專利名稱：芳基哌啶甲醇的制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的制備芳基哌啶甲醇的方法。
美國專利4,007,196描述了一些據說具有抗抑郁活性的化合物。
制備上述化合物的中間體是式(A)化合物 式中R1表示氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基，X表示氫、具有1-4個碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基。
式(A)化合物被描述為具有可以使它們用作抗抑郁劑的藥理性質。
已發現一種特別的式(A)化合物作為抗抑郁劑是特別有效的。該化合物被稱為paroxetine，具有下式結構
美國專利4,902,801描述了通過式(C)化合物的還原制備式(B)化合物。 式中Ar表示芳基或取代的芳基，R表示氫、烷基或芳烷基； 式中Ar和R如對式(B)所定義，Ra是烷基。
這樣一種方法被說成是適于制備paroxetine的前體式(B)化合物。
唯一特別公開的用于進行美國專利4,902,801中所述方法的還原劑是氫化鋁鋰或氫化鋁。這些還原劑昂貴，難以操作，并伴隨著大量放熱，這在大規模進行反應時產生過程控制問題。
本發明通過使用乙硼烷作為還原劑令人驚奇地克服或減輕了上述問題，它也給出了較好的收率且更為經濟。
因此，本發明提供了通過使用乙硼烷還原式(II)化合物制備式(I)化合物的方法， 式中R3是氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基， 式中R3如對式(I)所定義，R4是C1-6烷基。
優選地，R3是甲基。
優選地，R4是乙基或甲基或乙基和甲基的混合物。
該反應適當地在惰性溶劑如四氫呋喃或二甲氧基乙烷(DME)中進行。
乙硼烷通過在降低的溫度如-10～20℃、優選0-5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中適當地就地產生。或者，也是就安全和操作理由而言較優選地，通過在降低的溫度如-10～20℃、優選0～5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體(它可適當地溶于惰性溶劑如DME中)加到氫硼化鈉中產生。
一旦加完了三氟化硼醚合物或氯化氫氣體，就讓反應物適當地溫熱到環境溫度或升高的溫度如20～60℃、較優選地20℃～40℃。
然后可以通過將反應混合物加到無機酸如鹽酸水溶液中或將無機酸如鹽酸水溶液加到反應混合物中終止反應或使反應物“驟冷”。然后可以濾掉產生的任何固體，可以通過蒸掉反應溶劑，用合適的、產物可從中沉出的溶劑如甲苯代替反應溶劑，并適當的話在濃縮產物溶液之后，通過加入合適的使產物沉淀的溶劑如庚烷使產物沉出，由此分離產物即式(I)化合物。
本發明還提供了一種制備paroxetine或其可藥用的鹽尤其是其鹽酸鹽半水合物的方法，它包括如上所述形成式(I)化合物，然后用常規技術，尤其是美國專利4,902,801和4,721,723中所述的技術，將所述化合物轉化成paroxetine或其可藥用的鹽。
下述實施例用來說明本發明。
實施例1(±)-反式-4-(4′-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶進料(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮*13.5g定量分析(assay)93.7％氫硼化鈉6.3g三氟化硼醚合物18ml四氫呋喃(THF)75ml甲苯200ml3N HCl 40ml
庚烷70ml40％氫氧化鈉溶液25ml方法—進行下述方法1)向50ml THF中加入6.3g氫硼化鈉2)將溶液冷卻到0～5℃3)將15.3g(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮溶于25ml THF中。在大約15分鐘內緩慢地加到保持在0～5℃的氫硼化物溶液中4)保持溫度在0～5℃下，緩慢地將18ml醚合物加到溶液中5)在大約1小時內使溫度升到20℃6)將溶液溫熱到35～40℃保持2小時7)將溶液冷卻到0～5℃8)反過來將溶液緩慢地加到40ml3N HCl中，允許溫度升至20～25℃9)將溶液冷卻至5℃，濾掉硼酸固體10)用20ml水洗滌濾器11)在65℃回流溶液，收集THF12)允許溶液溫度升至100℃13)加入50ml水/75ml甲苯將溶液冷卻至60℃14)分離下面的水層15)向甲苯中，加入另外50ml水，同時保持在60℃溫度16)分離并收集水性各部分17)向水性部分加入75ml甲苯。將pH值調至12～12.5，分離各層18)向水性部分加入另外50ml甲苯并分離19)合并甲苯相并蒸發至大約20g20)加入50ml庚烷，冷卻至5℃，過濾
21)用20ml庚烷洗滌濾器22)在真空爐中于40℃下干燥過夜。
分離的重量9.6g定量分析97％收率85％定量分析是用高效液相色譜法進行的。
*按照美國專利4,902,801中概括的步驟制備的。
實施例2(±)-反式-4-(4′-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶的合成進料(+，-)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶*15.3g as is氫硼化鈉8.0g氯化氫氣體 6.5g二甲氧基乙烷(DME) 150ml甲苯50ml3N鹽酸溶液 60ml庚烷20ml40％氫氧化鈉溶液 25ml方法—進行下述方法1.將氫硼化鈉(8.0g)加到DME(75ml)中。
2.將溶液冷卻至0～5℃。
3.將(+，-)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶(15.3g)溶于DME(25ml)中，加到保持在0～5℃的氫硼化鈉漿狀物中。
4.將氯化氫氣體(6.5g)溶于DME(50ml)。
5.將氯化氫/DME溶液加到保持在0～5℃溫度下的氫硼化物漿狀物中。在此期間，反應用氮氣保護，放出氫氣。
6.在0～5℃溫度下攪拌反應混合物30分鐘。
7.將混合物溫熱至35～40℃，攪拌2小時。
8.將反應物冷卻至0～5℃。
9.將溫度保持在20℃以下通過加入3N鹽酸溶液(60ml)驟冷反應物。
10.將溫度保持在20℃以下向反應混合物中加入水(50ml)。
11.對溶液進行蒸餾，溫度最高升至95℃，收集濕的DME溶液(大約150ml)。
12.加入甲苯(50ml)，允許溫度降到80℃。
13.分離各相。
14.將水相冷卻至50～55℃，加入庚烷(20ml)。
15.在保持溫度為50～55℃的同時，加入氫氧化鈉溶液將溶液pH值調至11.0～11.5。
16.在至少30分鐘時間內將混合物冷卻至5～10℃。
17.濾出產物。
18.用水(2×20ml)洗滌產物。
19.在大約40℃干燥產物。
通常分離重量9.1g通常的純度90～95％通常的收率78～80％*按照美國專利4,902,801中概括的方法制備。
權利要求
1.制備式(I)化合物的方法， 式中R3為氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基，所述方法包括用乙硼烷還原式(II)化合物， 式中R3如對式(I)所定，R4為C1-6烷基。
2.根據權利要求1的方法，其中R3是甲基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R4是乙基或甲基。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中反應在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中進行的。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中產生的。
6.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體加到氫硼化鈉中產生的。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中還包括將所得的式(I)化合物轉化成paroxetine或其可藥用的鹽。
8.根據權利要求7的方法，其中所述的可藥用的鹽是鹽酸鹽半水合物。
9.以實施例為基礎的基本上如前所述的方法。
全文摘要
通過用乙硼烷還原式(II)化合物來制備式(I)化合物的方法，式(I)中R
文檔編號C07D211/60GK1119012SQ94191430
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月8日 優先權日1993年3月13日
發明者S·E·卡蘭德 申請人:史密絲克萊恩·比徹姆有限公司