiang)展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)最大(da)(da)統計學顯著(zhu)變(bian)(bian)(bian)化的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)清單。然后可(ke)以(yi)通過使用如下方(fang)(fang)(fang)(fang)法(fa)將(jiang)(jiang)若(ruo)干標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)一起合(he)并(bing)在一個組(zu)中：主組(zu)分(fen)分(fen)析、聚(ju)類分(fen)析法(fa)(例(li)(li)(li)如k均方(fang)(fang)(fang)(fang)聚(ju)類(k-means)、分(fen)級聚(ju)類)、多變(bian)(bian)(bian)量方(fang)(fang)(fang)(fang)差分(fen)析(multivariateanalysisofvariance；manova)或線(xian)性回歸技(ji)術。為了使用此類基(ji)因(yin)(yin)(或基(ji)因(yin)(yin)組(zu))作為標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)，展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)與(yu)基(ji)線(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7、10倍(bei)或10倍(bei)以(yi)上(shang)表(biao)(biao)達(da)差異的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)將(jiang)(jiang)包括在標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)組(zu)中。表(biao)(biao)達(da)圖(tu)譜，例(li)(li)(li)如與(yu)聚(ju)集的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)線(xian)或參(can)(can)考的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)水平差異的(de)(de)(de)(de)(de)復合(he)將(jiang)(jiang)表(biao)(biao)明在某種趨勢下，例(li)(li)(li)如如果(guo)大(da)(da)部分(fen)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)特定結(jie)果(guo)，例(li)(li)(li)如與(yu)基(ji)線(xian)或參(can)(can)考的(de)(de)(de)(de)(de)顯著(zhu)差異，例(li)(li)(li)如60％、70％、80％、90％、95％或95％以(yi)上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)；或更多標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)，例(li)(li)(li)如10％以(yi)上(shang)、20％以(yi)上(shang)、30％以(yi)上(shang)、40％以(yi)上(shang)展(zhan)(zhan)示(shi)(shi)沿一個方(fang)(fang)(fang)(fang)向而(er)不是另一個方(fang)(fang)(fang)(fang)向的(de)(de)(de)(de)(de)顯著(zhu)結(jie)果(guo)。

在(zai)本(ben)發明的(de)(de)(de)組合物、試劑盒和方法用(yong)于(yu)表征(zheng)患者(zhe)的(de)(de)(de)治療結(jie)(jie)果的(de)(de)(de)實施例中，本(ben)發明的(de)(de)(de)標記(ji)(ji)或標記(ji)(ji)組經(jing)選擇以使(shi)得在(zai)至少約(yue)(yue)20％、至少約(yue)(yue)40％、60％或80％或在(zai)實質上所有(you)用(yong)測試藥劑治療的(de)(de)(de)患者(zhe)中獲(huo)得顯著結(jie)(jie)果。本(ben)發明的(de)(de)(de)標記(ji)(ji)或標記(ji)(ji)組可以經(jing)選擇以使(shi)得關于(yu)總群體獲(huo)得大于(yu)約(yue)(yue)10％的(de)(de)(de)陽性(xing)預測值(ppv)并且當ppv與大于(yu)80％的(de)(de)(de)分析(xi)特異性(xing)耦合時可以推斷標記(ji)(ji)的(de)(de)(de)附加置信度。

治療劑

本發明的標記(ji)和標記(ji)組(zu)評定患者(zhe)中療(liao)法(fa)(例(li)(li)如(ru)(ru)對治療(liao)劑的敏感性(xing))有利結果的可(ke)能性(xing)，例(li)(li)如(ru)(ru)癌(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)患者(zhe)，例(li)(li)如(ru)(ru)患有血液癌(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)(例(li)(li)如(ru)(ru)多(duo)發性(xing)骨髓瘤、白(bai)血病(bing)、淋巴瘤等)或(huo)實體腫瘤癌(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)(例(li)(li)如(ru)(ru)皮膚(fu)癌(ai)(ai)(例(li)(li)如(ru)(ru)黑素瘤)、頭(tou)頸癌(ai)(ai)(例(li)(li)如(ru)(ru)食(shi)道(dao)癌(ai)(ai))、膀胱癌(ai)(ai)、肺(fei)癌(ai)(ai)(例(li)(li)如(ru)(ru)非小(xiao)細胞肺(fei)癌(ai)(ai)(nsclc))、肺(fei)腺癌(ai)(ai)、中樞神(shen)經(jing)系統癌(ai)(ai)(例(li)(li)如(ru)(ru)腦的肺(fei)轉移或(huo)成神(shen)經(jing)細胞瘤)、胰臟癌(ai)(ai)、乳癌(ai)(ai)、間(jian)皮瘤、子宮頸癌(ai)(ai)或(huo)腸道(dao)癌(ai)(ai)，例(li)(li)如(ru)(ru)結腸或(huo)直腸腺癌(ai)(ai))的患者(zhe)，基于其(qi)影響本發明的標記(ji)的特(te)征(zheng)(例(li)(li)如(ru)(ru)組(zu)成或(huo)量(liang))的能力。使用此預測(ce)，可(ke)以評估癌(ai)(ai)癥(zheng)(zheng)療(liao)法(fa)來設計最佳適用于任一類別患者(zhe)的療(liao)法(fa)方案。

具體來(lai)說，可以(yi)(yi)使用(yong)所述方(fang)法(fa)來(lai)預測患者對如(ru)在(zai)先(xian)前部分所述的(de)(de)nae抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)敏(min)感性。本發明(ming)方(fang)法(fa)中(zhong)所測試的(de)(de)藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可以(yi)(yi)是單一藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)合(he)。本發明(ming)方(fang)法(fa)包括nae抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)療法(fa)與蛋白(bai)酶體抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)療法(fa)和/或其它或附(fu)加藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)選自由化(hua)學治(zhi)(zhi)療劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)成的(de)(de)群組(zu))的(de)(de)組(zu)合(he)。舉例來(lai)說，可以(yi)(yi)使用(yong)本發明(ming)方(fang)法(fa)來(lai)確定(ding)是否可以(yi)(yi)使用(yong)單一化(hua)學治(zhi)(zhi)療劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)nae抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)mln4924))來(lai)治(zhi)(zhi)療癌癥或是否應該與nae抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例如(ru)mln4924)組(zu)合(he)使用(yong)一或多種藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。有用(yong)的(de)(de)組(zu)合(he)可以(yi)(yi)包括具有不同(tong)作(zuo)用(yong)機制(zhi)的(de)(de)藥(yao)(yao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例如(ru)與烷基化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和nae抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)合(he)使用(yong)抗有絲分裂劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

如本文所用，術語“蛋白酶體抑制劑”是指體外或體內直接抑制20s或26s蛋白酶體的酶活性的任何物質。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑是肽基硼酸。適用于本發明方法的肽基硼酸蛋白酶體抑制劑的實例揭示于亞當斯(adams)等人的美國專利第5,780,454號(1998)、第6,066,730號(2000)、第6,083,903號(2000)、第6,297,217號(2001)、第6,465,433號(2002)、第6,548,668號(2003)、第6,617,317號(2003)和第6,747,150號(2004)中，所述專利各自在此以全文引用的方式并入本文中，包括本文中所揭示的所有化合物和化學式。在一些實施例中，肽基硼酸蛋白酶體抑制劑選自由以下組成的群組：n(4嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-l-丙氨酸-l-白氨酸硼酸；n(8喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-l-丙氨酸-l-丙氨酸-l-白氨酸硼酸；n(吡嗪)羰基-l-苯丙氨酸-l-白氨酸硼酸和n(4嗎啉)-羰基-[o-(2-吡啶基甲基)]-l-酪氨酸-l-白氨酸硼酸。在特定實施例中，蛋白酶體抑制劑是n(吡嗪)羰基-l-苯丙氨酸-l-白氨酸硼酸(硼替佐米(bortezomib)；以(yi)前稱為mln341或ps-341)。公開案描(miao)述所揭示的(de)硼(peng)酸(suan)酯和硼(peng)酸(suan)化合物的(de)用(yong)途，其用(yong)于(yu)降低(di)肌蛋(dan)白降解(jie)速(su)率，用(yong)于(yu)降低(di)細(xi)(xi)胞中(zhong)的(de)nf-kb的(de)活性(xing)(xing)，用(yong)于(yu)降低(di)細(xi)(xi)胞中(zhong)的(de)p53蛋(dan)白的(de)降解(jie)速(su)率，用(yong)于(yu)抑(yi)制(zhi)細(xi)(xi)胞中(zhong)的(de)周期(qi)素降解(jie)，用(yong)于(yu)抑(yi)制(zhi)癌(ai)細(xi)(xi)胞生(sheng)長，以(yi)及用(yong)于(yu)抑(yi)制(zhi)nf-kb依賴性(xing)(xing)細(xi)(xi)胞粘著(zhu)。硼(peng)替(ti)佐米通(tong)過(guo)緊密地(di)結(jie)合(ki＝0.6nm)到酶活性(xing)(xing)位點之(zhi)一而特異性(xing)(xing)和選(xuan)擇性(xing)(xing)地(di)抑(yi)制(zhi)蛋(dan)白酶體。在美國(guo)國(guo)家癌(ai)癥(zheng)(zheng)研(yan)究所(nationalcancerinstitute；nci)中(zhong)在體外和體內分(fen)析(xi)中(zhong)，硼(peng)替(ti)佐米選(xuan)擇性(xing)(xing)地(di)具(ju)有(you)細(xi)(xi)胞毒(du)性(xing)(xing)，并且具(ju)有(you)新穎的(de)細(xi)(xi)胞毒(du)性(xing)(xing)圖案。亞當斯j等人《癌(ai)癥(zheng)(zheng)研(yan)究》59：2615-22(1999)。

此外，蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑包括肽醛蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑(施泰(tai)因(yin)(stein)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)(di)5,693,617號(hao)(hao)(1997)；西曼(man)(siman)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo91/13904；伊(yi)克(ke)巴爾(iqbal)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)化(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)雜(za)志(zhi)》(j.med.chem.)38：2276-2277(1995)；和(he)(he)(he)飯沼(zhao)(iinuma)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/105826，所述文獻各自(zi)在此以全文引用(yong)的(de)(de)方式并入本文中(zhong))、肽基(ji)(ji)環氧基(ji)(ji)酮蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑(克(ke)魯斯(si)(si)(si)(crews)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)(di)6,831,099號(hao)(hao)；史密(mi)斯(si)(si)(si)(smyth)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/111008；班(ban)尼特(bennett)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo06/045066；斯(si)(si)(si)巴滕施泰(tai)因(yin)(spaltenstein)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)《四面體(ti)(ti)通訊》(tetrahedronlett.)37：1343(1996)；孟(meng)，《美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)家科學(xue)(xue)(xue)院(yuan)院(yuan)刊》(proc.natl.acad.sci.)96：10403(1999)；和(he)(he)(he)孟，《癌癥(zheng)研究》59：2798(1999))、α-酮酰胺蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑(查特吉(chatterjee)和(he)(he)(he)馬拉(la)莫(mallamo)，美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)(di)6,310,057號(hao)(hao)(2001)和(he)(he)(he)第(di)(di)(di)6,096,778號(hao)(hao)(2000)；和(he)(he)(he)王(wang)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)(di)6,075,150號(hao)(hao)(2000)和(he)(he)(he)第(di)(di)(di)6,781,000號(hao)(hao)(2004))、肽基(ji)(ji)乙(yi)烯基(ji)(ji)酯蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑(馬拉(la)斯(si)(si)(si)托尼(marastoni)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)化(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)雜(za)志(zhi)》48：5038(2005)，和(he)(he)(he)肽基(ji)(ji)乙(yi)烯基(ji)(ji)砜和(he)(he)(he)2-酮基(ji)(ji)-1，3，4-噁二唑蛋(dan)(dan)白(bai)酶體(ti)(ti)抑(yi)制(zhi)劑，例如拉(la)德切(qie)夫斯(si)(si)(si)基(ji)(ji)(rydzewski)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)化(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)雜(za)志(zhi)》49：2953(2006)；和(he)(he)(he)博(bo)焦(bogyo)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)家科學(xue)(xue)(xue)院(yuan)院(yuan)刊》94：6629(1997)中(zhong)所揭示的(de)(de)那些(xie))、氮雜(za)擬肽和(he)(he)(he)(布熱(bouget)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《生物有機(ji)化(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)與醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)化(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)》(bioorg.med.chem.)11：4881(2003)；博(bo)迪·弗洛克(ke)(baudy-floc′h)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/030707；和(he)(he)(he)博(bo)納(na)(na)曼(man)(bonnemains)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo03/018557)、肽抑(yi)制(zhi)素(su)寡肽(帕帕塔納(na)(na)休(xiu)(papathanassiu)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/115431)、雷克(ke)塔西汀(lactacystin)和(he)(he)(he)鹽孢菌(jun)素(su)(salinosporamide)和(he)(he)(he)其類似物(芬太(tai)(tai)尼(fenteany)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)(di)5,756,764號(hao)(hao)(1998)、第(di)(di)(di)6,147,223號(hao)(hao)(2000)、第(di)(di)(di)6,335,358號(hao)(hao)(2002)和(he)(he)(he)第(di)(di)(di)6,645,999號(hao)(hao)(2003)；芬太(tai)(tai)尼等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)，《美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)家科學(xue)(xue)(xue)院(yuan)院(yuan)刊》(1994)91：3358；凡尼克(ke)(fenical)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/003137；帕拉(la)迪諾(palladino)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/002572；斯(si)(si)(si)塔德勒(le)(stadler)等(deng)(deng)(deng)(deng)人(ren)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo04/071382；肖(xiao)(xiao)和(he)(he)(he)帕特爾(patel)的(de)(de)美國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)2005/023162；和(he)(he)(he)科里(corey)的(de)(de)國(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)(guo)際(ji)(ji)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)公(gong)(gong)(gong)(gong)開(kai)(kai)案(an)(an)(an)(an)wo05/099687)。

適用于(yu)在本(ben)發(fa)(fa)明方法(fa)(fa)中與nae抑制劑(ji)(例如(ru)mln4924)組合(he)的(de)附加治療(liao)(liao)(liao)劑(ji)可以包(bao)含(han)已知類別的(de)包(bao)含(han)糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)類固(gu)醇的(de)治療(liao)(liao)(liao)劑(ji)。糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)一般包(bao)含(han)至少一種糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)劑(ji)(例如(ru)地塞米松(dexamethasone))。在本(ben)發(fa)(fa)明的(de)某些應用中，本(ben)發(fa)(fa)明方法(fa)(fa)中所(suo)用的(de)藥劑(ji)是糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)劑(ji)。多發(fa)(fa)性骨髓瘤患者的(de)治療(liao)(liao)(liao)以及(ji)其(qi)它癌癥療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)中所(suo)采用的(de)糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)的(de)一個實例是地塞米松。實體腫瘤的(de)血液(ye)治療(liao)(liao)(liao)和組合(he)療(liao)(liao)(liao)法(fa)(fa)中所(suo)采用的(de)附加糖(tang)(tang)皮(pi)質激(ji)素(su)包(bao)括(kuo)氫(qing)皮(pi)質酮、脫(tuo)氫(qing)皮(pi)質醇、潑尼松(prednisone)和曲(qu)安西(xi)龍(triamcinolone)。

適用于與nae抑制療法組合的其它治療劑包括化學治療劑。“化學治療劑”打算包括抑制增殖細胞或組織生長的化學試劑，其中這類細胞或組織的生長是不合需要的。化學治療劑，例如抗代謝劑，例如araac、5-fu和甲氨蝶呤；抗有絲分裂劑，例如紫杉烷、長春堿和長春新堿；烷基化劑，例如美法侖(melphanlan)、卡莫司汀(carmustine)(bcnu)和氮芥；拓撲異構酶ii抑制劑，例如vw-26、拓撲替康和博萊霉素；鏈斷裂劑，例如小紅莓和米托蒽醌(dhad)；交聯劑，例如順鉑和卡鉑(cbdca)；輻射和紫外光在本領域中是眾所周知的(例如，參見希爾曼(gilman)a.g.等人，《治療學的藥理學基礎》(thepharmacologicalbasisoftherapeutics.)，第8版，第12部分：1202-1263(1990))，并且通常用(yong)于治療(liao)(liao)(liao)贅生性疾病。化學療(liao)(liao)(liao)法治療(liao)(liao)(liao)中通常采用(yong)的化學治療(liao)(liao)(liao)劑的實例(li)列舉在(zai)下表2中。

表2：化學治療劑

本發明(ming)方(fang)法中所測試(shi)的(de)藥(yao)(yao)劑(ji)可以(yi)是(shi)單(dan)一藥(yao)(yao)劑(ji)或藥(yao)(yao)劑(ji)組(zu)(zu)(zu)合(he)。舉(ju)例(li)(li)來說，可以(yi)使(shi)用(yong)(yong)本發明(ming)方(fang)法來確定是(shi)否可以(yi)使(shi)用(yong)(yong)單(dan)一化學治療(liao)劑(ji)(例(li)(li)如甲氨蝶呤(ling))來治療(liao)癌(ai)癥(zheng)或是(shi)否可以(yi)與nae抑制(zhi)劑(ji)(例(li)(li)如mln4924)組(zu)(zu)(zu)合(he)使(shi)用(yong)(yong)兩(liang)種或兩(liang)種以(yi)上藥(yao)(yao)劑(ji)的(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)。有用(yong)(yong)的(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)可以(yi)包括具有不同(tong)作用(yong)(yong)機(ji)制(zhi)的(de)藥(yao)(yao)劑(ji)，例(li)(li)如與烷基(ji)化劑(ji)和(he)nae抑制(zhi)劑(ji)組(zu)(zu)(zu)合(he)使(shi)用(yong)(yong)抗有絲分裂劑(ji)。

本文中(zhong)所揭(jie)示(shi)的藥(yao)劑可以(yi)通(tong)(tong)過(guo)任何途(tu)徑(jing)投(tou)與，包括皮(pi)內、皮(pi)下、經(jing)口、動脈內或靜(jing)脈內。在一個(ge)實施(shi)例中(zhong)，投(tou)藥(yao)將是(shi)通(tong)(tong)過(guo)靜(jing)脈內途(tu)徑(jing)。能夠(gou)以(yi)藥(yao)團形(xing)式或通(tong)(tong)過(guo)輸注提供非經(jing)腸(chang)投(tou)藥(yao)。

藥學上可(ke)接受的(de)(de)混合(he)物(wu)中(zhong)本發明化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)濃度將取(qu)決于(yu)若(ruo)干因(yin)素而變化(hua)，所述(shu)因(yin)素包括(kuo)待投(tou)(tou)(tou)與的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)劑(ji)量、所用(yong)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)藥物(wu)動力學特征和投(tou)(tou)(tou)藥途(tu)(tu)徑。藥劑(ji)能夠(gou)以單一劑(ji)量或以重復劑(ji)量形式投(tou)(tou)(tou)與。取(qu)決于(yu)多種因(yin)素，可(ke)以每日或更頻繁(fan)地投(tou)(tou)(tou)與治療(liao)，所述(shu)因(yin)素包括(kuo)患(huan)者(zhe)的(de)(de)整體健康和所選(xuan)擇的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)配方和投(tou)(tou)(tou)藥途(tu)(tu)徑。

篩選nae抑制劑

本發明(ming)提供鑒(jian)別(bie)調節劑(ji)，即候選(xuan)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)測試化合(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)藥(yao)劑(ji)(例(li)如(ru)蛋(dan)白質、肽、肽模擬物(wu)(wu)、擬肽、小分子或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)它(ta)(ta)藥(yao)物(wu)(wu))的方法(在(zai)本文中(zhong)也稱為“篩選(xuan)分析(xi)”)，所(suo)述調節劑(ji)結(jie)合(he)(he)到nae或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)它(ta)(ta)e1酶(mei)(mei)變異體蛋(dan)白質，對(dui)例(li)如(ru)nae或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)它(ta)(ta)e1酶(mei)(mei)表達(da)(da)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)酶(mei)(mei)活(huo)(huo)(huo)性(xing)具(ju)有刺(ci)激(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)抑制作(zuo)(zuo)用，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)對(dui)例(li)如(ru)nae或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)e1酶(mei)(mei)路(lu)徑中(zhong)(例(li)如(ru)在(zai)nae路(lu)徑中(zhong))的其(qi)(qi)它(ta)(ta)e1酶(mei)(mei)底(di)物(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋(dan)白質的表達(da)(da)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活(huo)(huo)(huo)性(xing)具(ju)有刺(ci)激(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)抑制作(zuo)(zuo)用，例(li)如(ru)與科林(lin)-環連接酶(mei)(mei)的活(huo)(huo)(huo)性(xing)相(xiang)關(guan)。因(yin)此所(suo)鑒(jian)別(bie)的化合(he)(he)物(wu)(wu)可以(yi)用于調整(zheng)治療方案中(zhong)的目(mu)標(biao)基(ji)因(yin)產物(wu)(wu)(例(li)如(ru)nae或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)它(ta)(ta)e1酶(mei)(mei)基(ji)因(yin))的活(huo)(huo)(huo)性(xing)，從而(er)完善(shan)目(mu)標(biao)基(ji)因(yin)產物(wu)(wu)的生(sheng)物(wu)(wu)功能(neng)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)從而(er)鑒(jian)別(bie)破壞nae或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)它(ta)(ta)e1酶(mei)(mei)路(lu)徑相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用的化合(he)(he)物(wu)(wu)。

