本(ben)發明(ming)涉及一(yi)種光學純手(shou)性胺化合物的拆(chai)分制備(bei)方(fang)法(fa)(fa)，尤其涉及一(yi)種左旋手(shou)性胺基(ji)化合物S-α-環戊基(ji)（苯(ben)基(ji)）甲(jia)胺的制備(bei)的方(fang)法(fa)(fa)。

背景技術：

目前已(yi)報道的(de)α-環(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)的(de)合成方(fang)(fang)法(fa)有(you)以苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)環(huan)戊(wu)(wu)酮(tong)(tong)為原料，在(zai)鈦酸(suan)四異丙酯(zhi)的(de)催(cui)化下與(yu)氨(an)氣進行還原胺(an)化反(fan)應(ying)得(de)α-環(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)，收率(lv)為25%（Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119 modulators，PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009）；或者是苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)環(huan)戊(wu)(wu)酮(tong)(tong)與(yu)甲(jia)(jia)酸(suan)甲(jia)(jia)酸(suan)銨反(fan)應(ying)，還原胺(an)化得(de)α-環(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)，這種(zhong)方(fang)(fang)法(fa)的(de)收率(lv)為44%（Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores，European Journal of Medicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001）。

它(ta)的兩種異(yi)構體中S-α-環戊基（苯基）甲胺的合成(cheng)方(fang)法，已有的為通過不對稱(cheng)加成(cheng)反應(ying)得(de)到(dao)（Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of psychosis and schizophrenia，U.S. Pat. Appl. Publ., 20090143402, 04 Jun 2009），這種方(fang)法有些(xie)步驟(zou)用所用原料較為昂貴，而且最(zui)終(zhong)產品收率(lv)以及產品的光學純度都很難達到(dao)理想的程(cheng)度。

技術實現要素：

本(ben)發明旨在(zai)提供一種(zhong)以(yi)苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)(huan)戊(wu)酮(tong)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)原(yuan)料(liao)(liao)，制備S構型胺(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)S-α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)的(de)(de)制備方法(fa)。為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)了實(shi)現該目標，具體(ti)操作如下： 1）以(yi)甲(jia)(jia)醇為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)溶劑(ji)(ji)，苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)(huan)戊(wu)酮(tong)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)原(yuan)料(liao)(liao)與鹽酸(suan)羥胺(an)(an)(an)、氫氧化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)鈉溶液(ye)反應(ying)得(de)苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環(huan)(huan)(huan)戊(wu)酮(tong)肟(wo)；2）步驟(zou)(zou)(zou)(zou)1）所(suo)得(de)酮(tong)肟(wo)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)原(yuan)料(liao)(liao)，在(zai)通有(you)氨(an)氣的(de)(de)甲(jia)(jia)醇溶液(ye)中經還原(yuan)催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)加氫得(de)α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)，胺(an)(an)(an)可(ke)以(yi)用(yong)(yong)酸(suan)中和、堿游離的(de)(de)方法(fa)依(yi)次處(chu)理進行(xing)純(chun)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)；3）在(zai)高壓反應(ying)釜(fu)內，將步驟(zou)(zou)(zou)(zou)2）所(suo)得(de)α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)溶解到甲(jia)(jia)苯(ben)(ben)(ben)中，再按α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)與酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)供體(ti)摩爾比(bi)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)1：1.0-2.0的(de)(de)比(bi)例加入酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)供體(ti)，按α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)質量分數(shu)2%-10%的(de)(de)比(bi)例加入脂(zhi)(zhi)肪(fang)酶(mei)(mei)，按原(yuan)料(liao)(liao)α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)質量分數(shu)5%-20%的(de)(de)比(bi)例加入消旋催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)，升溫至35-60℃反應(ying)12-14小時，即可(ke)將α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)完全轉化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)S-α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)的(de)(de)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)；停(ting)止反應(ying)，過(guo)濾、濃縮(suo)蒸(zheng)出(chu)甲(jia)(jia)苯(ben)(ben)(ben)得(de)拆分粗產(chan)品；4）將步驟(zou)(zou)(zou)(zou)3）所(suo)得(de)粗產(chan)品用(yong)(yong)二甲(jia)(jia)苯(ben)(ben)(ben)重結晶，可(ke)得(de)S-α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)純(chun)品；將酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)經水解、堿處(chu)理等操作，可(ke)得(de)S-α-環(huan)(huan)(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)（苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)）甲(jia)(jia)胺(an)(an)(an)；最(zui)終產(chan)品純(chun)度>99%，產(chan)品ee值可(ke)達(da)99%以(yi)上。步驟(zou)(zou)(zou)(zou)2）中所(suo)用(yong)(yong)還原(yuan)催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)鎳/氧化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)鋁(lv)負(fu)載催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)SN-6000P；步驟(zou)(zou)(zou)(zou)3）中所(suo)用(yong)(yong)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)供體(ti)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei) (+)-Ｄ-薄荷(he)醇乙(yi)酸(suan)酯；步驟(zou)(zou)(zou)(zou)3）中所(suo)述的(de)(de)脂(zhi)(zhi)肪(fang)酶(mei)(mei)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)熒光假(jia)單(dan)胞菌脂(zhi)(zhi)肪(fang)酶(mei)(mei)Lipase AK；步驟(zou)(zou)(zou)(zou)3）中所(suo)述的(de)(de)消旋催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)鎳/氧化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)鋁(lv)負(fu)載催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)SN-6000P。