在(zai)(zai)(zai)一個(ge)實(shi)(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本(ben)發明提供一種鑒別(bie)(bie)化(hua)合(he)(he)物(wu)作(zuo)(zuo)為(wei)nae抑制劑(ji)(ji)，例(li)如(ru)作(zuo)(zuo)為(wei)調(diao)節(jie)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)抗性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)方(fang)法通過首先使至(zhi)少(shao)一個(ge)標記(ji)基(ji)(ji)因(yin)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)包(bao)含(han)至(zhi)少(shao)一種突變的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)與測試化(hua)合(he)(he)物(wu)接觸并且然后測量所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)力(li)或細(xi)(xi)胞(bao)生長的(de)(de)(de)(de)(de)抑制情況。在(zai)(zai)(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)細(xi)(xi)胞(bao)包(bao)含(han)表(biao)3中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)抗性(xing)基(ji)(ji)因(yin)。在(zai)(zai)(zai)其它(ta)實(shi)(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)細(xi)(xi)胞(bao)包(bao)含(han)表(biao)3中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)敏感性(xing)基(ji)(ji)因(yin)。nae抑制劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)用可(ke)以與未(wei)暴露于所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)照(zhao)細(xi)(xi)胞(bao)進行對(dui)(dui)比(bi)。在(zai)(zai)(zai)一些(xie)(xie)實(shi)(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，藥(yao)劑(ji)(ji)對(dui)(dui)包(bao)含(han)敏感性(xing)標記(ji)基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)用可(ke)以與藥(yao)劑(ji)(ji)對(dui)(dui)包(bao)含(han)抗性(xing)標記(ji)基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)用進行對(dui)(dui)比(bi)(例(li)如(ru)，參(can)見(jian)表(biao)3)。當細(xi)(xi)胞(bao)活(huo)力(li)或細(xi)(xi)胞(bao)生長降低(di)時，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)化(hua)合(he)(he)物(wu)鑒別(bie)(bie)為(wei)藥(yao)物(wu)抗性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)調(diao)節(jie)劑(ji)(ji)或nae抑制劑(ji)(ji)。上述(shu)方(fang)法中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)經鑒別(bie)(bie)為(wei)nae抑制劑(ji)(ji)(例(li)如(ru)作(zuo)(zuo)為(wei)調(diao)整抗性(xing))的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)也包(bao)括在(zai)(zai)(zai)本(ben)發明內。

檢測方法

預后(hou)分(fen)析的一般原理涉(she)及在(zai)適當(dang)條件下制(zhi)備可(ke)以含有標(biao)記和探針的樣品或(huo)反應(ying)混合(he)物(wu)，并(bing)且持續足以使所述標(biao)記和探針相(xiang)互作用(yong)并(bing)結合(he)的時間，因此形成可(ke)以在(zai)反應(ying)混合(he)物(wu)中去除和/或(huo)檢(jian)測的復合(he)物(wu)。這些分(fen)析能(neng)夠以多種方式進行。

舉例來說，執行這類分(fen)(fen)析的(de)(de)一種(zhong)方法(fa)將(jiang)涉及將(jiang)標(biao)記或探(tan)針錨(mao)定到(dao)固(gu)(gu)相(xiang)支撐(cheng)物(wu)(也(ye)稱為(wei)底物(wu))上，并且在反(fan)應(ying)結束(shu)時檢測錨(mao)定在固(gu)(gu)相(xiang)上的(de)(de)目標(biao)標(biao)記/探(tan)針復合物(wu)。在此類方法(fa)的(de)(de)一個實(shi)施例中，來自個體的(de)(de)待分(fen)(fen)析標(biao)記的(de)(de)存在和/或濃度的(de)(de)樣(yang)品(pin)可(ke)以錨(mao)定到(dao)載體或固(gu)(gu)相(xiang)支撐(cheng)物(wu)上。在另一個實(shi)施例中，相(xiang)反(fan)的(de)(de)情況(kuang)是(shi)可(ke)能(neng)的(de)(de)，其中可(ke)以將(jiang)探(tan)針錨(mao)定到(dao)固(gu)(gu)相(xiang)并且可(ke)以允許(xu)來自個體的(de)(de)樣(yang)品(pin)以分(fen)(fen)析的(de)(de)未錨(mao)定組分(fen)(fen)形式反(fan)應(ying)。這類實(shi)施例的(de)(de)一個實(shi)例包(bao)括使用包(bao)含經錨(mao)定用于樣(yang)品(pin)的(de)(de)表達分(fen)(fen)析的(de)(de)預測標(biao)記或標(biao)記組的(de)(de)陣(zhen)列或芯片(pian)。

存在(zai)許多將(jiang)分(fen)析(xi)組分(fen)錨定到固(gu)相的(de)(de)已建立(li)的(de)(de)方(fang)法。這些方(fang)法包括(不限(xian)于(yu))通過結合(he)生(sheng)物(wu)素(su)(su)和抗生(sheng)蛋白鏈菌素(su)(su)固(gu)定的(de)(de)標(biao)記或探(tan)針分(fen)子。這類(lei)生(sheng)物(wu)素(su)(su)標(biao)記分(fen)析(xi)組分(fen)可以使(shi)用本領(ling)域中已知的(de)(de)技術(shu)(例如伊利諾伊州羅(luo)克(ke)福德的(de)(de)皮爾斯化學(xue)品(pin)公司(piercechemicals，rockford，il)的(de)(de)生(sheng)物(wu)素(su)(su)化試(shi)劑盒)從生(sheng)物(wu)素(su)(su)-nhs(n-羥基-丁二酰亞胺)制備(bei)(bei)，并且固(gu)定在(zai)涂有抗生(sheng)蛋白鏈菌素(su)(su)的(de)(de)96孔(kong)板(皮爾斯化學(xue)品(pin)公司)的(de)(de)各孔(kong)中。在(zai)某(mou)些實施(shi)例中，可以事先制備(bei)(bei)具(ju)有固(gu)定分(fen)析(xi)組分(fen)的(de)(de)表面并儲存。

用(yong)(yong)于這類分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)其它合(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)載(zai)體或(huo)(huo)固(gu)相(xiang)(xiang)支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物包(bao)(bao)括能(neng)夠結(jie)合(he)標記(ji)或(huo)(huo)探針所屬于的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子類別的(de)(de)(de)(de)(de)(de)任何材料。眾所周知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物或(huo)(huo)載(zai)體包(bao)(bao)括(但不限(xian)于)玻璃、聚(ju)苯乙烯(xi)(xi)(xi)、尼龍、聚(ju)丙(bing)烯(xi)(xi)(xi)、尼龍、聚(ju)乙烯(xi)(xi)(xi)、葡聚(ju)糖、淀粉酶、天(tian)然(ran)和修飾(shi)纖(xian)維素、聚(ju)丙(bing)烯(xi)(xi)(xi)酰(xian)胺(an)、輝長巖和磁鐵礦。本(ben)領域普通(tong)技術人員將(jiang)知(zhi)曉用(yong)(yong)于結(jie)合(he)抗體或(huo)(huo)抗原的(de)(de)(de)(de)(de)(de)許多其它合(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)載(zai)體，并且將(jiang)能(neng)夠調(diao)整(zheng)這類支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物以(yi)(yi)用(yong)(yong)于本(ben)發明。舉例(li)來(lai)說，從細胞中分(fen)離的(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋白質可(ke)以(yi)(yi)進行(xing)聚(ju)丙(bing)烯(xi)(xi)(xi)酰(xian)胺(an)凝膠電(dian)泳并且固(gu)定(ding)到例(li)如硝(xiao)化纖(xian)維的(de)(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)相(xiang)(xiang)支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物上(shang)(shang)。所述支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物然(ran)后可(ke)以(yi)(yi)用(yong)(yong)合(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)緩沖(chong)液洗(xi)滌(di)(di)，接著用(yong)(yong)可(ke)檢測地標記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗體處理(li)。固(gu)相(xiang)(xiang)支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物然(ran)后可(ke)以(yi)(yi)用(yong)(yong)緩沖(chong)液洗(xi)滌(di)(di)第二次用(yong)(yong)以(yi)(yi)去除(chu)未結(jie)合(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗體。固(gu)體支(zhi)(zhi)(zhi)撐(cheng)(cheng)物上(shang)(shang)所結(jie)合(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)標記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)量然(ran)后可(ke)以(yi)(yi)通(tong)過常規手段檢測。

為了用以上所提到(dao)(dao)的(de)(de)方(fang)法執行分(fen)(fen)析，向(xiang)上面錨定有(you)第二組分(fen)(fen)的(de)(de)固相(xiang)中(zhong)添加非固定組分(fen)(fen)。在反應完(wan)全之(zhi)后，可以在所形成(cheng)的(de)(de)任何復合物將保持固定在固相(xiang)上的(de)(de)條(tiao)件下去(qu)除(chu)(例如通過洗(xi)滌)未復合組分(fen)(fen)。錨定到(dao)(dao)固相(xiang)的(de)(de)標(biao)記/探(tan)針(zhen)復合物的(de)(de)檢測可以用本文中(zhong)概述的(de)(de)多種方(fang)法實(shi)現(xian)。

在一(yi)(yi)個實施例中，當探針(zhen)(zhen)是(shi)未錨定(ding)分(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)組分(fen)(fen)(fen)(fen)時，所(suo)(suo)述探針(zhen)(zhen)可(ke)(ke)以(yi)用(yong)(yong)本(ben)文中所(suo)(suo)論述的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)(ke)偵測(ce)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)進(jin)行(xing)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)便直(zhi)接或(huo)(huo)間接地(di)檢測(ce)和讀出分(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)，并且這(zhe)是(shi)本(ben)領域普(pu)通(tong)(tong)技術人員眾所(suo)(suo)周知的(de)(de)(de)(de)(de)。關于(yu)探針(zhen)(zhen)(例如(ru)核酸或(huo)(huo)抗體(ti)(ti)(ti))的(de)(de)(de)(de)(de)術語“標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)”打(da)算涵蓋通(tong)(tong)過(guo)耦合(he)(物(wu)(wu)理(li)連接)可(ke)(ke)檢測(ce)物(wu)(wu)質與(yu)(yu)(yu)探針(zhen)(zhen)直(zhi)接標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)探針(zhen)(zhen)，以(yi)及通(tong)(tong)過(guo)與(yu)(yu)(yu)直(zhi)接標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)另一(yi)(yi)試(shi)劑反應而間接標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)探針(zhen)(zhen)。間接標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)實例包括(kuo)使用(yong)(yong)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)二(er)級抗體(ti)(ti)(ti)檢測(ce)初(chu)級抗體(ti)(ti)(ti)。也(ye)可(ke)(ke)能直(zhi)接檢測(ce)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)/探針(zhen)(zhen)復合(he)物(wu)(wu)形成(cheng)而不進(jin)一(yi)(yi)步操控或(huo)(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)任(ren)一(yi)(yi)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)探針(zhen)(zhen))，例如(ru)通(tong)(tong)過(guo)使用(yong)(yong)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)能量(liang)(liang)(liang)(liang)轉移技術(fet，參(can)見(jian)例如(ru)盧科維(wei)奇(lakowicz)等人的(de)(de)(de)(de)(de)美國專利(li)第5,631,169號；斯塔夫那普(pu)羅(stavrianopoulos)等人的(de)(de)(de)(de)(de)美國專利(li)第4,868,103號)。選擇第一(yi)(yi)‘供(gong)(gong)體(ti)(ti)(ti)’分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)上的(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)團標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)以(yi)使得在用(yong)(yong)恰當波長的(de)(de)(de)(de)(de)入射(she)光(guang)(guang)激發之后，其發射(she)的(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)能量(liang)(liang)(liang)(liang)將被第二(er)‘受(shou)體(ti)(ti)(ti)’分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)上的(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)所(suo)(suo)吸(xi)收，所(suo)(suo)述第二(er)‘受(shou)體(ti)(ti)(ti)’分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)由于(yu)所(suo)(suo)吸(xi)附的(de)(de)(de)(de)(de)能量(liang)(liang)(liang)(liang)又能夠發熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)。或(huo)(huo)者，‘供(gong)(gong)體(ti)(ti)(ti)’蛋白質分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)可(ke)(ke)以(yi)簡單(dan)地(di)利(li)用(yong)(yong)色氨酸殘基的(de)(de)(de)(de)(de)天然熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)能量(liang)(liang)(liang)(liang)。選擇發射(she)不同(tong)波長光(guang)(guang)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)，以(yi)使得‘受(shou)體(ti)(ti)(ti)’分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)以(yi)與(yu)(yu)(yu)‘供(gong)(gong)體(ti)(ti)(ti)’的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)區分(fen)(fen)(fen)(fen)。因為標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)之間能量(liang)(liang)(liang)(liang)轉移的(de)(de)(de)(de)(de)效率與(yu)(yu)(yu)分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)相隔的(de)(de)(de)(de)(de)距離有關，所(suo)(suo)以(yi)可(ke)(ke)以(yi)評定(ding)分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)之間的(de)(de)(de)(de)(de)空間關系(xi)。在結(jie)合(he)發生于(yu)分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)之間的(de)(de)(de)(de)(de)情況下，分(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)中‘受(shou)體(ti)(ti)(ti)’分(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)發射(she)應該是(shi)最大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)。fet結(jie)合(he)作用(yong)(yong)可(ke)(ke)以(yi)通(tong)(tong)過(guo)在本(ben)領域中眾所(suo)(suo)周知的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)準熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)檢測(ce)手段方便地(di)測(ce)量(liang)(liang)(liang)(liang)(例如(ru)使用(yong)(yong)熒(ying)(ying)(ying)光(guang)(guang)計)。

在另一個實施例中，可以在不標記任一分析組分(探針或標記)的情況下，通過使用例如實時生物分子相互相用分析(bia)的技術實現探針識別標記的能力的測定(例如，參見索蘭德(sjolander)，s和烏爾巴尼扎(urbaniczky)，c.(1991)《分析化學》(anal.chem.)63：2338-2345和紹博(szabo)等人(1995)《現代結構生物學評論》(curr.opin.struct.biol.)5：699-705)。如本文所用，“bia”或“表面等離子體共振”是一種用于在不標記任何相互作用物(例如biacore^tm)的(de)(de)情況(kuang)下(xia)，實(shi)時研(yan)究生(sheng)物特(te)異性(xing)相(xiang)互作用的(de)(de)技(ji)術(shu)。結(jie)(jie)合(he)表面處的(de)(de)質量變化(指示結(jie)(jie)合(he)作用)引起靠近表面的(de)(de)光(guang)的(de)(de)折射率(lv)改變(表面等離子體共(gong)振(spr)的(de)(de)光(guang)學現象)，產生(sheng)可檢測信號，其可以用作生(sheng)物分子之間實(shi)時反應的(de)(de)指示。

或(huo)者，在(zai)(zai)(zai)另一(yi)個實施例(li)(li)中(zhong)(zhong)，可(ke)(ke)(ke)以用(yong)標(biao)(biao)記(ji)(ji)和(he)(he)探針作為(wei)液相中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)溶質進行類(lei)似(si)診斷(duan)性和(he)(he)預后分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)。在(zai)(zai)(zai)此(ci)類(lei)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)中(zhong)(zhong)，復(fu)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)和(he)(he)探針通(tong)過多種(zhong)標(biao)(biao)準技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)任一(yi)種(zhong)與未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)，所述標(biao)(biao)準技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)包括(但不限于)：差(cha)(cha)速離(li)心(xin)、色譜、電(dian)泳(yong)和(he)(he)免疫(yi)沉淀。在(zai)(zai)(zai)差(cha)(cha)速離(li)心(xin)中(zhong)(zhong)，標(biao)(biao)記(ji)(ji)/探針復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)以通(tong)過一(yi)系列離(li)心(xin)步(bu)驟與未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)，由于基于其不同(tong)(tong)大小(xiao)和(he)(he)密(mi)度(du)，復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)沉降平衡不同(tong)(tong)(例(li)(li)如，參(can)見里(li)瓦斯(rivas)，g.和(he)(he)明(ming)頓(minton)，a.p.(1993)《生物(wu)(wu)(wu)化學科(ke)學趨勢(shi)》(trendsbiochemsci.)18：284-7)。也(ye)(ye)可(ke)(ke)(ke)以采(cai)用(yong)標(biao)(biao)準色譜技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)用(yong)于分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)復(fu)合(he)(he)(he)(he)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)與未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)。舉例(li)(li)來(lai)說，凝(ning)膠過濾色譜基于大小(xiao)并(bing)且通(tong)過在(zai)(zai)(zai)管柱形式中(zhong)(zhong)采(cai)用(yong)恰當(dang)的(de)(de)(de)凝(ning)膠過濾樹脂來(lai)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)，舉例(li)(li)來(lai)說，相對(dui)(dui)較大的(de)(de)(de)復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)以與相對(dui)(dui)較小(xiao)的(de)(de)(de)未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)。類(lei)似(si)地，如相比(bi)于未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)，標(biao)(biao)記(ji)(ji)/探針復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)相對(dui)(dui)不同(tong)(tong)的(de)(de)(de)電(dian)荷(he)特性可(ke)(ke)(ke)以用(yong)來(lai)區分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)與未(wei)復(fu)合(he)(he)(he)(he)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)，例(li)(li)如通(tong)過采(cai)用(yong)離(li)子(zi)交換色譜樹脂。這類(lei)樹脂和(he)(he)色譜技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)對(dui)(dui)本領(ling)域(yu)普(pu)通(tong)技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)人(ren)員(yuan)是(shi)(shi)眾所周知的(de)(de)(de)(例(li)(li)如，參(can)見赫加德(de)(heegaard)，n.h.(1998)《分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)識別雜(za)志》(j.mol.recognit.)11：141-8；哈格(hage)，d.s.和(he)(he)特威(wei)德(de)(tweed)，s.a.(1997)《色譜法(fa)雜(za)志b輯(ji)：生物(wu)(wu)(wu)醫藥科(ke)學與應用(yong)》(j.chromatogr.b.biomed.sci.appl.)699：499-525)。也(ye)(ye)可(ke)(ke)(ke)以采(cai)用(yong)凝(ning)膠電(dian)泳(yong)來(lai)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)復(fu)合(he)(he)(he)(he)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)與未(wei)結合(he)(he)(he)(he)組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(例(li)(li)如，參(can)見奧斯貝(bei)等人(ren)編，《分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)子(zi)生物(wu)(wu)(wu)學最(zui)新方案》，約翰(han)·威(wei)利父子(zi)公司，紐(niu)約，1987-1999)。在(zai)(zai)(zai)此(ci)項(xiang)技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)中(zhong)(zhong)，蛋白質或(huo)核(he)酸復(fu)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)是(shi)(shi)基于例(li)(li)如大小(xiao)或(huo)電(dian)荷(he)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)的(de)(de)(de)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)實施例(li)(li)中(zhong)(zhong)，使用(yong)非變性凝(ning)膠基質材(cai)料(liao)和(he)(he)不存在(zai)(zai)(zai)還原劑的(de)(de)(de)條(tiao)件以便在(zai)(zai)(zai)電(dian)泳(yong)過程(cheng)期間維持結合(he)(he)(he)(he)相互相用(yong)。特定(ding)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)析(xi)和(he)(he)其組分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)的(de)(de)(de)適當(dang)條(tiao)件將是(shi)(shi)本領(ling)域(yu)普(pu)通(tong)技(ji)(ji)(ji)術(shu)(shu)人(ren)員(yuan)眾所周知的(de)(de)(de)。

可以在雜交或擴增分析中使用分離的mrna，所述分析包括(但不限于)南方或北方分析、聚合酶鏈式反應和基因表達分析(加利福尼亞州福斯特市的應用生物系統公司)和探針陣列。用于檢測mrna水平的一種診斷方法涉及使分離的mrna與可以雜交由待檢測的基因或突變體編碼的mrna的核酸分子(探針，例如雜交探針)接觸。在一些實施例中，可以使用包含標記基因的突變的核酸作為探針或引物。本發明的核酸探針或引物可以是單鏈dna(例如寡核苷酸)、雙鏈dna(例如雙鏈寡核苷酸)或rna。本發明的引物是指與某種核酸序列雜交的核酸，所述核酸序列與相關區域相鄰并且可以延長超過相關區域，例如在引物延伸或擴增反應中；或所述核酸序列覆蓋相關區域，例如包含標記基因或其突變的核酸區域。核酸探針可以是例如全長cdna或其一部分，例如具有至少7、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250或500或500個以上連續核苷酸的寡核苷酸，其具有標記核酸序列或其互補序列并且足以在嚴格條件下特異性雜交編碼本發明標記或其互補序列的mrna或基因組dna。核酸探針的精確長度將取決于常規考慮并由本領域的技術人員實踐的許多因素。本發明的核酸探針可以通過使用本領域中已知的任何合適的方法化學合成制備，可以通過重組技術產生，或可以衍生自生物樣品，例如通過限制消化。在本文中描述了適用于本發明的診斷分析的其它合適的探針。所述探針可以包含與其連接的標記基團，例如放射性同位素、熒光化合物、酶、酶輔因子、半抗原、序列標簽、蛋白質或抗體。核酸可以在堿基部分、在糖部分或在磷酸骨架處進行修飾。使用super^tm修飾堿基技術(華盛頓州波塞爾的納米基因公司(nanogen，bothell，wa)，參見美國專利第7,045,610號)并入核酸標記的實例。表達水平可以測量為一般核酸水平，例如在測量擴增dna水平之后(例如使用dna嵌入染料，例如sybr綠色染料(加利福尼亞州巴倫西亞的凱杰公司)或測量為特異性核酸，例如使用基于探針的設計，在標記探針的情況下。分析(xi)形式可以使用基于(yu)探針(zhen)的設計來增加特異性和信噪比。

這(zhe)類(lei)引物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)探針(zhen)可(ke)以用作用于(yu)(yu)鑒(jian)別表(biao)達蛋白質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)細胞或(huo)(huo)(huo)(huo)組織的(de)(de)(de)(de)診斷測(ce)試試劑盒的(de)(de)(de)(de)一部分，例(li)如通(tong)(tong)過(guo)測(ce)量(liang)(liang)來(lai)自個(ge)(ge)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)細胞樣(yang)品(pin)(pin)中(zhong)(zhong)轉(zhuan)錄(lu)(lu)的(de)(de)(de)(de)核(he)酸分子(zi)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)，例(li)如檢(jian)測(ce)轉(zhuan)錄(lu)(lu)物(wu)、mrna水(shui)平(ping)或(huo)(huo)(huo)(huo)測(ce)定編(bian)碼(ma)蛋白質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)是否(fou)已經突變(bian)或(huo)(huo)(huo)(huo)缺失。rna或(huo)(huo)(huo)(huo)cdna與核(he)酸探針(zhen)的(de)(de)(de)(de)雜交可(ke)以表(biao)明(ming)所討(tao)論的(de)(de)(de)(de)標記被表(biao)達。本(ben)(ben)發(fa)明(ming)進(jin)一步涵蓋(gai)檢(jian)測(ce)由(you)于(yu)(yu)遺(yi)傳代碼(ma)的(de)(de)(de)(de)簡并(bing)而(er)不同于(yu)(yu)編(bian)碼(ma)標記蛋白(例(li)如具有序(xu)(xu)(xu)列(lie)seqidno：3、6、10、11、14、17、20、23或(huo)(huo)(huo)(huo)26的(de)(de)(de)(de)蛋白質(zhi)(zhi)(zhi))的(de)(de)(de)(de)核(he)酸的(de)(de)(de)(de)核(he)苷酸序(xu)(xu)(xu)列(lie)，并(bing)且(qie)因(yin)(yin)此編(bian)碼(ma)相(xiang)同蛋白質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)核(he)酸分子(zi)。本(ben)(ben)領域(yu)的(de)(de)(de)(de)普(pu)通(tong)(tong)技術人員應了解，引起氨基(ji)酸序(xu)(xu)(xu)列(lie)變(bian)化的(de)(de)(de)(de)dna序(xu)(xu)(xu)列(lie)多形現象可(ke)以存在(zai)(zai)于(yu)(yu)群體(ti)(ti)(例(li)如人類(lei)群體(ti)(ti))內。這(zhe)類(lei)遺(yi)傳多形現象可(ke)以由(you)于(yu)(yu)天(tian)然(ran)(ran)等(deng)(deng)位變(bian)異(yi)而(er)存在(zai)(zai)于(yu)(yu)群體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)(de)個(ge)(ge)體(ti)(ti)中(zhong)(zhong)。等(deng)(deng)位基(ji)因(yin)(yin)是可(ke)替(ti)代地出現在(zai)(zai)指定遺(yi)傳基(ji)因(yin)(yin)座處(chu)的(de)(de)(de)(de)一組基(ji)因(yin)(yin)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)一個(ge)(ge)。這(zhe)些(xie)天(tian)然(ran)(ran)等(deng)(deng)位變(bian)異(yi)通(tong)(tong)常(chang)會在(zai)(zai)指定基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)核(he)苷酸序(xu)(xu)(xu)列(lie)中(zhong)(zhong)引起1-5％變(bian)化。替(ti)代性(xing)(xing)等(deng)(deng)位基(ji)因(yin)(yin)可(ke)以通(tong)(tong)過(guo)對(dui)多個(ge)(ge)不同個(ge)(ge)體(ti)(ti)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)關基(ji)因(yin)(yin)，例(li)如來(lai)自個(ge)(ge)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)正常(chang)樣(yang)品(pin)(pin)進(jin)行(xing)測(ce)序(xu)(xu)(xu)來(lai)鑒(jian)別。此測(ce)序(xu)(xu)(xu)可(ke)以通(tong)(tong)過(guo)使用雜交探針(zhen)容易(yi)地進(jin)行(xing)，從(cong)而(er)鑒(jian)別各種(zhong)個(ge)(ge)體(ti)(ti)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)同遺(yi)傳基(ji)因(yin)(yin)座。檢(jian)測(ce)任何和所有這(zhe)類(lei)核(he)苷酸變(bian)異(yi)和所得氨基(ji)酸多形現象或(huo)(huo)(huo)(huo)變(bian)異(yi)(這(zhe)是天(tian)然(ran)(ran)等(deng)(deng)位變(bian)異(yi)的(de)(de)(de)(de)結果并(bing)且(qie)不改變(bian)功能活性(xing)(xing))打算屬于(yu)(yu)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)范圍內。另外，應了解影響rna表(biao)達水(shui)平(ping)的(de)(de)(de)(de)dna多形現象也(ye)可(ke)以存在(zai)(zai)，其可(ke)以影響所述基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)整體(ti)(ti)表(biao)達水(shui)平(ping)(例(li)如通(tong)(tong)過(guo)影響調節或(huo)(huo)(huo)(huo)降解)。

如本文所用，術語“雜交”打算描述雜交和洗滌條件，在所述條件下，彼此顯著相同或同源的核苷酸序列保持彼此雜交。在一些實施例中，所述條件使至少約70％、至少約80％、至少約85％、90％或95％彼此相同的序列保持彼此雜交以便后續擴增和/或檢測。嚴格條件根據所涉及的核苷酸序列的長度變化但是本領域的普通技術人員已知的并且可見于《分子生物學最新方案》，奧斯貝等人編，約翰·威利父子公司(1995)，第2、4和6部分中或基于其教示來測定。附加嚴格條件和用于測定這類條件的規則可見于《分子克隆實驗手冊》，薩姆布魯克等人，冷泉港出版社，冷泉港，紐約(1989)，第7、9和11章。用于雜交長度為至少10個堿基對的嚴格雜交條件的非限制性實例包括在4×氯化鈉/檸檬酸鈉(ssc)中，在約65-70℃下雜交(或在4×ssc加50％甲酰胺中，在約42-50℃下雜交)，接著在1×ssc中，在約65-70℃下洗滌一或多次。用于這類雜交的高度嚴格雜交條件的非限制性實例包括在1×ssc中，在約65-70℃下雜交(或在1×ssc加50％甲酰胺中，在約42-50℃下雜交)，接著在0.3×ssc中，在約65-70℃下洗滌一或多次。用于這類雜交的嚴格性降低的雜交條件的非限制性實例包括在4×ssc中，在約50-60℃下雜交(或在6×ssc加50％甲酰胺中，在約40-45℃下雜交)，接著在2×ssc中，在約50-60℃下洗滌一或多次。以上所述值的范圍中間值，例如在65-70℃下或在42-50℃下也打算由本發明涵蓋。嚴格雜交條件的另一實例是在6×氯化鈉/檸檬酸鈉(ssc)中，在約45℃下雜交，接著在0.2×ssc、0.1％sds中，在50-65℃下洗滌一或多次。嚴格雜交緩沖液的另一實例是在1mnacl、50mm2-(n-嗎啉基)乙磺酸(mes)緩沖液(ph6.5)、0.5％肌氨酸鈉和30％甲酰胺中雜交。在雜交和洗滌緩沖液中，sspe(1×sspe是0.15mnacl、10mmnah2po4和1.25mmedta，ph7.4)可以被ssc(1×ssc是0.15mnacl和15mm檸檬酸鈉)替代；在雜交完成之后每次洗滌15分鐘。用于預期長度小于50個堿基對的雜交物的雜交溫度應該是小于雜交物熔融溫度(tm)5-10℃，其中tm根據以下等式測定。關于長度小于18個堿基對的雜交物，tm(℃)＝2(a+t堿基的數量)+4(g+c堿基的數量)。關于長度介于18與49個堿基對之間的雜交物，tm(℃)＝81.5+16.6(log10[na⁺])+0.41(％g+c)-(600/n)，其中n是雜交物中的堿基數量，并且[na⁺]是雜交緩沖液中鈉離子的濃度(1×ssc的[na⁺]＝0.165m)。熟練的(de)(de)從業(ye)者還將認識到(dao)，可以(yi)向雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)洗滌(di)緩(huan)沖液(ye)中(zhong)添加(jia)附加(jia)試劑以(yi)降低核酸(suan)(suan)分子與膜(mo)(例(li)如(ru)硝(xiao)化纖維或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)尼龍(long)膜(mo))的(de)(de)非特異性(xing)雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)，所述試劑包括(但不(bu)限(xian)于(yu))阻斷劑(例(li)如(ru)bsa或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)鮭魚或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)鯡魚精子載(zai)體(ti)dna)、洗滌(di)劑(例(li)如(ru)sds)、螯合劑(例(li)如(ru)edta)、聚蔗糖(ficoll)、聚乙烯吡咯烷酮(tong)(pvp)等。當使(shi)用(yong)尼龍(long)膜(mo)時，具(ju)體(ti)來(lai)(lai)說，嚴格雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)條件的(de)(de)附加(jia)非限(xian)制性(xing)實例(li)是在(zai)(zai)0.25-0.5mnah2po4、7％sds中(zhong)，在(zai)(zai)約65℃下(xia)(xia)雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)，接著(zhu)在(zai)(zai)0.02mnah2po4、1％sds下(xia)(xia)，在(zai)(zai)65℃下(xia)(xia)洗滌(di)一(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多次，參見例(li)如(ru)丘奇(church)和(he)吉(ji)爾伯特(gilbert)(1984)《美(mei)國國家(jia)科(ke)學院(yuan)院(yuan)刊(kan)》81：1991-1995，(或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者0.2×ssc、1％sds)。可以(yi)在(zai)(zai)檢測方法中(zhong)單(dan)獨(du)使(shi)用(yong)引物或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)核酸(suan)(suan)探針(zhen)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)可以(yi)在(zai)(zai)檢測方法中(zhong)與至少(shao)一(yi)種(zhong)其它(ta)引物或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)核酸(suan)(suan)探針(zhen)一(yi)起使(shi)用(yong)引物。引物也可以(yi)用(yong)于(yu)擴增核酸(suan)(suan)的(de)(de)至少(shao)一(yi)部分。本發明的(de)(de)核酸(suan)(suan)探針(zhen)是指雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)相關區(qu)域并(bing)且不(bu)進(jin)一(yi)步延(yan)伸的(de)(de)核酸(suan)(suan)。舉例(li)來(lai)(lai)說，核酸(suan)(suan)探針(zhen)是這樣的(de)(de)核酸(suan)(suan)，其特異性(xing)雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)生(sheng)物標記的(de)(de)突變體(ti)區(qu)域并(bing)且通過與患(huan)者的(de)(de)dna雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)不(bu)雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)所形成的(de)(de)雜(za)交(jiao)(jiao)(jiao)類型(xing)可以(yi)指示生(sheng)物標記的(de)(de)突變的(de)(de)存(cun)在(zai)(zai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)一(yi)致性(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)標記活性(xing)的(de)(de)量。

在一種形式中，將rna固定于固體表面上并且使其與探針接觸，例如通過使分離的rna在瓊脂糖凝膠上流動并且將rna從凝膠轉移到膜(例如硝化纖維)上。在替代性形式中，將核酸探針固定于固體表面上并且使rna與探針接觸，例如在基(ji)因芯(xin)片(pian)陣(zhen)列或snp芯(xin)片(pian)(加利福尼(ni)亞州圣克(ke)拉(la)拉(la))或定制(zhi)陣(zhen)列中，使(shi)用包含至(zhi)少(shao)(shao)一(yi)個(ge)指示治療結果(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)組。本領域(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)技術(shu)人員可以(yi)(yi)容易(yi)地調整已(yi)知rna和dna檢測(ce)方(fang)法以(yi)(yi)用于(yu)檢測(ce)本發明標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)量。舉例(li)(li)(li)來說(shuo)，高密度微陣(zhen)列或分(fen)(fen)支(zhi)dna分(fen)(fen)析(xi)可以(yi)(yi)受益于(yu)樣品(pin)中，例(li)(li)(li)如已(yi)經(jing)(jing)修(xiu)飾以(yi)(yi)分(fen)(fen)離如先前部(bu)分(fen)(fen)中所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)樣品(pin)中更高濃度的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤細(xi)胞。在(zai)相關實(shi)(shi)施例(li)(li)(li)中，使(shi)從樣品(pin)獲得的(de)(de)(de)(de)(de)轉錄(lu)聚核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)混合物(wu)(wu)(wu)與(yu)底物(wu)(wu)(wu)接觸，所(suo)述(shu)底物(wu)(wu)(wu)已(yi)經(jing)(jing)固(gu)定到與(yu)標(biao)記(ji)核(he)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)至(zhi)少(shao)(shao)一(yi)部(bu)分(fen)(fen)(例(li)(li)(li)如至(zhi)少(shao)(shao)7、10、15、20、25、30、40、50、100、500或500個(ge)以(yi)(yi)上(shang)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)殘基(ji))互補或同源的(de)(de)(de)(de)(de)聚核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)。如果(guo)與(yu)標(biao)記(ji)互補或同源的(de)(de)(de)(de)(de)聚核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)可在(zai)底物(wu)(wu)(wu)上(shang)區別地檢測(ce)(例(li)(li)(li)如可使(shi)用不同發色(se)團(tuan)或熒(ying)光團(tuan)或固(gu)定到不同選擇位(wei)置上(shang)來檢測(ce))，那么可以(yi)(yi)使(shi)用單一(yi)底物(wu)(wu)(wu)(例(li)(li)(li)如固(gu)定在(zai)所(suo)選位(wei)置處的(de)(de)(de)(de)(de)聚核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)“基(ji)因芯(xin)片(pian)”微陣(zhen)列)同時(shi)評定多(duo)個(ge)標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)達水平。在(zai)一(yi)個(ge)實(shi)(shi)施例(li)(li)(li)中，當使(shi)用涉及一(yi)種核(he)酸(suan)(suan)與(yu)另一(yi)種核(he)酸(suan)(suan)雜交(jiao)的(de)(de)(de)(de)(de)評定標(biao)記(ji)表(biao)達的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法時(shi)，雜交(jiao)可以(yi)(yi)在(zai)嚴格雜交(jiao)條件下進行。

用(yong)于測(ce)(ce)定(ding)(ding)樣品中對應于本發(fa)明標記(ji)的(de)rna的(de)量的(de)替代性方法涉及(ji)核(he)酸(suan)擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)過程，例如(ru)通過rt-pcr(實驗性實施例闡述于穆利斯(mullis)，1987，美(mei)國(guo)專(zhuan)利第(di)4,683,202號(hao)中)、連(lian)接酶(mei)鏈(lian)式(shi)反應(巴拉尼(barany)，1991，《美(mei)國(guo)國(guo)家科學(xue)院(yuan)院(yuan)刊》，88：189-193)、自動維持序列(lie)復制(zhi)(瓜特(te)利(guatelli)等人，1990，《美(mei)國(guo)國(guo)家科學(xue)院(yuan)院(yuan)刊》87：1874-1878)、轉(zhuan)錄(lu)擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)系(xi)統(庫沃(kwoh)等人，1989，《美(mei)國(guo)國(guo)家科學(xue)院(yuan)院(yuan)刊》86：1173-1177)、q-β復制(zhi)酶(mei)(李(li)查蒂(lizardi)等人，1988，《生物技(ji)術》(bio/technology)6：1197)、滾環式(shi)復制(zhi)(李(li)查蒂等人的(de)美(mei)國(guo)專(zhuan)利第(di)5,854,033號(hao))或任何(he)其(qi)(qi)它(ta)核(he)酸(suan)擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)方法，接著使用(yong)本領域的(de)普通技(ji)術人員眾所(suo)周知的(de)技(ji)術檢(jian)測(ce)(ce)擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)分(fen)(fen)子。如(ru)果核(he)酸(suan)分(fen)(fen)子以極低數(shu)量存在(zai)，那么這些檢(jian)測(ce)(ce)方案(an)尤其(qi)(qi)適用(yong)于檢(jian)測(ce)(ce)這類(lei)分(fen)(fen)子。如(ru)本文所(suo)用(yong)，擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)引物定(ding)(ding)義為(wei)一對核(he)酸(suan)分(fen)(fen)子，其(qi)(qi)可(ke)退(tui)火到基因的(de)5′或3′區(qu)(分(fen)(fen)別為(wei)正鏈(lian)與負鏈(lian)，或反之(zhi)亦然)并且(qie)含(han)有(you)介(jie)于其(qi)(qi)中的(de)短區(qu)。一般來說(shuo)，擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)引物長度為(wei)約(yue)10到約(yue)30個(ge)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)并且(qie)側(ce)(ce)接長度為(wei)約(yue)50到約(yue)200個(ge)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)的(de)區(qu)域。在(zai)適當條(tiao)件下并且(qie)使用(yong)適當試劑，這類(lei)引物使得包含(han)與引物側(ce)(ce)接的(de)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)序列(lie)的(de)核(he)酸(suan)分(fen)(fen)子擴(kuo)(kuo)(kuo)(kuo)增(zeng)。

關于原位(wei)方法，在檢(jian)測(ce)之前，rna不需要(yao)從細(xi)胞分離。在這類方法中，細(xi)胞或組織樣(yang)品使用已知組織學(xue)方法制備/處理。然后將樣(yang)品固定于支(zhi)撐(cheng)物(wu)上，通(tong)常(chang)是玻璃載(zai)片，并(bing)且然后與可以雜交編碼所(suo)述標記的(de)rna的(de)探(tan)針接(jie)觸。

在(zai)本發明的(de)(de)(de)另(ling)一實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，檢測對應(ying)(ying)于標(biao)記的(de)(de)(de)多肽。在(zai)一些實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，用于檢測本發明多肽的(de)(de)(de)藥劑是能夠結合對應(ying)(ying)于本發明標(biao)記的(de)(de)(de)多肽的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)。在(zai)相關(guan)實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，抗(kang)體(ti)具有可(ke)檢測標(biao)記。抗(kang)體(ti)可(ke)以(yi)是多克隆(long)或單克隆(long)抗(kang)體(ti)。可(ke)以(yi)使用完整抗(kang)體(ti)或其片(pian)段(例(li)如(ru)fab或f(ab′)2)。

可以(yi)采用各種形式來確定(ding)(ding)樣(yang)品是否(fou)包含(han)結(jie)合指定(ding)(ding)抗(kang)體的(de)蛋(dan)白質(zhi)。這類形式的(de)實(shi)例包括(但不限于)酶免(mian)疫(yi)(yi)分析(xi)(eia)、放射免(mian)疫(yi)(yi)分析(xi)(ria)、西方(fang)印(yin)跡分析(xi)和酶聯免(mian)疫(yi)(yi)吸附分析(xi)(elisa)。本領域的(de)技(ji)術人員可以(yi)容易(yi)地調(diao)整已知蛋(dan)白質(zhi)/抗(kang)體檢測方(fang)法以(yi)用于確定(ding)(ding)b細胞是否(fou)表達本發明標記。

用(yong)于(yu)(yu)測(ce)定對應(ying)于(yu)(yu)標記的(de)(de)(de)多(duo)肽的(de)(de)(de)水(shui)平的(de)(de)(de)另一(yi)(yi)(yi)種方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)是質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)法(fa)(fa)(fa)(fa)。舉例(li)(li)來說，可(ke)(ke)以(yi)(yi)分(fen)析(xi)來自(zi)包含一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)多(duo)種多(duo)肽標記的(de)(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)，例(li)(li)如血(xue)(xue)液樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)、淋巴樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)或(huo)(huo)(huo)其(qi)它樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)完(wan)整蛋(dan)(dan)白質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)肽，例(li)(li)如胰(yi)蛋(dan)(dan)白酶(mei)肽。所(suo)(suo)述方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)可(ke)(ke)以(yi)(yi)進(jin)一(yi)(yi)(yi)步(bu)(bu)包括(kuo)處理樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)以(yi)(yi)降低大(da)量(liang)蛋(dan)(dan)白質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(例(li)(li)如血(xue)(xue)清白蛋(dan)(dan)白)的(de)(de)(de)量(liang)，從(cong)而提高所(suo)(suo)述方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)的(de)(de)(de)靈敏(min)度(du)。舉例(li)(li)來說，可(ke)(ke)以(yi)(yi)使(shi)用(yong)液相色譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)來分(fen)級(ji)分(fen)離(li)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)，因(yin)此可(ke)(ke)以(yi)(yi)分(fen)別通(tong)過質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)法(fa)(fa)(fa)(fa)分(fen)析(xi)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)部分(fen)。可(ke)(ke)以(yi)(yi)在分(fen)離(li)系(xi)(xi)(xi)統(tong)中(zhong)或(huo)(huo)(huo)在組合(he)的(de)(de)(de)液相色譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)/質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(lc/ms，參(can)見例(li)(li)如廖(liao)等人(2004)《關節炎與風濕病》(arthritisrheum.)50：3792-3803)中(zhong)進(jin)行各步(bu)(bu)驟。質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)系(xi)(xi)(xi)統(tong)也(ye)可(ke)(ke)以(yi)(yi)呈串聯(ms/ms)模式。蛋(dan)(dan)白質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)肽混合(he)物的(de)(de)(de)電荷狀態分(fen)布可(ke)(ke)以(yi)(yi)經(jing)一(yi)(yi)(yi)次(ci)或(huo)(huo)(huo)多(duo)次(ci)掃描獲(huo)得并且通(tong)過統(tong)計(ji)方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)分(fen)析(xi)，例(li)(li)如使(shi)用(yong)lc/ms系(xi)(xi)(xi)統(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)滯留時間(jian)和質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)荷比(m/z)，從(cong)而有差異地(di)鑒(jian)別來自(zi)對nae抑制療法(fa)(fa)(fa)(fa)起反應(ying)或(huo)(huo)(huo)不(bu)起反應(ying)的(de)(de)(de)患者(zhe)的(de)(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)以(yi)(yi)統(tong)計(ji)學顯(xian)著水(shui)平表達(da)(da)的(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。可(ke)(ke)以(yi)(yi)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)儀的(de)(de)(de)實例(li)(li)是離(li)子阱系(xi)(xi)(xi)統(tong)(加利福尼亞州圣何塞的(de)(de)(de)熱電菲尼根(thermofinnigan，sanjose，ca))或(huo)(huo)(huo)四(si)極(ji)桿飛行時間(jian)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)儀(加利福尼亞州福斯(si)特市的(de)(de)(de)應(ying)用(yong)生(sheng)物系(xi)(xi)(xi)統(tong)公司)。所(suo)(suo)述方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)可(ke)(ke)以(yi)(yi)進(jin)一(yi)(yi)(yi)步(bu)(bu)包括(kuo)肽質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)指紋譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)分(fen)析(xi)步(bu)(bu)驟，例(li)(li)如在基(ji)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)輔助激光(guang)解吸(xi)電離(li)與飛行時間(jian)(maldi-tof)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)法(fa)(fa)(fa)(fa)中(zhong)。所(suo)(suo)述方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)可(ke)(ke)以(yi)(yi)進(jin)一(yi)(yi)(yi)步(bu)(bu)包括(kuo)胰(yi)蛋(dan)(dan)白酶(mei)肽中(zhong)的(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)多(duo)者(zhe)的(de)(de)(de)測(ce)序(xu)(xu)步(bu)(bu)驟。此方(fang)法(fa)(fa)(fa)(fa)的(de)(de)(de)結果可(ke)(ke)以(yi)(yi)用(yong)于(yu)(yu)從(cong)初級(ji)序(xu)(xu)列數(shu)據(ju)庫鑒(jian)別蛋(dan)(dan)白質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，所(suo)(suo)述數(shu)據(ju)庫例(li)(li)如由馬里蘭州貝塞斯(si)達(da)(da)的(de)(de)(de)美國(guo)國(guo)家生(sheng)物技(ji)術信(xin)息中(zhong)心(xin)或(huo)(huo)(huo)瑞士日(ri)內瓦的(de)(de)(de)瑞士生(sheng)物信(xin)息學研(yan)究所(suo)(suo)(theswissinstituteforbioinformatics，geneva，switzerland)維護，并且基(ji)于(yu)(yu)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)譜(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)(pu)胰(yi)蛋(dan)(dan)白酶(mei)肽m/z基(ji)峰(feng)。