本(ben)發(fa)明以(yi)苯基環戊(wu)酮(tong)為原料，成功制備(bei)了左旋(xuan)手性胺(an)基化合(he)物S-α-環戊(wu)基（苯基）甲胺(an)。并且(qie)本(ben)發(fa)明具(ju)備(bei)操作簡單、產品收(shou)率好、純度高等特(te)點。

具體實施方式

實施例1

1）苯基環戊酮(tong)肟的合(he)成

三口燒(shao)瓶內，加(jia)入(ru)800ml甲醇作為溶劑，加(jia)入(ru)174g原料苯基環(huan)戊酮、75g鹽酸羥(qian)胺，常溫(wen)攪(jiao)拌(ban)的(de)(de)條件(jian)下分批滴(di)加(jia)濃度為40%的(de)(de)氫(qing)氧化鈉溶液至(zhi)體(ti)系PH值為弱堿性，加(jia)完后(hou)(hou)繼續攪(jiao)拌(ban)反應3小時(shi)，點板(ban)檢測原料苯基環(huan)戊酮點消失時(shi)，停止(zhi)反應；攪(jiao)拌(ban)條件(jian)下，往體(ti)系中(zhong)加(jia)入(ru)4000ml的(de)(de)水，有大量白色固體(ti)析出；抽(chou)濾，所(suo)得濾餅再用水清洗至(zhi)中(zhong)性后(hou)(hou)，烘干(gan)備(bei)用，此步得苯基環(huan)戊酮肟185.98g，收(shou)率為98.4%。

2）苯(ben)基環戊酮肟的還原氨化

高壓(ya)釜內，加入1100ml無水(shui)甲醇為作溶劑，苯(ben)(ben)基環(huan)戊(wu)酮肟(wo)185.98g作為原料，35g催化(hua)劑SN-6000P，密封高壓(ya)釜、置(zhi)換(huan)出釜的空氣(qi)，通入氨氣(qi)18g，再通入并保持氫氣(qi)壓(ya)力至(zhi)3.5MPa進(jin)行反(fan)應，等體(ti)系(xi)不再吸收氫氣(qi)時，停止反(fan)應；過濾、濃縮得(de)α-環(huan)戊(wu)基（苯(ben)(ben)基）甲胺(an)粗品；將粗品先與鹽酸(suan)反(fan)應成鹽，并用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)洗去雜質，再用氫氧化(hua)鈉游離純(chun)化(hua)后的α-環(huan)戊(wu)基（苯(ben)(ben)基）甲胺(an)鹽酸(suan)鹽，乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)萃(cui)取、干燥、濃縮得(de)α-環(huan)戊(wu)基（苯(ben)(ben)基）甲胺(an)純(chun)品165.66g，此(ci)步(bu)收率96.3%。

3）α-環戊(wu)基（苯基）甲(jia)胺的(de)動態(tai)動力學拆分

高(gao)壓釜(fu)中(zhong)，加入(ru)(ru)35gα-環(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)（苯基(ji)）甲(jia)胺(an)純品(pin)，45g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶(rong)于(yu)400ml甲(jia)苯中(zhong)，再(zai)加入(ru)(ru)6g催化劑SN-6000P，3g熒光(guang)假單胞(bao)菌脂肪酶(mei)Lipase AK，密封反應釜(fu)，用(yong)抽真空(kong)泵抽除釜(fu)內的空(kong)氣(qi)，再(zai)充(chong)入(ru)(ru)氮氣(qi)至0.5MPa，再(zai)用(yong)抽真空(kong)泵抽真空(kong)；置(zhi)換完畢(bi)，高(gao)壓釜(fu)內充(chong)入(ru)(ru)氫氣(qi)至1.5MPa，并升溫至45℃進行反應；反應14個小時后(hou)，停止反應，檢測α-環(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)（苯基(ji)）甲(jia)胺(an)完全(quan)消失，轉(zhuan)化為S-α-環(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)（苯基(ji)）甲(jia)胺(an)乙酰基(ji)化合(he)物(wu)。停止反應后(hou)，過濾(lv)、濃縮得含S-α-環(huan)(huan)己基(ji)苯甲(jia)胺(an)乙酰基(ji)化合(he)物(wu)的粗品(pin)。

4）S-α-環戊基（苯基）甲胺的制備

將步驟3）所得粗品用(yong)二甲(jia)苯(ben)重(zhong)結晶得S-α-環戊基(ji)(ji)（苯(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)胺乙(yi)酰(xian)基(ji)(ji)化(hua)合(he)物純(chun)品；將重(zhong)結晶純(chun)品溶解(jie)(jie)于鹽酸與甲(jia)醇的混(hun)合(he)溶液中(zhong)，加(jia)熱回流進行(xing)水(shui)解(jie)(jie)，TLC跟蹤檢(jian)測水(shui)解(jie)(jie)進度，等(deng)α-環戊基(ji)(ji)（苯(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)胺乙(yi)酰(xian)基(ji)(ji)化(hua)合(he)物完全水(shui)解(jie)(jie)成S-α-環戊基(ji)(ji)（苯(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)胺后，降溫，調節PH值(zhi)(zhi)至堿性(xing)，蒸除甲(jia)醇，用(yong)二氯甲(jia)烷粹取(qu)3次，合(he)并(bing)有機相，干燥、濃(nong)縮后得S-α-環戊基(ji)(ji)（苯(ben)基(ji)(ji)）甲(jia)胺32.87g，收率為(wei)93.9%，且HPLC檢(jian)測其ee值(zhi)(zhi)為(wei)99.4%。