電子設備可讀陣列

還(huan)涵蓋了與(yu)本(ben)(ben)發(fa)明方(fang)法(fa)結合(he)(he)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)電(dian)子(zi)設(she)備，其(qi)包(bao)(bao)括(kuo)包(bao)(bao)含至少一種本(ben)(ben)發(fa)明預(yu)測標記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)可讀陣列。如本(ben)(ben)文所用(yong)，“電(dian)子(zi)設(she)備可讀媒體”是(shi)指用(yong)于(yu)儲(chu)存、保(bao)存或(huo)容(rong)納數(shu)據(ju)或(huo)信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)任何(he)合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)媒體，所述數(shu)據(ju)或(huo)信(xin)息(xi)(xi)可以(yi)(yi)通過(guo)電(dian)子(zi)設(she)備直接讀取和(he)(he)訪問。如本(ben)(ben)文所用(yong)，術語“電(dian)子(zi)設(she)備”打算包(bao)(bao)括(kuo)被配(pei)置或(huo)適(shi)配(pei)用(yong)于(yu)儲(chu)存數(shu)據(ju)或(huo)信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)任何(he)合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)計(ji)算或(huo)處理(li)設(she)備或(huo)其(qi)它裝(zhuang)置。適(shi)合(he)(he)與(yu)本(ben)(ben)發(fa)明一起使(shi)用(yong)并監控所記(ji)錄的(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)電(dian)子(zi)設(she)備的(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)例包(bao)(bao)括(kuo)獨立計(ji)算設(she)備；網(wang)(wang)絡，包(bao)(bao)括(kuo)局(ju)域網(wang)(wang)(lan)、廣(guang)域網(wang)(wang)(wan)、互聯(lian)網(wang)(wang)、內(nei)聯(lian)網(wang)(wang)和(he)(he)外(wai)聯(lian)網(wang)(wang)；電(dian)子(zi)器械，例如個人數(shu)字助(zhu)理(li)(pda)、蜂(feng)窩式電(dian)話、尋呼機等；以(yi)(yi)及本(ben)(ben)地與(yu)分布式處理(li)系統。如本(ben)(ben)文所用(yong)，“記(ji)錄”是(shi)指在電(dian)子(zi)設(she)備可讀媒體上儲(chu)存或(huo)編碼信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)過(guo)程(cheng)。本(ben)(ben)領域的(de)(de)(de)(de)(de)普通技術人員可以(yi)(yi)容(rong)易地采用(yong)目前已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)任何(he)方(fang)法(fa)以(yi)(yi)在已知(zhi)媒體上記(ji)錄信(xin)息(xi)(xi)，從而產生(sheng)包(bao)(bao)含本(ben)(ben)發(fa)明標記(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)制品。

舉(ju)例來說，微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)系(xi)統在本(ben)(ben)領(ling)域中(zhong)眾所(suo)周知并用(yong)(yong)(yong)于(yu)例如(ru)通過評定基(ji)因表達(da)(da)(例如(ru)dna檢測(ce)(ce)、rna檢測(ce)(ce)、蛋白(bai)質(zhi)(zhi)檢測(ce)(ce))或(huo)代謝(xie)物(wu)(wu)(wu)產(chan)生(sheng)(sheng)來評定樣(yang)品。根(gen)據本(ben)(ben)發(fa)(fa)明使用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)包括本(ben)(ben)發(fa)(fa)明預測(ce)(ce)標記(ji)(ji)的(de)(de)(de)一(yi)或(huo)多(duo)(duo)個探針(zhen)，所(suo)述(shu)(shu)標記(ji)(ji)描(miao)繪對(dui)如(ru)本(ben)(ben)文所(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)治療方案(an)起反(fan)應(ying)和/或(huo)不起反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)特(te)征。在一(yi)個實(shi)施例中(zhong)，所(suo)述(shu)(shu)微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)包含一(yi)或(huo)多(duo)(duo)個對(dui)應(ying)于(yu)患者中(zhong)的(de)(de)(de)一(yi)或(huo)多(duo)(duo)個選自(zi)由以(yi)(yi)下組成的(de)(de)(de)群(qun)組的(de)(de)(de)標記(ji)(ji)的(de)(de)(de)探針(zhen)：在短期(qi)存(cun)活(huo)者中(zhong)展現表達(da)(da)增加(jia)的(de)(de)(de)標記(ji)(ji)和在長(chang)期(qi)存(cun)活(huo)者中(zhong)展現表達(da)(da)增加(jia)的(de)(de)(de)基(ji)因。多(duo)(duo)種不同微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)配置和其產(chan)生(sheng)(sheng)方法(fa)是(shi)本(ben)(ben)領(ling)域的(de)(de)(de)普通技術(shu)人(ren)(ren)員(yuan)已知的(de)(de)(de)并且揭示在以(yi)(yi)下文獻中(zhong)：例如(ru)美國專(zhuan)利第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,242,974號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,384,261號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,405,783號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,412,087號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,424,186號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,429,807號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,436,327號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,445,934號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,556,752號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,405,783號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,412,087號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,424,186號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,429,807號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,436,327號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,472,672號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,527,681號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,529,756號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,545,531號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,554,501號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,561,071號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,571,639號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,593,839號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,624,711號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,700,637號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,744,305號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,770,456號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,770,722號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,837,832號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,856,101號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,874,219號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,885,837號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,919,523號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5981185號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6,022,963號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6,077,674號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6,156,501號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6261776號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6346413號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6440677號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6451536號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6576424號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)6610482號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,143,854號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,288,644號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,324,633號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,432,049號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,470,710號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,492,806號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,503,980號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,510,270號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,525,464號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,547,839號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,580,732號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,661,028號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)、第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,848,659號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)和第(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)(di)5,874,219號(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)(hao)；謝(xie)娜(shena)等(deng)人(ren)(ren)(1998)，《生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)技術(shu)趨勢》(tibtech)16：301；達(da)(da)根(gen)(duggan)等(deng)人(ren)(ren)(1999)《自(zi)然·遺(yi)傳(chuan)學》(nat.genet.)21：10；鮑特(te)爾(bowtell)等(deng)人(ren)(ren)(1999)《自(zi)然·遺(yi)傳(chuan)學》21：25；利普舒(shu)茨(lipshutz)等(deng)人(ren)(ren)(1999)《自(zi)然·遺(yi)傳(chuan)學》21：20-24，1999；布蘭(lan)查德(blanchard)等(deng)人(ren)(ren)(1996)《生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)傳(chuan)感器與生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)電(dian)子學》(biosensorsandbioelectronics)，11：687-90；馬斯科(maskos)等(deng)人(ren)(ren)，(1993)《核酸研(yan)究》(nucleicacidsres.)21：4663-69；休斯(hughes)等(deng)人(ren)(ren)(2001)《自(zi)然·生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)技術(shu)》(nat.biotechol.)19：342，2001；所(suo)述(shu)(shu)文獻各自(zi)以(yi)(yi)引用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)方式并入本(ben)(ben)文中(zhong)。組織微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)用(yong)(yong)(yong)于(yu)蛋白(bai)質(zhi)(zhi)鑒別(bie)(參見漢斯(hans)等(deng)人(ren)(ren)(2004)《血液(ye)》103：275-282)。噬菌體-表位微(wei)(wei)陣(zhen)(zhen)列(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)用(yong)(yong)(yong)于(yu)基(ji)于(yu)患者中(zhong)的(de)(de)(de)蛋白(bai)質(zhi)(zhi)是(shi)否誘(you)導自(zi)身抗體來鑒別(bie)樣(yang)品中(zhong)的(de)(de)(de)一(yi)或(huo)多(duo)(duo)種蛋白(bai)質(zhi)(zhi)(布拉福(bradford)等(deng)人(ren)(ren)(2006)《內(nei)分泌腫瘤學》(urol.oncol.)24：237-242)。

因(yin)此微陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)包(bao)含對應于(yu)(yu)本文(wen)(wen)中(zhong)所(suo)(suo)(suo)鑒別的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)記的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)探(tan)(tan)針(zhen)，例如(ru)(ru)那(nei)些指(zhi)示治療結果的(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記，例如(ru)(ru)從而鑒別野生(sheng)型標(biao)(biao)(biao)記基因(yin)、正(zheng)常等位變異體和(he)(he)標(biao)(biao)(biao)記基因(yin)的(de)(de)(de)(de)突變。微陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包(bao)含對應于(yu)(yu)指(zhi)示治療結果的(de)(de)(de)(de)例如(ru)(ru)至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)2個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)3個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)4個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)5個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)10個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)15個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)20個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)25個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)30個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)35個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)40個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)45個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)50個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)、至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)75個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)(huo)(huo)(huo)至(zhi)少(shao)(shao)(shao)(shao)100個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)生(sheng)物標(biao)(biao)(biao)記和(he)(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)其突變的(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)針(zhen)。微陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包(bao)含對應于(yu)(yu)如(ru)(ru)本文(wen)(wen)中(zhong)所(suo)(suo)(suo)闡(chan)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)生(sheng)物標(biao)(biao)(biao)記的(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)針(zhen)。再者(zhe)，微陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包(bao)含如(ru)(ru)本文(wen)(wen)中(zhong)所(suo)(suo)(suo)闡(chan)述(shu)(shu)并(bing)且可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)根據本文(wen)(wen)中(zhong)所(suo)(suo)(suo)闡(chan)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)方法選擇和(he)(he)編譯的(de)(de)(de)(de)整(zheng)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)記組。微陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)用于(yu)(yu)分(fen)析(xi)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)中(zhong)一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)預測標(biao)(biao)(biao)記或(huo)(huo)(huo)(huo)預測標(biao)(biao)(biao)記組的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)實例中(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)用于(yu)(yu)分(fen)析(xi)樣品中(zhong)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)(yi)(yi)上(shang)預測標(biao)(biao)(biao)記或(huo)(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)記組表(biao)(biao)達(da)(da)，從而確定陣(zhen)列(lie)(lie)(lie)中(zhong)標(biao)(biao)(biao)記的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)圖譜(pu)。以(yi)(yi)(yi)(yi)此方式，可(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)同時(shi)分(fen)析(xi)最多約44,000個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)記的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)。這允(yun)許開發一(yi)(yi)(yi)種(zhong)顯示一(yi)(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)樣品中(zhong)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)連串特異性表(biao)(biao)達(da)(da)的(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)記的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)圖譜(pu)。再者(zhe)，這允(yun)許開發一(yi)(yi)(yi)種(zhong)用于(yu)(yu)評定治療結果的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)圖譜(pu)。

所(suo)述(shu)陣(zhen)列(lie)也適用(yong)于確定正常(chang)(chang)和異常(chang)(chang)(例如樣品，例如腫瘤)細胞中(zhong)一或(huo)多(duo)個(ge)標記的不同表達(da)模式。這提供了一連(lian)串可以充當便(bian)于鑒別患(huan)者治(zhi)療結果的工具的標記。此外，所(suo)述(shu)陣(zhen)列(lie)適用(yong)于確定參考標記關于參考表達(da)水平的表達(da)。在另(ling)一實例中(zhong)，所(suo)述(shu)陣(zhen)列(lie)可以用(yong)于監控所(suo)述(shu)陣(zhen)列(lie)中(zhong)一或(huo)多(duo)個(ge)標記的表達(da)時程。

除這類定(ding)(ding)性測(ce)定(ding)(ding)之(zhi)外，本(ben)發明還允許標(biao)記(ji)表達的(de)(de)(de)定(ding)(ding)量。因(yin)此，預測(ce)標(biao)記(ji)可以基(ji)于標(biao)記(ji)組(zu)或通過樣品(pin)中標(biao)記(ji)的(de)(de)(de)量指示的(de)(de)(de)結(jie)果分組(zu)。這在(zai)例如(ru)通過根據本(ben)文中所提供的(de)(de)(de)方法對量進行評分確定(ding)(ding)樣品(pin)結(jie)果是有用的(de)(de)(de)。

所述陣列也適用于確定標記(ji)的(de)表達對相同細(xi)胞或不同細(xi)胞中(zhong)其它預(yu)(yu)測(ce)標記(ji)的(de)表達的(de)影響(xiang)。如(ru)果(guo)預(yu)(yu)測(ce)患(huan)者具有(you)不利(li)結果(guo)，那么這(zhe)提供了例(li)如(ru)候補分子目標用于治療性(xing)干預(yu)(yu)的(de)選擇。

試劑和試劑盒

本發(fa)明(ming)還涵蓋用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)生(sheng)物(wu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)骨髓樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)、腫瘤生(sheng)檢(jian)(jian)(jian)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin))中(zhong)對應于(yu)(yu)(yu)(yu)本發(fa)明(ming)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)核酸的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)。這類試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)測(ce)(ce)定(ding)(ding)至少一(yi)(yi)種(zhong)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變狀態(tai)以(yi)(yi)(yi)(yi)評(ping)定(ding)(ding)治(zhi)療結(jie)(jie)(jie)(jie)果，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)確定(ding)(ding)個(ge)(ge)(ge)(ge)體(ti)(ti)(ti)是(shi)否能夠例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)在(zai)nae抑制劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)治(zhi)療之后具有(you)(you)有(you)(you)利結(jie)(jie)(jie)(jie)果。舉例(li)(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)(shuo)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其能夠檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)生(sheng)物(wu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)中(zhong)對應于(yu)(yu)(yu)(yu)本發(fa)明(ming)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)dna區段、多(duo)肽(tai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)轉(zhuan)錄rna；和用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)測(ce)(ce)定(ding)(ding)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)中(zhong)基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)dna區段、多(duo)肽(tai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)rna的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)構件(jian)(jian)。用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)與(yu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)蛋白(bai)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包括抗體(ti)(ti)(ti)、抗體(ti)(ti)(ti)衍生(sheng)物(wu)、抗體(ti)(ti)(ti)片(pian)段等。用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)與(yu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)核酸(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)dna、mrna、剪接(jie)mrna、cdna等)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包括互(hu)補(bu)核酸。所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)直(zhi)接(jie)連接(jie)到(dao)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)探針，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)核酸試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)探針或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)引物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)蛋白(bai)質試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)特異性(xing)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)抗體(ti)(ti)(ti)，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)二級試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)間(jian)(jian)接(jie)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)還可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)含(han)(han)(han)有(you)(you)一(yi)(yi)種(zhong)對照或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)一(yi)(yi)系列對照或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)，可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)對其進行分(fen)析(xi)并與(yu)測(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)進行對比(bi)。舉例(li)(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)(shuo)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)具有(you)(you)陽(yang)性(xing)對照樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)包括本文所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多(duo)個(ge)(ge)(ge)(ge)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)突(tu)變)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)來自無(wu)腫瘤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)個(ge)(ge)(ge)(ge)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)管(guan)(guan)(guan)家標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，以(yi)(yi)(yi)(yi)使各樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)時(shi)(shi)間(jian)(jian)點或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)基(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)之間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)標(biao)(biao)(biao)(biao)準化(hua))，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)從(cong)而建立標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)二倍(bei)體(ti)(ti)(ti)拷貝數基(ji)線或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)參(can)考(kao)(kao)(kao)表(biao)達水(shui)平。舉例(li)(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)(shuo)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)適(shi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)使互(hu)補(bu)核酸退(tui)火(huo)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)使抗體(ti)(ti)(ti)與(yu)其特異性(xing)結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋白(bai)質結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)液體(ti)(ti)(ti)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)緩沖液)和一(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多(duo)個(ge)(ge)(ge)(ge)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)室(shi)。本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)任(ren)(ren)選地包含(han)(han)(han)適(shi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)進行本發(fa)明(ming)方法(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)附加組(zu)(zu)件(jian)(jian)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)收(shou)集容器，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)管(guan)(guan)(guan)子；和任(ren)(ren)選地用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)優化(hua)所(suo)(suo)(suo)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)構件(jian)(jian)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)在(zai)取(qu)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)時(shi)(shi)間(jian)(jian)與(yu)分(fen)析(xi)時(shi)(shi)間(jian)(jian)之間(jian)(jian)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)能存在(zai)時(shi)(shi)間(jian)(jian)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)不(bu)良(liang)儲存和處(chu)理(li)條件(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況下。舉例(li)(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)(shuo)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)含(han)(han)(han)有(you)(you)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)上所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)增加樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)中(zhong)腫瘤細胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)數量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)構件(jian)(jian)、緩沖劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、防腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、穩定(ding)(ding)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)制備適(shi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)所(suo)(suo)(suo)提(ti)供(gong)方法(fa)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細胞材(cai)料(liao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)探針的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)附加試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；以(yi)(yi)(yi)(yi)及單獨或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)與(yu)所(suo)(suo)(suo)提(ti)供(gong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探針結(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)并入到(dao)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)探針中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。在(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)例(li)(li)(li)(li)示性(xing)實施例(li)(li)(li)(li)中(zhong)，包含(han)(han)(han)樣(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)(pin)收(shou)集容器的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)管(guan)(guan)(guan)子，其包含(han)(han)(han)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)上所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)本領(ling)域(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)普通技術人員(yuan)已知的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗凝血劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)穩定(ding)(ding)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)rna穩定(ding)(ding)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)進一(yi)(yi)步包含(han)(han)(han)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)酶或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)底物(wu))所(suo)(suo)(suo)需的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)(zu)件(jian)(jian)。關于(yu)(yu)(yu)(yu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)適(shi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)生(sheng)物(wu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)陣列或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)芯片(pian)。試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)還可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)包含(han)(han)(han)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)解釋使用(yong)(yong)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)獲得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)(jie)果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)說(shuo)(shuo)(shuo)明(ming)書。所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)含(han)(han)(han)有(you)(you)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)本文所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多(duo)個(ge)(ge)(ge)(ge)生(sheng)物(wu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)2、3、4、5或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)5個(ge)(ge)(ge)(ge)以(yi)(yi)(yi)(yi)上生(sheng)物(wu)標(biao)(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)至少(shao)一(yi)個(ge)(ge)生物(wu)(wu)(wu)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)(ru)指(zhi)示治療結(jie)(jie)果(例(li)如(ru)(ru)在(zai)(zai)nae抑制劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)治療之后)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)示例(li)性(xing)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)由以下(xia)(xia)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)因的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)：seqidno：1、2、4、5、7、8、9、12、13、15、16、18、19、21、22、24、25；或(huo)在(zai)(zai)從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)29999545到(dao)(dao)30094589的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)22q、從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)48556583到(dao)(dao)48611412的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)18q、從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)44732423到(dao)(dao)44971847的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)xp、從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)153242410到(dao)(dao)153456172的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)4q、從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)7571720到(dao)(dao)7590868的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)17p、從(cong)堿(jian)基(ji)(ji)(ji)對(dui)21967751到(dao)(dao)21994490的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)體(ti)(ti)9p上(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)序(xu)(xu)列；或(huo)上(shang)(shang)述(shu)(shu)(shu)任(ren)一(yi)項(xiang)或(huo)seqidno：3、6、10、11、14、17、20、23和(he)/或(huo)26的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)互補序(xu)(xu)列。在(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)由以下(xia)(xia)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)：nf2、smad4、kdm6a、fbxw7、tp53、cdkn2a、cdkn2a_p14和(he)apc。在(zai)(zai)其(qi)(qi)它實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)由以下(xia)(xia)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)因的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)：nf2、smad4、kdm6a、fbxw7、tp53、cdkn2a、cdkn2a_p14和(he)apc。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)兩個(ge)(ge)或(huo)兩個(ge)(ge)以上(shang)(shang)來自(zi)由以下(xia)(xia)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)：nf2、smad4、kdm6a、fbxw7、tp53、cdkn2a、cdkn2a_p14和(he)apc。在(zai)(zai)另一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)子(zi)(zi)宮癌(ai)(ai)或(huo)子(zi)(zi)宮頸(jing)(jing)(jing)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)fbxw7的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)腸癌(ai)(ai)、乳癌(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)、頭(tou)頸(jing)(jing)(jing)癌(ai)(ai)、子(zi)(zi)宮頸(jing)(jing)(jing)癌(ai)(ai)或(huo)皮膚(fu)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)tp53的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)腸癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)tpc和(he)apc的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)皮膚(fu)癌(ai)(ai)或(huo)中(zhong)(zhong)樞神經系統(tong)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)cdkn2a_p14的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)頭(tou)頸(jing)(jing)(jing)癌(ai)(ai)或(huo)皮膚(fu)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)cdkn2a的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)檢(jian)測(ce)(ce)(ce)頭(tou)頸(jing)(jing)(jing)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)smad4的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)。在(zai)(zai)相關實(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)或(huo)來源于(yu)(yu)(例(li)如(ru)(ru)其(qi)(qi)片段、突(tu)變體(ti)(ti)或(huo)變異體(ti)(ti)(例(li)如(ru)(ru)同源或(huo)互補))選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)由以下(xia)(xia)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)列：seqidno：1、2、4、5、7、8、9、12、13、15、16、18、19、21、22、24和(he)25。關于(yu)(yu)包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)，例(li)如(ru)(ru)基(ji)(ji)(ji)于(yu)(yu)寡(gua)(gua)核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)以包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)例(li)如(ru)(ru)：一(yi)或(huo)多(duo)種核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)(ru)寡(gua)(gua)核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)(suan)(標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)非標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de))，其(qi)(qi)與對(dui)應于(yu)(yu)任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)固定(ding)(ding)到(dao)(dao)底物(wu)(wu)(wu)上(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)本(ben)發明(ming)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)列雜(za)(za)交；并且可(ke)(ke)以任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)進(jin)一(yi)步包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)不與底物(wu)(wu)(wu)結(jie)(jie)合的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)寡(gua)(gua)核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)(suan)、引(yin)物(wu)(wu)(wu)、一(yi)對(dui)pcr引(yin)物(wu)(wu)(wu)，例(li)如(ru)(ru)適用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)擴(kuo)增(zeng)對(dui)應于(yu)(yu)本(ben)發明(ming)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)分子(zi)(zi)，分子(zi)(zi)信標(biao)探(tan)(tan)(tan)(tan)針(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)(zhen)、包(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含(han)(han)(han)(han)(han)與對(dui)應于(yu)(yu)本(ben)發明(ming)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)至少(shao)兩個(ge)(ge)核(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)序(xu)(xu)列雜(za)(za)交的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)寡(gua)(gua)核(he)(he)(he)苷酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)等(deng)。所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)(shu)試(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)盒(he)(he)(he)可(ke)(ke)以含(han)(han)(han)(han)(han)有rna穩定(ding)(ding)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

關于(yu)(yu)包含蛋(dan)白質探(tan)針的(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)盒，例(li)如(ru)(ru)基于(yu)(yu)配位體或(huo)(huo)抗(kang)體的(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)盒，所(suo)述試(shi)劑(ji)(ji)盒可以(yi)(yi)包含例(li)如(ru)(ru)：(1)第一抗(kang)體(例(li)如(ru)(ru)連(lian)接到固(gu)體支撐物)，其結(jie)合(he)對應于(yu)(yu)本發明標記的(de)(de)(de)多(duo)肽；和任(ren)選(xuan)地(di)(2)不(bu)同的(de)(de)(de)第二抗(kang)體，其或(huo)(huo)者(zhe)結(jie)合(he)所(suo)述多(duo)肽或(huo)(huo)者(zhe)結(jie)合(he)所(suo)述第一抗(kang)體并(bing)且結(jie)合(he)到可檢(jian)測標記。所(suo)述試(shi)劑(ji)(ji)盒可以(yi)(yi)含有(you)蛋(dan)白質穩定劑(ji)(ji)。所(suo)述試(shi)劑(ji)(ji)盒可以(yi)(yi)含有(you)用于(yu)(yu)降低(di)來(lai)自樣品(pin)的(de)(de)(de)非生物標記材料與探(tan)針的(de)(de)(de)非特異性(xing)結(jie)合(he)的(de)(de)(de)量的(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)。用于(yu)(yu)降低(di)非特異性(xing)結(jie)合(he)的(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)實(shi)例(li)包括非離子型洗滌劑(ji)(ji)、含有(you)非特異性(xing)蛋(dan)白質的(de)(de)(de)溶液，例(li)如(ru)(ru)那(nei)些(xie)含有(you)白蛋(dan)白或(huo)(huo)酪蛋(dan)白的(de)(de)(de)溶液，或(huo)(huo)本領域的(de)(de)(de)普通技術人員已(yi)知(zhi)的(de)(de)(de)其它(ta)物質。

對(dui)應于(yu)本(ben)發(fa)(fa)明預測標(biao)記或(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)片段或(huo)(huo)突變體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)分(fen)離多肽可以用作免(mian)(mian)疫(yi)原，從而使(shi)(shi)用多克(ke)(ke)隆(long)和(he)單克(ke)(ke)隆(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)標(biao)準(zhun)制備技(ji)術產生抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)。舉例(li)(li)來說，免(mian)(mian)疫(yi)原通(tong)常用于(yu)通(tong)過使(shi)(shi)合適的(de)(de)(de)(de)(即具有(you)(you)免(mian)(mian)疫(yi)能(neng)力的(de)(de)(de)(de))個(ge)體(ti)(ti)(ti)免(mian)(mian)疫(yi)來制備抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)，所述個(ge)體(ti)(ti)(ti)例(li)(li)如兔、山羊、小(xiao)鼠或(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)它哺乳(ru)動(dong)(dong)物或(huo)(huo)脊椎(zhui)動(dong)(dong)物。在又另一方面，本(ben)發(fa)(fa)明提供單克(ke)(ke)隆(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)或(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)抗(kang)(kang)(kang)(kang)原結合片段，所述抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)或(huo)(huo)片段特異性(xing)(xing)地(di)結合包含選自由(you)(you)以下(xia)組(zu)成的(de)(de)(de)(de)群(qun)組(zu)的(de)(de)(de)(de)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)的(de)(de)(de)(de)多肽：本(ben)發(fa)(fa)明氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)、由(you)(you)本(ben)發(fa)(fa)明cdna編碼(ma)的(de)(de)(de)(de)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)、本(ben)發(fa)(fa)明氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)的(de)(de)(de)(de)至(zhi)少8、10、12、15、20或(huo)(huo)25個(ge)連續氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)殘(can)基(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)片段、與本(ben)發(fa)(fa)明氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)至(zhi)少95％、96％、97％、98％或(huo)(huo)99％相同的(de)(de)(de)(de)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)(其(qi)(qi)(qi)中一致性(xing)(xing)百分(fen)比使(shi)(shi)用gcg軟(ruan)件包的(de)(de)(de)(de)align程(cheng)序(xu)測定(ding)，所述軟(ruan)件包具有(you)(you)pam120重量殘(can)留(liu)表，空隙(xi)長(chang)度處罰是12并(bing)且(qie)空隙(xi)處罰是4)和(he)由(you)(you)核酸(suan)(suan)(suan)(suan)分(fen)子編碼(ma)的(de)(de)(de)(de)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)序(xu)列(lie)(lie)，所述核酸(suan)(suan)(suan)(suan)分(fen)子與由(you)(you)本(ben)發(fa)(fa)明核酸(suan)(suan)(suan)(suan)分(fen)子或(huo)(huo)其(qi)(qi)(qi)互補序(xu)列(lie)(lie)組(zu)成的(de)(de)(de)(de)核酸(suan)(suan)(suan)(suan)分(fen)子雜交，在6×ssc下(xia)在45℃的(de)(de)(de)(de)雜交條件下(xia)并(bing)且(qie)在0.2×ssc、0.1％sds中，在65℃下(xia)洗(xi)滌(di)。單克(ke)(ke)隆(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)可以為(wei)人(ren)(ren)(ren)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)、人(ren)(ren)(ren)類化(hua)抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)、嵌合抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)和(he)/或(huo)(huo)非人(ren)(ren)(ren)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)。恰當(dang)的(de)(de)(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)原性(xing)(xing)制劑可以含有(you)(you)例(li)(li)如重組(zu)表達或(huo)(huo)化(hua)學合成的(de)(de)(de)(de)多肽。所述制劑可以進(jin)一步包括佐劑，例(li)(li)如弗氏完(wan)全(quan)或(huo)(huo)不完(wan)全(quan)佐劑(freund′scompleteorincompleteadjuvant)，或(huo)(huo)類似的(de)(de)(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)刺激劑。

制造人類抗體的方法是本領域中已知的。制造人類抗體的一種方法使用轉基因動物，例如轉基因小鼠。這些轉基因動物含有插入到其自身基因組中的大量產生人類抗體的基因組并且所述動物自身的內源性抗體產生過程在產生抗體方面變得有缺陷。制造這類轉基因動物的方法是本領域中已知的。這類轉基因動物可以使用xenomouse^tm技術或通過使用“微型基因座”方法制得。制造xenomice^tm的方(fang)法(fa)描述在美國(guo)專(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)6,162,963號、第(di)(di)6,150,584號、第(di)(di)6,114,598號和第(di)(di)6,075,181號中(zhong)，這些(xie)專(zhuan)利(li)(li)以引用的方(fang)式并入本文(wen)中(zhong)。使用“微(wei)型基因(yin)座(zuo)”方(fang)法(fa)制(zhi)造轉(zhuan)基因(yin)動(dong)物的方(fang)法(fa)描述在美國(guo)專(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,545,807號、第(di)(di)5,545,806號和第(di)(di)5,625,825號中(zhong)；還參見國(guo)際公開案第(di)(di)wo93/12227號，這些(xie)專(zhuan)利(li)(li)各自以引用的方(fang)式并入本文(wen)中(zhong)。

抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)包(bao)括免(mian)疫(yi)(yi)球(qiu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)分(fen)(fen)子和(he)(he)(he)免(mian)疫(yi)(yi)球(qiu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)分(fen)(fen)子的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)活性部(bu)分(fen)(fen)，即含(han)(han)有(you)(you)特(te)異性結(jie)合(he)(he)(he)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)原(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)原(yuan)結(jie)合(he)(he)(he)位點(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子，例如(ru)(ru)本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)(de)(de)多肽，例如(ru)(ru)本(ben)發(fa)明多肽的(de)(de)(de)(de)(de)表位。特(te)異性結(jie)合(he)(he)(he)指定的(de)(de)(de)(de)(de)本(ben)發(fa)明多肽的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子是結(jie)合(he)(he)(he)所(suo)述多肽，但不實(shi)質(zhi)上(shang)結(jie)合(he)(he)(he)樣品(pin)(例如(ru)(ru)生物樣品(pin)，其(qi)(qi)(qi)自(zi)然地包(bao)含(han)(han)所(suo)述多肽)中的(de)(de)(de)(de)(de)其(qi)(qi)(qi)它分(fen)(fen)子的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子。舉例來說，來源于(yu)上(shang)述抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)原(yuan)結(jie)合(he)(he)(he)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)以(yi)及全長單(dan)(dan)(dan)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)、二聚(ju)或(huo)三聚(ju)多肽本(ben)身是有(you)(you)用的(de)(de)(de)(de)(de)。這(zhe)種(zhong)類型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)(you)用抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)同(tong)(tong)源物包(bao)括(i)fab片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)，一(yi)(yi)(yi)種(zhong)由(you)(you)vl、vh、cl和(he)(he)(he)ch1結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)組(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)單(dan)(dan)(dan)價片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)；(ii)f(ab′)2片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)，一(yi)(yi)(yi)種(zhong)包(bao)含(han)(han)通過鉸(jiao)鏈(lian)區的(de)(de)(de)(de)(de)二硫橋鍵(jian)連接(jie)的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)fab片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)二價片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)；(iii)由(you)(you)vh和(he)(he)(he)ch1結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)組(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)fd片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)；(iv)由(you)(you)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)單(dan)(dan)(dan)臂(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)vl和(he)(he)(he)vh結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)組(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)fv片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)；(v)dab片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)(沃德(de)(ward)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，《自(zi)然》341：544-546(1989))，其(qi)(qi)(qi)由(you)(you)vh結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)組(zu)成(cheng)(cheng)；(vii)單(dan)(dan)(dan)一(yi)(yi)(yi)結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)功能重鏈(lian)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)，其(qi)(qi)(qi)由(you)(you)vhh結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)(稱為納米抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti))組(zu)成(cheng)(cheng)，參(can)見(jian)例如(ru)(ru)科(ke)(ke)(ke)(ke)特(te)斯(si)(si)(si)·雷(lei)塔(ta)莫佐(zuo)(cortez-retamozo)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，《癌癥(zheng)研究》64：2853-2857(2004)和(he)(he)(he)本(ben)文中所(suo)引(yin)用的(de)(de)(de)(de)(de)參(can)考(kao)文獻；以(yi)及(vii)分(fen)(fen)離(li)的(de)(de)(de)(de)(de)互補決定區(cdr)，例如(ru)(ru)與(yu)足以(yi)提(ti)供(gong)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)原(yuan)結(jie)合(he)(he)(he)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)骨架一(yi)(yi)(yi)起的(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)或(huo)多個(ge)分(fen)(fen)離(li)的(de)(de)(de)(de)(de)cdr。此外，盡管fv片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)結(jie)構(gou)(gou)域(yu)(yu)(yu)(vl和(he)(he)(he)vh)是通過獨(du)立(li)基因編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)(de)，然而其(qi)(qi)(qi)可(ke)以(yi)使(shi)用重組(zu)方(fang)法通過合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)連接(jie)子接(jie)合(he)(he)(he)，所(suo)述連接(jie)子能夠使(shi)其(qi)(qi)(qi)制(zhi)造成(cheng)(cheng)vl和(he)(he)(he)vh區成(cheng)(cheng)對(dui)以(yi)形成(cheng)(cheng)單(dan)(dan)(dan)價分(fen)(fen)子的(de)(de)(de)(de)(de)單(dan)(dan)(dan)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)鏈(lian)(稱為單(dan)(dan)(dan)鏈(lian)fv(scfv)；參(can)見(jian)，例如(ru)(ru)伯(bo)德(de)(bird)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，《科(ke)(ke)(ke)(ke)學》(science)242：423-426(1988)；和(he)(he)(he)休斯(si)(si)(si)頓(huston)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，《美(mei)國(guo)國(guo)家科(ke)(ke)(ke)(ke)學院院刊(kan)》85：5879-5883(1988)。這(zhe)類單(dan)(dan)(dan)鏈(lian)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)也(ye)打算(suan)涵蓋在術(shu)(shu)(shu)語抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)“抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)原(yuan)結(jie)合(he)(he)(he)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)”內。這(zhe)些(xie)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)使(shi)用本(ben)領(ling)域(yu)(yu)(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)普通技術(shu)(shu)(shu)人(ren)(ren)員已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)常規技術(shu)(shu)(shu)獲得(de)，并(bing)且以(yi)與(yu)完(wan)(wan)整抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)相同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)式來就效用對(dui)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)進行(xing)篩選。抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)片(pian)(pian)(pian)(pian)段(duan)(duan)(duan)例如(ru)(ru)fv、f(ab′)2和(he)(he)(he)fab可(ke)以(yi)通過裂解完(wan)(wan)整蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)，例如(ru)(ru)通過蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)或(huo)化(hua)學裂解來制(zhi)備(bei)。本(ben)發(fa)明提(ti)供(gong)多克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)和(he)(he)(he)單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。本(ben)發(fa)明還涵蓋上(shang)述任一(yi)(yi)(yi)者的(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)和(he)(he)(he)基因工程化(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)變異體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(參(can)見(jian)美(mei)國(guo)專利第(di)6,331,415號)。多克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)和(he)(he)(he)單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)可(ke)以(yi)通過各種(zhong)技術(shu)(shu)(shu)產生，包(bao)括常規的(de)(de)(de)(de)(de)鼠類單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)方(fang)法，例如(ru)(ru)科(ke)(ke)(ke)(ke)勒(kohler)和(he)(he)(he)米爾斯(si)(si)(si)坦(tan)(milstein)，《自(zi)然》256：495(1975)的(de)(de)(de)(de)(de)標準體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)細胞雜(za)交(jiao)技術(shu)(shu)(shu)、人(ren)(ren)類b細胞雜(za)交(jiao)瘤(liu)技術(shu)(shu)(shu)(參(can)見(jian)科(ke)(ke)(ke)(ke)茲(zi)博(kozbor)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，1983，《今(jin)日免(mian)疫(yi)(yi)學》(immunol.today)4：72)、ebv-雜(za)交(jiao)瘤(liu)技術(shu)(shu)(shu)(參(can)見(jian)科(ke)(ke)(ke)(ke)爾(cole)等(deng)(deng)人(ren)(ren)，第(di)77-96頁，《單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)和(he)(he)(he)癌癥(zheng)療法》(monoclonalantibodiesandcancertherapy)，艾倫(lun)r.利斯(si)(si)(si)公(gong)(gong)司(alanr.liss，inc.)，1985)或(huo)三源雜(za)交(jiao)瘤(liu)技術(shu)(shu)(shu)。總體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)上(shang)參(can)見(jian)哈洛，e.和(he)(he)(he)萊恩，d.(1988)《抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)實(shi)驗手冊(ce)》，冷泉(quan)港(gang)實(shi)驗室出版社，冷泉(quan)港(gang)，紐(niu)(niu)約；和(he)(he)(he)《免(mian)疫(yi)(yi)學最新方(fang)案》(currentprotocolsinimmunology)，科(ke)(ke)(ke)(ke)利根(gen)(coligan)等(deng)(deng)人(ren)(ren)編(bian)，約翰·威(wei)利父子公(gong)(gong)司，紐(niu)(niu)約，1994。關于(yu)診斷應(ying)(ying)用，所(suo)述抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)可(ke)以(yi)是單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)，例如(ru)(ru)產生于(yu)小鼠、大鼠或(huo)兔中。此外，為了(le)用于(yu)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)內應(ying)(ying)用，本(ben)發(fa)明抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)可(ke)以(yi)是人(ren)(ren)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)或(huo)人(ren)(ren)類化(hua)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)。產生本(ben)發(fa)明單(dan)(dan)(dan)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)(long)(long)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)交(jiao)瘤(liu)細胞通過例如(ru)(ru)使(shi)用標準elisa分(fen)(fen)析，針對(dui)結(jie)合(he)(he)(he)相關多肽的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)篩選雜(za)交(jiao)瘤(liu)培養上(shang)清液(ye)來檢測(ce)。

必要時，可以(yi)(yi)(yi)采(cai)集抗(kang)體(ti)(ti)分子或與(yu)個體(ti)(ti)分離(li)(例(li)如(ru)與(yu)個體(ti)(ti)的(de)(de)(de)血(xue)(xue)液(ye)或血(xue)(xue)清分離(li))并(bing)通(tong)過(guo)眾(zhong)所周知的(de)(de)(de)技術(例(li)如(ru)蛋(dan)白(bai)質(zhi)a色譜)進一步純(chun)(chun)化(hua)(hua)以(yi)(yi)(yi)獲(huo)得(de)igg洗(xi)提(ti)份。或者(zhe)，可以(yi)(yi)(yi)選擇對本發明蛋(dan)白(bai)質(zhi)或多(duo)(duo)(duo)肽(tai)具有特(te)異性的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)或通(tong)過(guo)例(li)如(ru)親和色譜法純(chun)(chun)化(hua)(hua)(例(li)如(ru)部分地(di)純(chun)(chun)化(hua)(hua))以(yi)(yi)(yi)獲(huo)得(de)實(shi)質(zhi)上(shang)純(chun)(chun)化(hua)(hua)和純(chun)(chun)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)。在此(ci)上(shang)下(xia)文(wen)中，實(shi)質(zhi)上(shang)純(chun)(chun)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)組(zu)合物(wu)意指所述抗(kang)體(ti)(ti)樣品包(bao)含(han)最(zui)(zui)多(duo)(duo)(duo)僅30％(以(yi)(yi)(yi)干重計)的(de)(de)(de)針(zhen)(zhen)對除所要的(de)(de)(de)本發明蛋(dan)白(bai)質(zhi)或多(duo)(duo)(duo)肽(tai)的(de)(de)(de)表位以(yi)(yi)(yi)外的(de)(de)(de)表位的(de)(de)(de)污(wu)染抗(kang)體(ti)(ti)，并(bing)且最(zui)(zui)多(duo)(duo)(duo)20％、最(zui)(zui)多(duo)(duo)(duo)10％或最(zui)(zui)多(duo)(duo)(duo)5％(以(yi)(yi)(yi)干重計)的(de)(de)(de)樣品是污(wu)染抗(kang)體(ti)(ti)。純(chun)(chun)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)組(zu)合物(wu)意指所述組(zu)合物(wu)中至少(shao)99％的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)(ti)是針(zhen)(zhen)對所要的(de)(de)(de)本發明蛋(dan)白(bai)質(zhi)或多(duo)(duo)(duo)肽(tai)。

針對對應于本發明標記的多肽的抗體(例如單克隆抗體)可以用于檢測所述標記(例如在細胞樣品中)以便評估所述標記的表達水平和模式。舉例來說，抗體也可以診斷性地用于監控組織或體液(例如在血液樣品或尿液中)中的蛋白質水平作為臨床測試程序的一部分，例如從而測定指定治療方案的功效。可以通過將所述抗體耦合到可檢測物質促進檢測。可檢測物質的實例包括各種酶、輔基、熒光材料、發光材料、生物發光材料和放射性材料。合適的酶的實例包括辣根過氧化酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰膽堿酯酶；合適的輔基復合物的實例包括抗生蛋白鏈菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合適的熒光材料的實例包括傘酮、熒光素、異硫氰酸熒光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺熒光素、丹磺酰氯或藻紅素；發光材料的實例包括魯米諾(luminol)；生物發光材料的實例包括熒光素酶、熒光素和發光蛋白質；以及合適的放射性材料的實例包括¹²⁵i、¹³¹i、³⁵s或³h。

因(yin)此，在一個方面，本(ben)(ben)發(fa)明提供實(shi)(shi)質上純(chun)化的抗(kang)(kang)體或(huo)其(qi)片段(duan)和其(qi)非(fei)人(ren)(ren)類(lei)抗(kang)(kang)體或(huo)片段(duan)，所(suo)述抗(kang)(kang)體或(huo)片段(duan)特異性地結(jie)合包含由本(ben)(ben)文中所(suo)鑒(jian)別(bie)的標記編碼的氨基酸(suan)序列的多(duo)肽。實(shi)(shi)質上純(chun)化的本(ben)(ben)發(fa)明抗(kang)(kang)體或(huo)其(qi)片段(duan)可以是人(ren)(ren)類(lei)抗(kang)(kang)體、非(fei)人(ren)(ren)類(lei)抗(kang)(kang)體、嵌(qian)合抗(kang)(kang)體和/或(huo)人(ren)(ren)類(lei)化抗(kang)(kang)體。

在另一個方面，本發明(ming)提供非(fei)人(ren)類(lei)抗(kang)體(ti)或(huo)(huo)其片段，所述抗(kang)體(ti)或(huo)(huo)片段特異性地結(jie)合(he)包含由(you)本發明(ming)的(de)(de)(de)預(yu)測標(biao)記的(de)(de)(de)核酸分子編(bian)碼的(de)(de)(de)氨基酸序列的(de)(de)(de)多肽。此些(xie)非(fei)人(ren)類(lei)抗(kang)體(ti)可以(yi)是山羊(yang)、小鼠(shu)、綿羊(yang)、馬、雞、兔或(huo)(huo)大鼠(shu)抗(kang)體(ti)。或(huo)(huo)者，本發明(ming)的(de)(de)(de)非(fei)人(ren)類(lei)抗(kang)體(ti)可以(yi)是嵌合(he)抗(kang)體(ti)和(he)/或(huo)(huo)人(ren)類(lei)化抗(kang)體(ti)。另外(wai)，本發明(ming)的(de)(de)(de)非(fei)人(ren)類(lei)抗(kang)體(ti)可以(yi)是多克隆(long)抗(kang)體(ti)或(huo)(huo)單克隆(long)抗(kang)體(ti)。

實(shi)(shi)質(zhi)(zhi)上純化的(de)(de)抗(kang)體或(huo)(huo)其片(pian)段(duan)(duan)可以特異性(xing)(xing)地結(jie)合(he)于本(ben)發明多肽(tai)的(de)(de)信(xin)號(hao)肽(tai)、分泌(mi)序列、胞外結(jie)構域(yu)、跨膜(mo)或(huo)(huo)細(xi)胞質(zhi)(zhi)結(jie)構域(yu)或(huo)(huo)細(xi)胞質(zhi)(zhi)環(huan)。本(ben)發明的(de)(de)實(shi)(shi)質(zhi)(zhi)上純化的(de)(de)抗(kang)體或(huo)(huo)其片(pian)段(duan)(duan)、非人類抗(kang)體或(huo)(huo)其片(pian)段(duan)(duan)和/或(huo)(huo)單克隆抗(kang)體或(huo)(huo)其片(pian)段(duan)(duan)特異性(xing)(xing)地結(jie)合(he)于本(ben)發明氨基酸序列的(de)(de)分泌(mi)序列或(huo)(huo)胞外結(jie)構域(yu)。

本(ben)發(fa)明(ming)(ming)還提(ti)供了一(yi)種(zhong)試劑盒，所(suo)述試劑盒含有(you)結合(he)(he)到可(ke)(ke)檢測物(wu)(wu)質的本(ben)發(fa)明(ming)(ming)抗體和使用說明(ming)(ming)書。本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的又另一(yi)方面(mian)是一(yi)種(zhong)診斷組合(he)(he)物(wu)(wu)，其包含本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的探(tan)針和藥學上(shang)可(ke)(ke)接受的載劑。在(zai)一(yi)個實施例中，所(suo)述診斷組合(he)(he)物(wu)(wu)包含本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的抗體、可(ke)(ke)檢測部分和藥學上(shang)可(ke)(ke)接受的載劑。

敏感性分析

從患者(zhe)(zhe)(zhe)獲(huo)得癌細(xi)胞(bao)樣(yang)品。測量樣(yang)品中(zhong)(zhong)(zhong)對(dui)應于(yu)(yu)(yu)(yu)至少一(yi)種(zhong)本(ben)文所(suo)(suo)(suo)述的(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)表(biao)達水平。可以(yi)(yi)(yi)采用(yong)(yong)包含本(ben)文所(suo)(suo)(suo)述的(de)(de)所(suo)(suo)(suo)鑒(jian)別(bie)的(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組，并(bing)且使(shi)用(yong)(yong)本(ben)文中(zhong)(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)描述的(de)(de)方法(fa)(fa)一(yi)起放在(zai)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組中(zhong)(zhong)(zhong)。此些分(fen)析用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)獲(huo)得患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)表(biao)達圖譜。然后使(shi)用(yong)(yong)表(biao)達圖譜的(de)(de)評(ping)(ping)(ping)估來確(que)定所(suo)(suo)(suo)述患者(zhe)(zhe)(zhe)是(shi)否預(yu)期(qi)具(ju)(ju)(ju)有有利結(jie)(jie)果(guo)并(bing)且將(jiang)受(shou)益于(yu)(yu)(yu)(yu)治療，例(li)如nae抑(yi)制療法(fa)(fa)(例(li)如用(yong)(yong)單獨的(de)(de)或(huo)與附加藥劑組合的(de)(de)nae抑(yi)制劑(例(li)如mln4924)治療)，或(huo)預(yu)期(qi)對(dui)存(cun)活具(ju)(ju)(ju)有類(lei)似作(zuo)用(yong)(yong)的(de)(de)替代性藥劑。表(biao)達圖譜的(de)(de)評(ping)(ping)(ping)估也可以(yi)(yi)(yi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)確(que)定患者(zhe)(zhe)(zhe)是(shi)否預(yu)期(qi)具(ju)(ju)(ju)有不(bu)利結(jie)(jie)果(guo)并(bing)且將(jiang)受(shou)益于(yu)(yu)(yu)(yu)除nae抑(yi)制療法(fa)(fa)以(yi)(yi)(yi)外的(de)(de)癌癥療法(fa)(fa)或(huo)將(jiang)受(shou)益于(yu)(yu)(yu)(yu)改變的(de)(de)nae抑(yi)制療法(fa)(fa)方案。評(ping)(ping)(ping)估可以(yi)(yi)(yi)包括使(shi)用(yong)(yong)一(yi)個標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組，所(suo)(suo)(suo)述標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組是(shi)使(shi)用(yong)(yong)所(suo)(suo)(suo)提供的(de)(de)方法(fa)(fa)或(huo)本(ben)領(ling)域中(zhong)(zhong)(zhong)已知的(de)(de)其它類(lei)似評(ping)(ping)(ping)分(fen)方法(fa)(fa)(例(li)如加權投(tou)票(piao)、臨(lin)界(jie)值特征組合(combinationofthresholdfeatures；ctf)、cox比例(li)風險(xian)分(fen)析、主成分(fen)評(ping)(ping)(ping)分(fen)、線性預(yu)測評(ping)(ping)(ping)分(fen)、k最近鄰算法(fa)(fa)(k-nearestneighbor)等)的(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)任一(yi)種(zhong)制備的(de)(de)，例(li)如使(shi)用(yong)(yong)在(zai)美國國家(jia)生(sheng)物技術信息中(zhong)(zhong)(zhong)心(ncbi，馬里蘭(lan)州貝塞斯達)用(yong)(yong)基因表(biao)達大棚車(che)(geo)程序寄存(cun)的(de)(de)表(biao)達值。再者(zhe)(zhe)(zhe)，評(ping)(ping)(ping)估可以(yi)(yi)(yi)包含使(shi)用(yong)(yong)一(yi)個以(yi)(yi)(yi)上所(suo)(suo)(suo)制備的(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組。nae抑(yi)制療法(fa)(fa)將(jiang)鑒(jian)別(bie)為(wei)當評(ping)(ping)(ping)估結(jie)(jie)果(guo)展示有利結(jie)(jie)果(guo)時適(shi)用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)治療癌癥或(huo)將(jiang)鑒(jian)別(bie)侵襲性更大的(de)(de)療法(fa)(fa)方案用(yong)(yong)于(yu)(yu)(yu)(yu)具(ju)(ju)(ju)有預(yu)期(qi)不(bu)利結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)。

在一個(ge)方面，本發明的(de)(de)(de)(de)特征在于一種評(ping)估患者(zhe)(zhe)(zhe)，例(li)如(ru)患有癌(ai)癥，例(li)如(ru)血(xue)液癌(ai)癥(例(li)如(ru)多(duo)發性骨髓(sui)瘤(liu)、白血(xue)病、淋巴瘤(liu)等(deng))或(huo)(huo)實體腫(zhong)瘤(liu)癌(ai)癥(例(li)如(ru)黑(hei)素(su)瘤(liu)、食道癌(ai)或(huo)(huo)膀胱癌(ai))的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)治療結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)方法。所(suo)(suo)(suo)述方法包(bao)括提供(gong)患者(zhe)(zhe)(zhe)標記的(de)(de)(de)(de)標記組中(zhong)(zhong)標記的(de)(de)(de)(de)表達(da)的(de)(de)(de)(de)評(ping)估，其(qi)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)述標記組具(ju)有以(yi)下特性：其(qi)包(bao)括多(duo)個(ge)基因(yin)，這些基因(yin)各自在具(ju)有所(suo)(suo)(suo)鑒別的(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)與(yu)非患病個(ge)體之間(jian)有差(cha)異(yi)地(di)表達(da)，并(bing)(bing)(bing)且(qie)其(qi)所(suo)(suo)(suo)含有差(cha)異(yi)地(di)表達(da)的(de)(de)(de)(de)標記的(de)(de)(de)(de)數量足以(yi)使個(ge)體標記組中(zhong)(zhong)每一個(ge)標記的(de)(de)(de)(de)不同量(例(li)如(ru)如(ru)相比于非患病參考(kao)樣品中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)水平(ping))可(ke)預測治療結(jie)(jie)果(guo)，其(qi)中(zhong)(zhong)不超過約15％、約10％、約5％、約2.5％或(huo)(huo)約1％假陽(yang)性(其(qi)中(zhong)(zhong)假陽(yang)性意指預測患者(zhe)(zhe)(zhe)具(ju)有反(fan)應性或(huo)(huo)非反(fan)應性而所(suo)(suo)(suo)述個(ge)體并(bing)(bing)(bing)不具(ju)有)；并(bing)(bing)(bing)且(qie)提供(gong)患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)所(suo)(suo)(suo)述組中(zhong)(zhong)每一個(ge)標記的(de)(de)(de)(de)量與(yu)參考(kao)值的(de)(de)(de)(de)比較，由此評(ping)估所(suo)(suo)(suo)述患者(zhe)(zhe)(zhe)。

在(zai)(zai)nae抑制(zhi)(zhi)療(liao)(liao)法(fa)過程期間檢查(cha)從患者(zhe)獲取的(de)(de)腫瘤樣品中所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒(jian)別的(de)(de)標(biao)記或標(biao)記組中的(de)(de)一或多(duo)者(zhe)的(de)(de)量，還(huan)有(you)可能確定(ding)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑(ji)是否繼(ji)續起作(zuo)用或所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)癌(ai)(ai)癥對(dui)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方案(an)是否已經變成非反應性(難治(zhi)(zhi)(zhi)愈)。舉例(li)來說(shuo)，接(jie)受mln4924治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)患者(zhe)將(jiang)(jiang)去(qu)除腫瘤細胞并監控標(biao)記或標(biao)記組的(de)(de)表達。如果在(zai)(zai)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)藥(yao)劑(ji)，例(li)如nae抑制(zhi)(zhi)劑(ji)存在(zai)(zai)下，本(ben)(ben)文中所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒(jian)別的(de)(de)一或多(duo)個標(biao)記的(de)(de)量的(de)(de)概況更具有(you)有(you)利結果的(de)(de)特(te)點(dian)，那(nei)么所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)將(jiang)(jiang)繼(ji)續。然而，如果在(zai)(zai)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)藥(yao)劑(ji)存在(zai)(zai)下，本(ben)(ben)文中所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒(jian)別的(de)(de)一或多(duo)個標(biao)記的(de)(de)量的(de)(de)概況更具有(you)不利結果的(de)(de)特(te)點(dian)，那(nei)么所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)癌(ai)(ai)癥可能已經對(dui)療(liao)(liao)法(fa)，例(li)如nae抑制(zhi)(zhi)療(liao)(liao)法(fa)產生抗性，并且應該開始另一種治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方案(an)來治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)患者(zhe)。舉例(li)來說(shuo)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)癌(ai)(ai)癥可以包(bao)含(han)與(yu)對(dui)nae抑制(zhi)(zhi)的(de)(de)抗性相關(guan)的(de)(de)標(biao)記基因的(de)(de)突變。

重要地，可以基(ji)于逐個患者或基(ji)于逐一(yi)(yi)藥(yao)劑(或藥(yao)劑組合)做(zuo)出(chu)這些(xie)判定(ding)。由此可以確(que)定(ding)特定(ding)nae抑制療(liao)法是否可能使某一(yi)(yi)特定(ding)患者或一(yi)(yi)組/類患者受益，或特定(ding)治療(liao)是否應(ying)該繼續(xu)。

信息的用途

在一種方(fang)法(fa)(fa)中(zhong)，向(xiang)第(di)三(san)(san)方(fang)，例(li)(li)(li)如(ru)醫院、診所、政府實體、賠償方(fang)或保(bao)險(xian)公司(si)(例(li)(li)(li)如(ru)人(ren)壽保(bao)險(xian)公司(si))提供(gong)(例(li)(li)(li)如(ru)傳(chuan)達，例(li)(li)(li)如(ru)用電子方(fang)式傳(chuan)達)信息(xi)(xi)，例(li)(li)(li)如(ru)關于(yu)患者腫瘤(liu)的(de)(de)(de)突變(bian)狀態的(de)(de)(de)信息(xi)(xi)，例(li)(li)(li)如(ru)患者的(de)(de)(de)標(biao)記特征(zheng)，例(li)(li)(li)如(ru)大小、序列(lie)、組(zu)(zu)成(cheng)或量(例(li)(li)(li)如(ru)本(ben)文(wen)所述(shu)標(biao)記或標(biao)記組(zu)(zu)的(de)(de)(de)評估結(jie)果)，或關于(yu)患者是(shi)否(fou)(fou)預(yu)期(qi)具有(you)有(you)利結(jie)果的(de)(de)(de)信息(xi)(xi)。舉(ju)(ju)例(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)，醫療程序的(de)(de)(de)選(xuan)擇(ze)、是(shi)否(fou)(fou)支(zhi)(zhi)付醫療程序、由賠償方(fang)支(zhi)(zhi)付或服務成(cheng)本(ben)或保(bao)險(xian)可(ke)以是(shi)所述(shu)信息(xi)(xi)的(de)(de)(de)功能。舉(ju)(ju)例(li)(li)(li)來說(shuo)(shuo)，第(di)三(san)(san)方(fang)接收信息(xi)(xi)，至少部分基于(yu)所述(shu)信息(xi)(xi)做出(chu)決定，并且任(ren)選(xuan)地傳(chuan)達所述(shu)信息(xi)(xi)或基于(yu)所述(shu)信息(xi)(xi)選(xuan)擇(ze)程序、支(zhi)(zhi)付、支(zhi)(zhi)付級別、覆蓋范圍等(deng)。在所述(shu)方(fang)法(fa)(fa)中(zhong)，測定標(biao)記或標(biao)記組(zu)(zu)的(de)(de)(de)提供(gong)信息(xi)(xi)的(de)(de)(de)表(biao)達水平，所述(shu)標(biao)記或標(biao)記組(zu)(zu)選(xuan)自或來源(yuan)于(yu)表(biao)1和/或描述(shu)于(yu)本(ben)文(wen)中(zhong)。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)實施例(li)中，保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)(例(li)如人壽保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)或(huo)(huo)(huo)醫療(liao)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian))的(de)(de)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)費(fei)評估為關于一(yi)(yi)或(huo)(huo)(huo)多個(ge)標記(ji)(ji)(ji)的(de)(de)表達(da)(da)水(shui)平的(de)(de)信息的(de)(de)功能，例(li)如標記(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標記(ji)(ji)(ji)組，例(li)如與治(zhi)療(liao)結(jie)果(guo)(guo)相關的(de)(de)表達(da)(da)水(shui)平(例(li)如提(ti)供(gong)信息的(de)(de)量)。舉(ju)例(li)來說，如果(guo)(guo)本(ben)文(wen)所(suo)述(shu)的(de)(de)患者的(de)(de)標記(ji)(ji)(ji)基因或(huo)(huo)(huo)患者的(de)(de)標記(ji)(ji)(ji)組在(zai)(zai)受(shou)保(bao)(bao)(bao)(bao)候(hou)(hou)選人(或(huo)(huo)(huo)尋求保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)覆(fu)蓋(gai)范(fan)圍(wei)的(de)(de)候(hou)(hou)選人)與參考值(例(li)如非(fei)患者者)或(huo)(huo)(huo)參考樣品(例(li)如匹配的(de)(de)對照)之間具有(you)不同特征，例(li)如大小、序列(lie)、組成(cheng)或(huo)(huo)(huo)量，那么可(ke)以(yi)增(zeng)加(jia)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)費(fei)(例(li)如增(zeng)加(jia)一(yi)(yi)定(ding)百(bai)分比)。保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)費(fei)也(ye)可(ke)以(yi)取決于本(ben)文(wen)所(suo)述(shu)標記(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標記(ji)(ji)(ji)組的(de)(de)評估結(jie)果(guo)(guo)按(an)比例(li)調(diao)整(zheng)。舉(ju)例(li)來說，可(ke)以(yi)依據(ju)標記(ji)(ji)(ji)，例(li)如本(ben)文(wen)所(suo)述(shu)標記(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標記(ji)(ji)(ji)組的(de)(de)評估結(jie)果(guo)(guo)來評定(ding)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)費(fei)以(yi)分散風(feng)險(xian)(xian)(xian)。在(zai)(zai)另(ling)一(yi)(yi)實例(li)中，依據(ju)從具有(you)已知治(zhi)療(liao)結(jie)果(guo)(guo)的(de)(de)患者獲得的(de)(de)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)數據(ju)評定(ding)保(bao)(bao)(bao)(bao)險(xian)(xian)(xian)費(fei)。

例(li)如(ru)在人壽保(bao)險的核保(bao)過程中，可以(yi)使用關(guan)于(yu)(yu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)特征(zheng)(zheng)，例(li)如(ru)大小、序(xu)列、組(zu)成或(huo)量(liang)的信(xin)(xin)息(xi)，例(li)如(ru)本(ben)文所(suo)述(shu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)或(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組(zu)的評(ping)估結(jie)(jie)果(guo)(例(li)如(ru)提供信(xin)(xin)息(xi)的量(liang))。所(suo)述(shu)信(xin)(xin)息(xi)可以(yi)并入關(guan)于(yu)(yu)個體的簡(jian)介中。簡(jian)介中的其(qi)它信(xin)(xin)息(xi)可以(yi)包括例(li)如(ru)出生日期(qi)、性別、婚姻狀況、銀行信(xin)(xin)息(xi)、信(xin)(xin)用信(xin)(xin)息(xi)、子女等。可以(yi)依據(ju)關(guan)于(yu)(yu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)特征(zheng)(zheng)，例(li)如(ru)大小、序(xu)列、組(zu)成或(huo)量(liang)的信(xin)(xin)息(xi)，例(li)如(ru)本(ben)文所(suo)述(shu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)或(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組(zu)的評(ping)估結(jie)(jie)果(guo)，以(yi)及簡(jian)介中一或(huo)多個其(qi)它信(xin)(xin)息(xi)項(xiang)目(mu)推薦保(bao)險單(dan)。也(ye)可以(yi)依據(ju)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)或(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)(ji)組(zu)信(xin)(xin)息(xi)評(ping)估保(bao)險費或(huo)風險評(ping)估。在一種實(shi)施方式中，基于(yu)(yu)預期(qi)治療結(jie)(jie)果(guo)指定要點。

在(zai)一(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)實(shi)施例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)，通過決(jue)(jue)定(ding)(ding)(ding)(ding)是(shi)否授權將(jiang)(jiang)資金轉移至支付為(wei)(wei)個(ge)(ge)體(ti)(ti)提供(gong)的(de)(de)(de)服務(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療(或(huo)(huo)(huo)做出(chu)本(ben)(ben)文(wen)(wen)中(zhong)所提到的(de)(de)(de)另一(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)決(jue)(jue)策)的(de)(de)(de)功(gong)能來(lai)分析關(guan)于(yu)(yu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)特(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)大(da)(da)(da)小、序列、組(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)量的(de)(de)(de)信(xin)息(xi)(xi)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)組(zu)的(de)(de)(de)評估結(jie)果。舉例(li)(li)(li)(li)(li)(li)來(lai)說，本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)標(biao)(biao)記(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)組(zu)的(de)(de)(de)特(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)大(da)(da)(da)小、序列、組(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)量的(de)(de)(de)分析結(jie)果可以(yi)表明所述(shu)個(ge)(ge)體(ti)(ti)預期具有有利結(jie)果，表明治(zhi)療過程(cheng)是(shi)需要的(de)(de)(de)，由此引發以(yi)下結(jie)果：表明或(huo)(huo)(huo)致(zhi)使授權支付為(wei)(wei)個(ge)(ge)體(ti)(ti)提供(gong)的(de)(de)(de)服務(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療。在(zai)一(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)實(shi)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)中(zhong)，測(ce)定(ding)(ding)(ding)(ding)選自(zi)或(huo)(huo)(huo)來(lai)源(yuan)于(yu)(yu)表1和/或(huo)(huo)(huo)本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)的(de)(de)(de)標(biao)(biao)記(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)標(biao)(biao)記(ji)(ji)組(zu)的(de)(de)(de)提供(gong)信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)特(te)征(zheng)(zheng)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)大(da)(da)(da)小、序列、組(zu)成(cheng)或(huo)(huo)(huo)量，并且如(ru)果提供(gong)信(xin)息(xi)(xi)的(de)(de)(de)量鑒別(bie)有利結(jie)果，那么授權支付。舉例(li)(li)(li)(li)(li)(li)來(lai)說，支付或(huo)(huo)(huo)賠償(chang)醫(yi)療費用的(de)(de)(de)實(shi)體(ti)(ti)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)醫(yi)院(yuan)、護理(li)(li)者(zhe)(zhe)、政府實(shi)體(ti)(ti)或(huo)(huo)(huo)保(bao)險(xian)(xian)公(gong)司或(huo)(huo)(huo)其(qi)它實(shi)體(ti)(ti)可以(yi)使用本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)方(fang)法(fa)的(de)(de)(de)結(jie)果來(lai)決(jue)(jue)定(ding)(ding)(ding)(ding)當事人(ren)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)除個(ge)(ge)體(ti)(ti)患(huan)者(zhe)(zhe)以(yi)外(wai)的(de)(de)(de)當事人(ren)是(shi)否將(jiang)(jiang)支付為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)提供(gong)的(de)(de)(de)服務(wu)(wu)(例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)特(te)定(ding)(ding)(ding)(ding)療法(fa))或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療。舉例(li)(li)(li)(li)(li)(li)來(lai)說，第一(yi)(yi)(yi)實(shi)體(ti)(ti)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)保(bao)險(xian)(xian)公(gong)司可以(yi)使用本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)方(fang)法(fa)的(de)(de)(de)結(jie)果來(lai)決(jue)(jue)定(ding)(ding)(ding)(ding)是(shi)否為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)或(huo)(huo)(huo)代表患(huan)者(zhe)(zhe)提供(gong)財務(wu)(wu)支付，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)是(shi)否賠償(chang)第三方(fang)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)貨物或(huo)(huo)(huo)服務(wu)(wu)的(de)(de)(de)供(gong)應商、醫(yi)院(yuan)、醫(yi)師(shi)或(huo)(huo)(huo)其(qi)它護理(li)(li)者(zhe)(zhe)為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)提供(gong)的(de)(de)(de)服務(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)治(zhi)療。舉例(li)(li)(li)(li)(li)(li)來(lai)說，第一(yi)(yi)(yi)實(shi)體(ti)(ti)，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)保(bao)險(xian)(xian)公(gong)司可以(yi)使用本(ben)(ben)文(wen)(wen)所述(shu)方(fang)法(fa)的(de)(de)(de)結(jie)果來(lai)決(jue)(jue)定(ding)(ding)(ding)(ding)在(zai)保(bao)險(xian)(xian)計劃或(huo)(huo)(huo)程(cheng)序，例(li)(li)(li)(li)(li)(li)如(ru)健康(kang)保(bao)險(xian)(xian)或(huo)(huo)(huo)人(ren)壽保(bao)險(xian)(xian)計劃或(huo)(huo)(huo)程(cheng)序中(zhong)是(shi)否繼續、中(zhong)斷、招收個(ge)(ge)體(ti)(ti)。

在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)方(fang)(fang)面，本(ben)發明的(de)(de)特征是(shi)一(yi)(yi)種提(ti)供(gong)(gong)數(shu)(shu)據(ju)(ju)的(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)。所述(shu)方(fang)(fang)法(fa)包括(kuo)提(ti)供(gong)(gong)本(ben)文所述(shu)的(de)(de)數(shu)(shu)據(ju)(ju)，例(li)(li)如通(tong)(tong)過本(ben)文所述(shu)方(fang)(fang)法(fa)產(chan)生(sheng)的(de)(de)數(shu)(shu)據(ju)(ju)，從而為決定是(shi)否將提(ti)供(gong)(gong)支(zhi)付提(ti)供(gong)(gong)記錄(lu)，例(li)(li)如本(ben)文所述(shu)的(de)(de)記錄(lu)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，通(tong)(tong)過計(ji)算機、光盤、電話、傳真、電子郵件或(huo)(huo)(huo)(huo)書信提(ti)供(gong)(gong)數(shu)(shu)據(ju)(ju)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，由甲方(fang)(fang)向乙方(fang)(fang)提(ti)供(gong)(gong)數(shu)(shu)據(ju)(ju)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，甲方(fang)(fang)選自(zi)個(ge)(ge)體(ti)、醫療(liao)提(ti)供(gong)(gong)者(zhe)、主治(zhi)(zhi)醫生(sheng)、健康維護(hu)組織(hmo)、醫院、政(zheng)府(fu)實(shi)(shi)體(ti)或(huo)(huo)(huo)(huo)售賣(mai)或(huo)(huo)(huo)(huo)供(gong)(gong)應藥(yao)物(wu)的(de)(de)實(shi)(shi)體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，乙方(fang)(fang)是(shi)第三方(fang)(fang)支(zhi)付者(zhe)、保(bao)險公司(si)(si)、雇主、雇主贊助的(de)(de)健康計(ji)劃、hmo或(huo)(huo)(huo)(huo)政(zheng)府(fu)實(shi)(shi)體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，甲方(fang)(fang)選自(zi)個(ge)(ge)體(ti)、醫療(liao)提(ti)供(gong)(gong)者(zhe)、主治(zhi)(zhi)醫生(sheng)、hmo、醫院、保(bao)險公司(si)(si)或(huo)(huo)(huo)(huo)售賣(mai)或(huo)(huo)(huo)(huo)供(gong)(gong)應藥(yao)物(wu)的(de)(de)實(shi)(shi)體(ti)并且(qie)(qie)乙方(fang)(fang)是(shi)政(zheng)府(fu)實(shi)(shi)體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)(zhong)，甲方(fang)(fang)選自(zi)個(ge)(ge)體(ti)、醫療(liao)提(ti)供(gong)(gong)者(zhe)、主治(zhi)(zhi)醫生(sheng)、hmo、醫院、保(bao)險公司(si)(si)或(huo)(huo)(huo)(huo)售賣(mai)或(huo)(huo)(huo)(huo)供(gong)(gong)應藥(yao)物(wu)的(de)(de)實(shi)(shi)體(ti)并且(qie)(qie)乙方(fang)(fang)是(shi)保(bao)險公司(si)(si)。

在另一個(ge)(ge)方面，本(ben)發(fa)明的特征是一份記(ji)(ji)錄(例(li)如計算(suan)機可讀記(ji)(ji)錄)，其包括患者的標記(ji)(ji)或標記(ji)(ji)組的特征，例(li)如大小、序(xu)列、組成或量(liang)的清單和值(zhi)。在一些實施例(li)中，所述記(ji)(ji)錄包括每個(ge)(ge)標記(ji)(ji)的一個(ge)(ge)以上的值(zhi)。

現將(jiang)通過以下實例來說(shuo)明(ming)本發明(ming)，所述實例并(bing)不(bu)打算以任何方式限(xian)制(zhi)。

實例

實例1.細胞系(xi)小(xiao)組篩選

為(wei)了支持(chi)臨(lin)床開發和鑒別具有腫瘤(liu)敏感性(xing)或抗(kang)性(xing)的(de)可(ke)能性(xing)生(sheng)物標記，用mln4924處(chu)理兩大組癌細胞系(第1組，n＝653(麥(mai)克德(de)莫(mo)特(mcdermott)等人(2007)國(guo)(guo)家科學院(yuan)院(yuan)刊104：19936-19941)；第2組，n＝240(歐(ou)黛(o′day)等人(2010)關于癌癥治療開發中分子診斷的(de)第四次aacr國(guo)(guo)際會議))并且產生(sheng)細胞活力(li)數據(ic50、ec50和poc-對照(zhao)百分比)。

第1組(麥克(ke)德莫特等人，同前文(wen)獻)。使(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)系(xi)暴露(lu)于三(san)個mln4924濃度(20nm、200nm和2μm)，持續72小時。通(tong)過(guo)測量細(xi)(xi)(xi)胞(bao)滲(shen)透性(xing)(xing)核酸染(ran)色的(de)(de)(de)熒光對(dui)活(huo)(huo)力(li)(即細(xi)(xi)(xi)胞(bao)數(shu)量)進行(xing)定量。獲取每(mei)個樣品一式三(san)份值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)平均值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)并(bing)且與(yu)dmso對(dui)照(zhao)對(dui)比以計算對(dui)照(zhao)百(bai)分比。在結果中(zhong)(zhong)，對(dui)照(zhao)或無(wu)活(huo)(huo)性(xing)(xing)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)指(zhi)定是約1的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，敏(min)(min)感性(xing)(xing)通(tong)過(guo)小于1的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)指(zhi)示，其(qi)中(zhong)(zhong)0作為(wei)整個細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群(qun)體的(de)(de)(de)死亡并(bing)且抗性(xing)(xing)通(tong)過(guo)大(da)于1的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)指(zhi)示。獲得(de)每(mei)個濃度活(huo)(huo)力(li)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)連續區，因此選擇一些值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)作為(wei)最終測定敏(min)(min)感性(xing)(xing)或抗性(xing)(xing)的(de)(de)(de)截止點。舉例來(lai)說，小于小組中(zhong)(zhong)記錄的(de)(de)(de)所有poc的(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)間值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)間poc值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(＜0.34)指(zhi)示敏(min)(min)感性(xing)(xing)，0.34到(dao)(dao)0.75的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)指(zhi)示邊界(jie)敏(min)(min)感性(xing)(xing)，大(da)于小組中(zhong)(zhong)所有poc的(de)(de)(de)第3四分位數(shu)的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(＞0.75)指(zhi)示不敏(min)(min)感性(xing)(xing)或抗性(xing)(xing)。一般來(lai)說，敏(min)(min)感性(xing)(xing)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)系(xi)觀察到(dao)(dao)劑量反(fan)應關(guan)系(xi)。最終判斷細(xi)(xi)(xi)胞(bao)系(xi)為(wei)敏(min)(min)感性(xing)(xing)、不敏(min)(min)感性(xing)(xing)或抗性(xing)(xing)是通(tong)過(guo)其(qi)在2μm下(xia)的(de)(de)(de)活(huo)(huo)力(li)判定的(de)(de)(de)。

第(di)2組(zu)(華盛頓州波(bo)塞爾的(de)(de)(de)(de)(de)里切爾卡生物科(ke)學公司)。在(zai)10個濃(nong)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)半對(dui)數(shu)稀釋液中(zhong)添(tian)加mln4924并且處理72小時。通(tong)過包括圖像(xiang)分析的(de)(de)(de)(de)(de)熒光顯(xian)微鏡篩選(xuan)高含量(liang)細(xi)(xi)(xi)胞以產(chan)生若(ruo)干類型的(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)據。結果包括ec50值(zhi)(在(zai)測(ce)量(liang)細(xi)(xi)(xi)胞數(shu)量(liang)之后，從對(dui)照百分比(poc)與(yu)(yu)mln4924濃(nong)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)數(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)曲(qu)線的(de)(de)(de)(de)(de)拐(guai)點計(ji)算ec50濃(nong)度(du)(du)(du))、ic50值(zhi)(來自poc-logmln4924曲(qu)線，ic50是在(zai)50％最大可能反(fan)應下的(de)(de)(de)(de)(de)濃(nong)度(du)(du)(du))、細(xi)(xi)(xi)胞凋亡(針對(dui)mln4924濃(nong)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)數(shu)繪制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)半胱天(tian)冬酶3的(de)(de)(de)(de)(de)活化測(ce)量(liang)結果，測(ce)定為濃(nong)度(du)(du)(du)＞5倍誘導)以及有(you)絲分裂(lie)活性(xing)(xing)(通(tong)過測(ce)量(liang)磷(lin)酸化-組(zu)蛋白(bai)3的(de)(de)(de)(de)(de)成倍增加測(ce)定)。ec50與(yu)(yu)ic50的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)比(圖3)允許將細(xi)(xi)(xi)胞系分成敏(min)感性(xing)(xing)、不(bu)敏(min)感性(xing)(xing)或抗(kang)性(xing)(xing)。細(xi)(xi)(xi)胞系是敏(min)感性(xing)(xing)或抗(kang)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)最終鑒(jian)別是基于(yu)ec50值(zhi)。敏(min)感性(xing)(xing)截止值(zhi)是小于(yu)小組(zu)中(zhong)所記錄(lu)的(de)(de)(de)(de)(de)所有(you)poc的(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)間(jian)(jian)值(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)間(jian)(jian)ec50(＜0.36)，邊界敏(min)感性(xing)(xing)與(yu)(yu)0.36到1.67的(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)間(jian)(jian)ec50相關并且不(bu)敏(min)感性(xing)(xing)或抗(kang)性(xing)(xing)細(xi)(xi)(xi)胞系通(tong)過大于(yu)小組(zu)中(zhong)所有(you)poc的(de)(de)(de)(de)(de)第(di)3四(si)分位數(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)ec50鑒(jian)別(＞1.67)。

第1組(zu)和第2組(zu)之間(jian)(jian)的(de)重(zhong)疊(die)細(xi)(xi)胞系(xi)(114個重(zhong)疊(die))顯示一致的(de)生(sheng)長抑制作用(yong)(斯皮爾曼相關系(xi)數＝0.72)。另外，對每個細(xi)(xi)胞系(xi)組(zu)的(de)整體(不(bu)僅(jin)是(shi)重(zhong)疊(die)細(xi)(xi)胞系(xi))組(zu)織學(xue)和突(tu)變分析在(zai)兩個組(zu)之間(jian)(jian)也產生(sheng)了一致的(de)觀察結果(圖4a和b)。

使用(yong)中(zhong)(zhong)間(jian)對照百(bai)分比值的費雪(xue)(xue)精(jing)確檢驗用(yong)于評估(gu)細胞系中(zhong)(zhong)個體突變(bian)與(yu)mln4924敏(min)感性或抗性的相(xiang)關(guan)性。參見表(biao)3，關(guan)于所選(xuan)基(ji)因p值的匯總。其(qi)突變(bian)與(yu)費雪(xue)(xue)精(jing)確檢驗中(zhong)(zhong)的敏(min)感性相(xiang)關(guan)的基(ji)因包括nf2、smad4、kdm6a、cdkn2a和cdkn2a_p14。rb1和tp53與(yu)不(bu)敏(min)感性相(xiang)關(guan)。

表3.與對mln4924的(de)反應相關的(de)突變標記的(de)置信(xin)度

*表示(shi)rb1相關的(de)(de)并(bing)不是(shi)所有(you)細胞類型(xing)的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)論性表型(xing)。一些腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)類型(xing)相比于其(qi)它腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)類型(xing)與抗性的(de)(de)相關性更大：腦(nao)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)、膀胱(guang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)、骨腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)和肺腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(nsclc)的(de)(de)p值分別是(shi)0.102、0.205、0.226和0.281。rb1不是(shi)敏(min)感性標記的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)果與吉亞(ya)(jia)等人(ren)((2011)《瘤(liu)(liu)(liu)(liu)形成》(neoplasia)13：561-569)的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)果一致(zhi)，吉亞(ya)等人(ren)的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)果排(pai)除了mln4924機制中rb1的(de)(de)參與。

實(shi)例2.分(fen)析突變(bian)相關性

將(jiang)細胞(bao)(bao)系(xi)中基(ji)因(yin)突(tu)(tu)變與(yu)對治療劑(ji)的(de)敏(min)感性(xing)相(xiang)互(hu)關(guan)聯的(de)一(yi)個(ge)困難是許多細胞(bao)(bao)系(xi)具有一(yi)個(ge)以上(shang)突(tu)(tu)變基(ji)因(yin)。舉例來說，名為8505c的(de)來自(zi)甲(jia)狀(zhuang)腺癌的(de)細胞(bao)(bao)系(xi)具有braf、tp53、nf2和cdkn2a突(tu)(tu)變。具體(ti)來說，tp53和cdkn2a突(tu)(tu)變與(yu)細胞(bao)(bao)系(xi)中的(de)其它突(tu)(tu)變同時出現。為了獲悉細胞(bao)(bao)系(xi)小組中哪種(zhong)突(tu)(tu)變體(ti)與(yu)敏(min)感性(xing)或抗性(xing)相(xiang)關(guan)，進行(xing)了子分(fen)析。

apc對比tp53.在第1組(zu)細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)中(zhong)，23個細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)具有(you)apc突(tu)(tu)(tu)變(bian)。在這些細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)中(zhong)，18個細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)也具有(you)tp53突(tu)(tu)(tu)變(bian)。難以(yi)確定apc是否是針對mln4924的(de)(de)抗性(xing)的(de)(de)驅動因素，或者僅僅是tp53突(tu)(tu)(tu)變(bian)體(ti)中(zhong)經常發現(xian)的(de)(de)乘客突(tu)(tu)(tu)變(bian)。通過扣除具有(you)雙重(zhong)突(tu)(tu)(tu)變(bian)體(ti)(其包括(kuo)tp53)的(de)(de)細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)進(jin)行細胞(bao)(bao)系(xi)(xi)的(de)(de)進(jin)一步分析(表4)。

表4.在第(di)1組中(zhong)tp53突變(bian)體(ti)細(xi)胞系與apc和其它(ta)突變(bian)體(ti)細(xi)胞系的(de)對(dui)比

如表(biao)4a可見，從細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系小(xiao)組(zu)中(zhong)扣除tp53突(tu)變體(ti)使(shi)得(de)數量(liang)過少以致于無法得(de)出剩余突(tu)變與tp53wt細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系對mln4924治(zhi)療的抗性(xing)相(xiang)關的結論。在(zai)去除所有(you)23個(ge)apc突(tu)變體(ti)之(zhi)后(hou)，tp53似乎仍與抗性(xing)相(xiang)關(表(biao)4b)。盡管如此，具(ju)有(you)apc和(he)tp53突(tu)變兩者的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系展(zhan)示與抗性(xing)強烈相(xiang)關(表(biao)4c)。此外，apc+tp53突(tu)變體(ti)子(zi)組(zu)中(zhong)的大部分(fen)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系是來(lai)自腸道癌腫(zhong)瘤樣品(表(biao)5，其(qi)還包(bao)括來(lai)自第2組(zu)和(he)六個(ge)第1組(zu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系和(he)數據，其(qi)不包(bao)括在(zai)初(chu)始扣除分(fen)析中(zhong))。

表5.具有apc和tp53突變的細胞系子集

與組織學的相關性.在一(yi)些(xie)類型的(de)腫瘤(liu)中(zhong)一(yi)些(xie)tp53突變與(yu)抗(kang)性的(de)相關性有(you)可能超(chao)過(guo)其(qi)它。通過(guo)曼-惠特(te)尼(mann-whitney)(非參數)測試來分析(xi)組織(zhi)類型中(zhong)的(de)tp53突變體(ti)細胞系。如(ru)圖(tu)5中(zhong)可見，在結腸癌(ai)細胞系中(zhong)，tp53突變與(yu)對mln4924的(de)抗(kang)性顯著相關(p值(zhi)＝0.04022)。

其它組(zu)織中的(de)類似的(de)相關性分析表明在乳癌和肺癌(nsclc)細胞系中，tp53突變與mln4924抗性相關。

分析(xi)附加突變的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)組織學(xue)與對mln4924治療的(de)(de)(de)抗性(xing)或(huo)敏感性(xing)的(de)(de)(de)可(ke)能(neng)相關性(xing)。表(biao)6提供了(le)第1組的(de)(de)(de)分析(xi)結(jie)果并且(qie)表(biao)7提供了(le)第2組的(de)(de)(de)分析(xi)結(jie)果，其(qi)更小(xiao)(xiao)的(de)(de)(de)大小(xiao)(xiao)證明了(le)關于此類分析(xi)的(de)(de)(de)挑(tiao)戰。選擇p值＜0.05的(de)(de)(de)組織相關性(xing)截止值。

表6.第(di)1組(zu)的(de)突變與(yu)組(zu)織學的(de)相關性

表7.第2組的(de)突變與組織學的(de)相關性

*cns的p值(zhi)來源于對照百分比(bi)活力(li)。關(guan)于皮膚，p值(zhi)來源于ec50。

相(xiang)比(bi)于(yu)tp53與(yu)(yu)(yu)對mln4924的(de)(de)抗(kang)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)一般相(xiang)關(guan)(guan)(guan)性(xing)(xing)(xing)，在(zai)頭(tou)頸(jing)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)，tp53突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)敏感(gan)性(xing)(xing)(xing)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)。在(zai)皮膚和中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系統(cns)中(zhong)(zhong)(zhong)發現了關(guan)(guan)(guan)于(yu)cdkn2a突(tu)(tu)變(bian)的(de)(de)類似對比(bi)。在(zai)皮膚和cns腫瘤(liu)細胞系中(zhong)(zhong)(zhong)，cdkn2a或cdkn2a.p14突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)對mln4924治療的(de)(de)抗(kang)性(xing)(xing)(xing)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)，盡管cdkn2a突(tu)(tu)變(bian)一般與(yu)(yu)(yu)對mln4924治療的(de)(de)敏感(gan)性(xing)(xing)(xing)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)。表6和7也展示了在(zai)子宮頸(jing)癌(ai)(ai)和皮膚癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)tp53突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)抗(kang)性(xing)(xing)(xing)顯著(zhu)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)；在(zai)頭(tou)頸(jing)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)cdkn2a突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)敏感(gan)性(xing)(xing)(xing)顯著(zhu)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)；在(zai)頭(tou)頸(jing)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)，smad4突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)敏感(gan)性(xing)(xing)(xing)顯著(zhu)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)；在(zai)肺癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)rb1突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)抗(kang)性(xing)(xing)(xing)顯著(zhu)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)；以及在(zai)骨(gu)癌(ai)(ai)中(zhong)(zhong)(zhong)rb1突(tu)(tu)變(bian)與(yu)(yu)(yu)敏感(gan)性(xing)(xing)(xing)顯著(zhu)相(xiang)關(guan)(guan)(guan)。

實例3.個別細胞系(xi)篩選(xuan)結果(guo)

以下(xia)各表包括個別細胞系(xi)篩選結果(guo)，所(suo)述(shu)結果(guo)得出關于標記的結論，所(suo)述(shu)標記的突變賦予對mln4924的敏感性(xing)。

突(tu)變(bian)符號和突(tu)變(bian)語法的解釋(shi)可見于(yu)cosmic數據庫(ku)中。

實例4.tp53缺失與抗性的相關性

確定(ding)tp53對mln4924的(de)(de)(de)(de)反應(ying)(ying)性(xing)的(de)(de)(de)(de)作用的(de)(de)(de)(de)另一種方法是(shi)缺(que)失(shi)(shi)tp53基因(yin)的(de)(de)(de)(de)研究(jiu)。在(zai)早(zao)期研究(jiu)中(zhong)，p53對mln4924的(de)(de)(de)(de)復(fu)制反應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)重要性(xing)似(si)乎(hu)取決(jue)于特異性(xing)遺傳操控(kong)并且預期密(mi)切反映(ying)cdt1過度表(biao)達(cdt1是(shi)兩(liang)種替代性(xing)crl復(fu)合物的(de)(de)(de)(de)底(di)物并且通(tong)過許多細胞系中(zhong)的(de)(de)(de)(de)mln4924穩定(ding))。在(zai)阻斷基因(yin)表(biao)現(xian)研究(jiu)中(zhong)，p53在(zai)早(zao)期時間點似(si)乎(hu)表(biao)現(xian)得類似(si)于cdt1阻斷基因(yin)表(biao)現(xian)，但在(zai)隨后的(de)(de)(de)(de)時間點并非(fei)如此，除非(fei)使用更高濃度的(de)(de)(de)(de)mln4924。西方印記法表(biao)明通(tong)過sirnasmartpool的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)p53蛋白質(zhi)阻斷基因(yin)表(biao)現(xian)，但是(shi)rnai一般不引起蛋白質(zhi)的(de)(de)(de)(de)完(wan)全丟失(shi)(shi)。因(yin)此，殘留蛋白質(zhi)仍會影響對mln4924的(de)(de)(de)(de)反應(ying)(ying)，尤其是(shi)因(yin)為mln4924促使p53穩定(ding)(廖(liao)(liao)等人(ren)(2011)《分子細胞蛋白質(zhi)組學》(mol.cellproteomics)10：10.1074/mcp.m111.009183)。評定(ding)mln4924對遺傳缺(que)失(shi)(shi)p53以及其家長控(kong)制的(de)(de)(de)(de)hct-116細胞的(de)(de)(de)(de)活(huo)力(li)作用。

將用(yong)于p53表達(da)的(de)(de)(de)或(huo)者野(ye)生型(+/+)或(huo)者剔除(chu)式(-/-)配對的(de)(de)(de)同基因(yin)hct-116細(xi)胞(bao)系(分(fen)別是hdpar-018和hd104-001，地平線發現有限(xian)公司(si)(horizondiscoveryltd))接種于單(dan)獨的(de)(de)(de)384孔板中并且然后在第二天用(yong)mln4924滴定(ding)一(yi)式三份地處理(li)，并且培育24、36、48或(huo)72小時，其中接種密度分(fen)別是每(mei)孔1600、1200、800和400個細(xi)胞(bao)。在化合(he)物培育之后，通過(guo)atplite分(fen)析(珀金埃爾默(perkinelmer))，根據制造(zao)商的(de)(de)(de)說明書使用(yong)leadseeker成像系統(通用(yong)電氣醫療集團)來評定(ding)hct-116細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)活(huo)力。

hct-116tp53+/+細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(mln4924lc50＝21±1nm)表(biao)明在72小(xiao)時(shi)mln4924敏(min)感性(xing)大于hct-116tp53-/-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(mln4924lc50＝74±5nm；圖(tu)6a-d)。這些結果(guo)表(biao)明p53缺乏使hct-116對(dui)mln4924的(de)敏(min)感性(xing)降(jiang)低，表(biao)明p53在72小(xiao)時(shi)的(de)首要作用是(shi)促凋亡。更(geng)早的(de)時(shi)間點加強了此解釋，因為(wei)tp53-/-細(xi)(xi)胞(bao)(bao)在最高(gao)藥物濃度下在24、36和(he)48小(xiao)時(shi)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡較少(shao)。西方印跡(ji)法顯(xian)示p21仍(reng)通過tp53-/-hct-116細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)的(de)mln4924上調(diao)。在hct-116細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)，p21的(de)穩定可以是(shi)抑制crl4-cdt2的(de)直接作用(西谷(nishitani)等(deng)(deng)人(ren)，2008；阿(a)巴斯(abbas)等(deng)(deng)人(ren)，2008；金姆(kim)等(deng)(deng)人(ren)，2008)。

此結果(guo)與林(lin)等(deng)人(2010)《癌癥研(yan)究(jiu)》70：10310-10320中(zhong)(zhong)使用(yong)(yong)hct116-/-p53基因(yin)剔(ti)除細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)結論相反。在(zai)所述研(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)，得出以下結論：tp53基因(yin)剔(ti)除細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)更容易受mln4924影(ying)響經(jing)歷整體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死亡或(huo)生長抑(yi)制。本(ben)發明研(yan)究(jiu)得出不(bu)同(tong)于林等(deng)人的(de)結論的(de)原因(yin)是用(yong)(yong)mln4924處理細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)時(shi)間量。在(zai)林等(deng)人中(zhong)(zhong)，在(zai)清除之前處理細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)8小(xiao)時(shi)。在(zai)本(ben)發明研(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)和在(zai)先(xian)前實例的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)系小(xiao)組中(zhong)(zhong)，用(yong)(yong)mln4924連續(xu)地(di)處理細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)72小(xiao)時(shi)。在(zai)清除中(zhong)(zhong)，相比于最初(chu)受到抑(yi)制并(bing)引起早期易感性(xing)的(de)早期路徑，p53水平允許(xu)穩定并(bing)利用(yong)(yong)活化替代(dai)性(xing)路徑。

實例5.分離核酸和核酸測序方法

基因組分離和dna測序.使用分(fen)離(li)試(shi)劑盒(加利福尼亞州巴倫西(xi)亞的(de)凱杰公(gong)司(si))從(cong)細胞和腫瘤分(fen)離(li)dna。使用megamax(德克薩斯(si)州奧斯(si)汀的(de)應用生物系統公(gong)司(si)的(de)安(an)必(bi)遜分(fen)部)進行rna分(fen)離(li)。遵循(xun)制造(zao)商推薦(jian)方(fang)案(an)進行基因組分(fen)離(li)。

桑格測序方法.使用(yong)(yong)根據基因(yin)-外顯子(zi)優化的循環(huan)條件進(jin)行(xing)(xing)pcr擴增。使用(yong)(yong)應用(yong)(yong)生物(wu)系統(tong)公(gong)司3.1版bigdye進(jin)行(xing)(xing)引物(wu)延伸(shen)測(ce)序(xu)。然后在應用(yong)(yong)生物(wu)系統(tong)公(gong)司的3730xldna分析(xi)儀(yi)上進(jin)行(xing)(xing)反應。使用(yong)(yong)kbtm堿(jian)基讀(du)出(chu)(應用(yong)(yong)生物(wu)系統(tong)公(gong)司)完(wan)成測(ce)序(xu)堿(jian)基讀(du)出(chu)。通過突(tu)變(bian)測(ce)量(liang)器(mutationsurveyor)(軟(ruan)遺傳學公(gong)司(softgenetics))測(ce)定體細胞突(tu)變(bian)讀(du)出(chu)并(bing)且通過使用(yong)(yong)seqman(dnastar)比對測(ce)序(xu)數據與(yu)相應參(can)考(kao)序(xu)列手動(dong)確認。

sequenom測序方法.使用化學物質(zhi)與單一堿(jian)基延伸來(lai)設(she)計sequenom(加利(li)福(fu)尼亞州圣地亞哥(ge))分析。此過(guo)程(cheng)由(you)三個步驟(zou)組成：1)在通過(guo)基于網站的(de)程(cheng)序(xu)proxsnp運(yun)(yun)行(xing)的(de)mysequenom.com上載含有snp或相關突(tu)變和(he)側(ce)邊(bian)序(xu)列的(de)文(wen)本文(wen)件；2)通過(guo)prextend運(yun)(yun)行(xing)proxsnp的(de)輸(shu)出(chu)；以及3)通過(guo)測定(ding)延伸產物的(de)預期質(zhi)量(liang)(liang)重量(liang)(liang)的(de)分析設(she)計運(yun)(yun)行(xing)prextend的(de)輸(shu)出(chu)，從而確保多路復(fu)用反應內所發現的(de)所有可能性峰之間的(de)分離(li)。

然后設計pcr引物以(yi)支托(tuo)分(fen)析設計步驟中(zhong)所鑒別的(de)區域。在(zai)pcr反(fan)應中(zhong)使用引物擴(kuo)增相關區域。使用納米(mi)分(fen)配器rs1000將(jiang)15nl經(jing)擴(kuo)增和延伸的(de)產物點樣在(zai)384spectrochipii上。向每(mei)個芯(xin)片(pian)中(zhong)添加(jia)3-點校準物以(yi)確保sequenommaldi-tof緊湊型質譜(pu)儀的(de)恰(qia)當(dang)性能。

將spectrochipii放在sequenommaldi-tof緊湊型質譜儀中。將質譜儀點火，在384孔spectrochip上的每個點最多采集9處。遵循制造商推薦的方案使用來自sequenom(10142-2)的typeplexgold試劑盒spectrochipii。使用sequenom分析軟件打印(yin)機分析儀v4進行分析。

下一代測序(ngs)方法.使(shi)用(yong)伊路(lu)米(mi)那(nei)平(ping)臺(tai)(加利福尼(ni)亞(ya)州圣地亞(ya)哥的(de)(de)伊路(lu)米(mi)那(nei)公司)的(de)(de)目標(biao)ngs用(yong)于證實并(bing)鑒別標(biao)記(ji)中的(de)(de)低(di)頻突(tu)變。設計引(yin)物(wu)(wu)對來擴(kuo)增編碼外(wai)顯(xian)子。使(shi)用(yong)picogreen分析(xi)對pcr產物(wu)(wu)定量(liang)并(bing)且每(mei)個(ge)樣品(pin)以相同摩爾比(bi)合并(bing)。對純化(hua)產物(wu)(wu)進(jin)行(xing)(xing)末端修復并(bing)通過連接級(ji)聯(lian)(lian)(lian)。級(ji)聯(lian)(lian)(lian)產物(wu)(wu)用(yong)于hi-seq2000文(wen)庫(ku)制(zhi)備。剪切級(ji)聯(lian)(lian)(lian)pcr產物(wu)(wu)并(bing)將其用(yong)于制(zhi)造由每(mei)多(duo)路(lu)復用(yong)池12個(ge)帶條碼的(de)(de)樣品(pin)組成(cheng)的(de)(de)帶條碼的(de)(de)hi-seq2000文(wen)庫(ku)。使(shi)匯集的(de)(de)hi-seq2000文(wen)庫(ku)通過在hi-seq2000流動細胞(bao)的(de)(de)八個(ge)通道上簇(cu)生成(cheng)經(jing)歷克(ke)隆擴(kuo)增并(bing)且在hi-seq2000上使(shi)用(yong)1×100單端測序進(jin)行(xing)(xing)測序。將初始測序讀數(shu)與人(ren)類(lei)基(ji)因組構建hg18進(jin)行(xing)(xing)匹配，以及(ji)使(shi)用(yong)伊路(lu)米(mi)那(nei)的(de)(de)1.7.1版casava軟件進(jin)行(xing)(xing)snp分析(xi)。

通用程序

定量rt-pcr

使用abi基因表達分析、試劑和abi7900ht序列(lie)檢測系統(加利福尼亞州福斯特市(shi)的應(ying)(ying)(ying)用生(sheng)物系統公(gong)司)，使(shi)(shi)用以下(xia)循環條件進(jin)行(xing)(xing)cdna合成(cheng)和(he)定量rt-pcr：在50℃下(xia)保(bao)持2分(fen)鐘用于amperaseung活化(hua)，然后(hou)95.0℃持續10分(fen)鐘用于活化(hua)dna聚(ju)合酶，然后(hou)運行(xing)(xing)40個兩部分(fen)循環，即95.0℃持續15秒和(he)60.0℃持續1分(fen)鐘。通過使(shi)(shi)用對照基(ji)因(yin)b2m(hs99999907_m1)和(he)rplpo(hs99999902_m1)的平均ct計算(suan)dct。使(shi)(shi)用比較(jiao)ct方法(應(ying)(ying)(ying)用生(sheng)物系統公(gong)司)導出相(xiang)(xiang)對mrna表達(da)定量。從正常樣品和(he)相(xiang)(xiang)應(ying)(ying)(ying)腫瘤(liu)樣品產生(sheng)mrna表達(da)倍數變化(hua)值。

骨髓瘤樣品的樣品處理

在收集患者骨(gu)髓(sui)(sui)抽吸物(wu)(wu)之后，通過快速陰(yin)性選擇濃縮骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)。濃縮程序采用(yong)與結(jie)合(he)紅(hong)血細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)rosettesep(干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)技術公(gong)司(stemcelltechnologies))的(de)(de)(de)抗體(ti)耦合(he)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)型特異性抗體(ti)的(de)(de)(de)混合(he)物(wu)(wu)。抗體(ti)混合(he)物(wu)(wu)含有具有以下(xia)特異性的(de)(de)(de)抗體(ti)：cd14(單核細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))、cd2(t和(he)(he)(he)nk細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))、cd33(骨(gu)髓(sui)(sui)祖細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)和(he)(he)(he)單核細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))、cd41(血小板和(he)(he)(he)巨核細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))、cd45ra(未處(chu)理的(de)(de)(de)b和(he)(he)(he)t細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))和(he)(he)(he)cd66b(粒細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))。抗體(ti)使(shi)樣品中的(de)(de)(de)非骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)類型與紅(hong)血細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)交叉結(jie)合(he)。使(shi)用(yong)修飾的(de)(de)(de)聚蔗糖密度梯度去除結(jie)合(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)類型。然后收集并冷凍(dong)骨(gu)髓(sui)(sui)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)。

使用group分(fen)離試劑盒(加利福尼亞(ya)州(zhou)巴倫西亞(ya))分(fen)離總rna并通(tong)過(guo)分(fen)光光度法定量。

自(zi)通(tong)過rna分離方(fang)法中所用的管(guan)柱的洗(xi)提份的流體分離dna。

分析陣列上的骨髓瘤基因表達

通過標準的基于t7的擴增方案(加利福尼亞州圣克拉拉的公司)將rna轉化成生物素標記的crna。也標記少量樣品(≥0.5-2.0μg)并如果產生6μgcrna，那么接著雜交。關于自動化t7擴增程序，使用pcr純化系統，遵循制造商的方案(馬薩諸塞州貝弗利的生物科學公司(biosciencecorporation，beverly，ma))純化cdna和生物素標記的crna。通過分光光度法評定crna產量并且將10μgcrna碎成片段并進一步處理以便在人類基因組hg-u133a和hg-u133b陣列上進行一式三份雜交(jiao)。在crna產(chan)量介于(yu)6μg到10μg之間的情況(kuang)下，將整個crna樣品碎成片(pian)段。

每個樣品的crna一式三份地與u133a/b陣列雜交；期間控制操作者、芯片批次、臨床位點和掃描器(掃描儀3000)。用mas5.0扣除背景、使(shi)修(xiu)正(zheng)平滑、校正(zheng)噪聲并計算信號。質量(liang)控制度量(liang)包(bao)括：出(chu)現訪問(presentcall)百分比(bi)(＞25)、比(bi)例(li)因子(＜11)、β-肌動蛋白(bai)3′：5′比(bi)率(＜15)和背景(＜120)。超出(chu)這(zhe)些度量(liang)的樣品從后續(xu)分析(xi)中排(pai)除。

骨(gu)髓瘤(liu)(liu)純度(du)評分檢查了文(wen)獻中(zhong)已知在(zai)骨(gu)髓瘤(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(和其正(zheng)常血漿(jiang)前體(ti)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao))中(zhong)高度(du)表(biao)達的(de)(de)基(ji)因(yin)的(de)(de)表(biao)達，已知在(zai)紅(hong)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)系細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、嗜中(zhong)性白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和t細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)高度(du)表(biao)達的(de)(de)基(ji)因(yin)的(de)(de)表(biao)達(參見以下14個(ge)標記(ji)的(de)(de)清單)。骨(gu)髓瘤(liu)(liu)評分＝骨(gu)髓瘤(liu)(liu)標記(ji)(以下1-4號(hao)(hao))/紅(hong)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(5-7號(hao)(hao))+嗜中(zhong)性白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(8-11號(hao)(hao))+t細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(12-14號(hao)(hao))的(de)(de)表(biao)達：

1.205692_s_在cd38cd38抗原(p45)骨髓瘤/漿細胞(bao)

2.201286_在sdc1多配(pei)體蛋白聚糖-1骨髓(sui)瘤/漿細胞

3.201891_s_在b2mβ-2微球蛋白骨髓(sui)瘤/漿細胞(bao)

4.211528_x_在b2mβ-2微球蛋白骨(gu)髓(sui)瘤/漿細胞

5.37986_在(zai)epor促(cu)血紅(hong)細(xi)胞(bao)(bao)生長素受體(ti)紅(hong)細(xi)胞(bao)(bao)系細(xi)胞(bao)(bao)

6.209962_在epor促血(xue)紅細(xi)胞(bao)生(sheng)長(chang)素受體紅細(xi)胞(bao)系細(xi)胞(bao)

7.205838_在gypa血型糖(tang)蛋白a紅細胞(bao)系細胞(bao)

8.203948_s_在mpo髓過(guo)氧(yang)物酶嗜中性(xing)白細胞

9.203591_s_在csfr3群(qun)落刺激因子3受體(粒細胞(bao))嗜中性白細胞(bao)

10.204039_在cebpaccaat/強化(hua)子結合蛋白(c/ebp)，α嗜(shi)中性白細胞

11.214523_在(zai)cebpeccaat/強(qiang)化子結(jie)合(he)蛋白(c/ebp)，ε嗜中性白細(xi)胞

12.209603_在gata3gata結(jie)合(he)蛋白(bai)3t淋(lin)巴(ba)細胞

13.209604_s_在gata4gata結合(he)蛋白(bai)4t淋巴細胞

14.205456_在cd3ecd3e抗(kang)原(yuan)，ε多(duo)肽t淋巴細胞

骨(gu)髓瘤純度評分小于(yu)10的(de)樣品從進(jin)一步分析中排除(chu)。

等效物

雖然已經使(shi)用特(te)定的(de)(de)(de)(de)術語描述(shu)本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)(de)實(shi)施例，但是(shi)這類描述(shu)僅是(shi)出于說明性(xing)目的(de)(de)(de)(de)，并(bing)且應了解可(ke)以(yi)在不脫離本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)(de)精神或范圍的(de)(de)(de)(de)情況下作出改變(bian)和變(bian)化。本(ben)領域的(de)(de)(de)(de)普通技術人員頂多(duo)使(shi)用常規實(shi)驗即可(ke)識別或能夠確定本(ben)文所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)(de)特(te)定實(shi)施例的(de)(de)(de)(de)許(xu)多(duo)等效(xiao)物。這些等效(xiao)物打算由所(suo)附權利要(yao)求(qiu)書涵蓋。

序列表

<110>米倫紐姆醫(yi)藥公司

通用醫(yi)院(yuan)公司(si)以麻省總(zong)醫(yi)院(yuan)名義經營(ying)

<120>對nedd8活化(hua)酶(nae)抑制劑的反應的生物(wu)標記(ji)

<130>mpi11-009p1rnwo2m

<150>us61/552,686

<151>2011-10-28

<160>26

<170>fastseqforwindowsversion4.0

<210>1

<211>6046

<212>dna

<213>智人

<400>1

tgcgcttcccgcgggcgcgcggagtgaggacggtgacagccacgcgcgcgcgtacgcgcc60

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ctgccgtctaggggtcccgtcccgaggcgtccccggcatctccggcccgaatcccggagt180

gccgggtcgcgcctgcaccgaaggtcccggctcctgtgccctccctgcagccgtcagggc240

ccgtcccccaactcccctttccgctcaggcagggtcctcgcggcccatgctggccgctgg300

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gcctgtgcagcaactccaggggggctaaagggctcagagtgcaggccgtggggcgcgagg420

gtcccgggcctgagccccgcgccatggccggggccatcgcttcccgcatgagcttcagct480

ctctcaagaggaagcaacccaagacgttcaccgtgaggatcgtcaccatggacgccgaga540

tggagttcaattgcgagatgaagtggaaagggaaggacctctttgatttggtgtgccgga600

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tcacacaacatttattcttcttacaggtaaagaagcagattttagatgaaaagatctact840

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acgaccccagtgttcacaagcggggatttttggcccaagaggaattgcttccaaaaaggg960

taataaatctgtatcagatgactccggaaatgtgggaggagagaattactgcttggtacg1020

cagagcaccgaggccgagccagggatgaagctgaaatggaatatctgaagatagctcagg1080

acctggagatgtacggtgtgaactactttgcaatccggaataaaaagggcacagagctgc1140

tgcttggagtggatgccctggggcttcacatttatgaccctgagaacagactgaccccca1200

agatctccttcccgtggaatgaaatccgaaacatctcgtacagtgacaaggagtttacta1260

ttaaaccactggataagaaaattgatgtcttcaagtttaactcctcaaagcttcgtgtta1320

ataagctgattctccagctatgtatcgggaaccatgatctatttatgaggagaaggaaag1380

ccgattctttggaagttcagcagatgaaagcccaggccagggaggagaaggctagaaagc1440

agatggagcggcagcgcctcgctcgagagaagcagatgagggaggaggctgaacgcacga1500

gggatgagttggagaggaggctgctgcagatgaaagaagaagcaacaatggccaacgaag1560

cactgatgcggtctgaggagacagctgacctgttggctgaaaaggcccagatcaccgagg1620

aggaggcaaaacttctggcccagaaggccgcagaggctgagcaggaaatgcagcgcatca1680

aggccacagcgattcgcacggaggaggagaagcgcctgatggagcagaaggtgctggaag1740

ccgaggtgctggcactgaagatggctgaggagtcagagaggagggccaaagaggcagatc1800

agctgaagcaggacctgcaggaagcacgcgaggcggagcgaagagccaagcagaagctcc1860

tggagattgccaccaagcccacgtacccgcccatgaacccaattccagcaccgttgcctc1920

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acatgaagcggctttccatggagatagagaaagaaaaagtggaatacatggaaaagagca2040

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agagggagacagctctggatattctgcacaatgagaactccgacaggggtggcagcagca2160

agcacaataccattaaaaagctcaccttgcagagcgccaagtcccgagtggccttctttg2220

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ttgaactacgaccctgtagagatttctctcatggcgttctagttctctgacctgagtctt2460

tgttttaagaagtatttgtcttcctttgtctaatgtgggattcctgactcccttcgtcca2520

aggcaccggtgtgtgtgtgtcttgcactccagagctgacctccaccgcccagcctgggaa2580

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cagagctcgtgacgagcaagtgctgggtccccgccaggcaccccgaggcggcgctctggc2820

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tgtgatgcaggctgactgccagccgaggggctgggtagtgccgtgcgggagctgatggta2940

cagggcactcgctgtccccctccggccaccctagaccagggtccgagaggcaggcaggag3000

ccactcatgtcttccccattgcccgacgcccatagacgctccttcctgtgtggggctggg3060

gtactccctggtcgtactgcagtcagcacccgtaacccggctatgaccagggatctgtaa3120

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cttcccaacccactgttgtacccaggcctcactttgctgttgcccttgtccctcttcggg3300

ccctgaattttctgttccctgggggccagccagggccctttgtgcccctcccagcacagg3360

cctgatgcaggtgtccactcacaggtggcgctcacctaggctgtcacaggacccacctcc3420

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ccttcttgccctttctttttttttttttttttttttttccgagatggagtctctctctgt3540

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tcttttctccatggctgatgctgctgtggccagccagggcccttgagatccttccagttt3840

ggctgttatgcaaagcaggtgatttgtcttaatcagataaaagatagaggctatgggggc3900

ctcaagatttttggagagcagaggtggtctctggcaattccatctggttttgagaaactt3960

agcagctcacagagcacagagatcctgccttcttcctactatcaggctgacctaatgggg4020

ttgggctgctcggcaactgcttgggtcaccttgccccaaggaaaccagccctgggtgcca4080

cccagccacttagggtctacagggtgggactccagacctagagcgtaagtatggatgttg4140

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gaactgcaggaccttgctcagccaggagcacttccccctccttgaggcaggaatactgag4860

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<210>2

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<210>3

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<400>3

metalaglyalailealaserargmetserpheserserleulysarg

151015

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202530

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leuvalcysargthrleuglyleuarggluthrtrpphepheglyleu

505560

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65707580

valleuasphisaspvalserlysglugluprovalthrphehisphe

859095

leualalysphetyrprogluasnalagluglugluleuvalglnglu

100105110

ilethrglnhisleuphepheleuglnvallyslysglnileleuasp

115120125

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130135140

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0

glypheleualaglnglugluleuleuprolysargvalileasnleu

165170175

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180185190

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195200205

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210215220

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225230235240

leuhisiletyraspprogluasnargleuthrprolysileserphe

245250255

protrpasngluileargasnilesertyrserasplysgluphethr

260265270

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275280285

lysleuargvalasnlysleuileleuglnleucysileglyasnhis

290295300

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305310315320

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glnargleualaargglulysglnmetarggluglualagluargthr

340345350

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355360365

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370375380

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385390395400

lysalaalaglualagluglnglumetglnargilelysalathrala

405410415

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420425430

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435440445

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450455460

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465470475480

tyrproprometasnproileproalaproleuproproaspilepro

485490495

serpheasnleuileglyaspserleuserpheaspphelysaspthr

500505510

aspmetlysargleusermetgluileglulysglulysvalglutyr

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530535540

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545550555560

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580585590

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595

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<213>智人(ren)

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