專利名稱：喹啉羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗菌作用且作為各種感染癥的治療劑而有用的新型喹啉羧酸衍生物。
更具體地說，本發明涉及由以下一般式[Ⅰ]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學上容許的鹽，
式中R1為氫、烷基、或者取代的或未取代的苯基，R2為氫或者烷基。
-表示取代的或未取代的環狀氨基，而作為組成原子，也可以包括氮、氧或者硫原子。
現在，廣泛地應用萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、埃諾基桑(エ/キサシン)(AT-2266)、奧佛洛基桑(オフロキサシン)(DL-8280)等作為由革蘭氏陰性菌引起的感染的治療劑的合成抗菌劑。然而，這些抗菌劑對近年正在增加、且為難治性疾病慢性綠膿菌感染癥和革蘭氏陽性菌感染癥的治療，并不令人滿意。為了解決這個問題，已合成各種化合物，并作出很多專利申請。
本發明人也合成了各種各樣的化合物，發現了具有良好抗菌作用的喹啉羧酸，并已提出了專利申請(特愿昭62-079993號)。
在上述申請的說明書中敘述了8位為氯原子或溴原子的チァゼト喹啉羧酸的具體實例，但是本發明化合物涉及由一般式[Ⅰ]表示的8位為氟原子的チァゼト喹啉羧酸，其具體內容并未揭示。
這樣的現有的抗菌劑其效果有一定界限，另外，其安全性也未必能使人感到滿足。
本發明人在為克服上述之點所繼續進行研究的過程中，獲得了具有明顯地優于上述的各種抗菌劑的藥理作用且毒性低的一組化合物，而完成了本發明。
因此，本發明的目的在于開發具有比上述現有的合成抗菌劑好得多的新藥。
本發明化合物是文獻中未曾記載的新型化合物，其化學結構上具有以下兩個特征(1)在2-巰基喹啉酮骨架氮原子與硫原子之間所形成的環是チァゼチジン環(2)喹啉骨架的8位由氟取代，其7位由胺取代。
一般式[Ⅰ]中，由R1、R2所表示的烷基可以為直鏈狀或者支鏈狀的碳原子數為1～4個的低級烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
由R1所表示的苯基的取代基可以為1～多個鹵素(如氟、氯、溴、碘等)。最好為氟。
由
-所表示的環狀氨基是環中有5～6個原子數的環，另外作為組成原子可以包括氮、氧或者硫原子。這樣的環狀氨基可以為諸如，吡咯烷基(ピロリジノ)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
這樣的環狀氨基的取代基可以為烷基、或者未取代的或烷基取代的氨基。這樣的烷基可以為如上所述以R1、R2表示的烷基。
本發明中所包括的化合物[1]的鹽可以為諸如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等的無機酸的鹽，甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三烯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等的有機酸的鹽，鈉、鉀、鈣等的堿金屬或者堿土類金屬的鹽等。
本發明化合物，例如可用以下方法制備。
A法
式中R1、
-同上所述，Y、Z為相同的或者不相同的鹵素，R3為烷基。
B法
式中R1、R3、
-、Y、Z與A法中相同。
C法
式中R1、R3、
-與A法中相同。
D法
式中R1、
-同上所述。
正如從上述可清楚地看出的那樣，本發明化合物大致上可由兩種途徑來制備。
即，一種途徑是以7位由環狀氨基取代的喹啉羧酸作為起始物質，生成チァゼチジン環的方法(A、B法)，另一種途徑是在形成チァゼチジン環之后，把環狀氨基引入7位的方法(C、D法)。以下分別詳細地敘述每種制備方法。
A法在反應不活性的溶劑中、脫氧劑(如，碳酸鈉、碳酸鈣、三乙胺等)的存在下，通常在0～120℃下，使式[Ⅱ]的化合物與二鹵化物(二碘甲烷、乙叉二溴、芐叉溴等)反應，經環化制備式[Ⅰa]化合物。
溶劑最好為諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環丁砜等的非質子性溶劑。二鹵化物及脫氧劑的用量對1摩[Ⅱ]化合物為相當的摩爾以上，最好為1.1～2.5摩爾。為了加速反應，還可以加入0.01～3.0等量摩爾的碘化鈉或者碘化鉀來進行反應。
B法采用與A法相同的反應溶劑、脫氧劑，在0～80℃下，使式[Ⅱ]化合物與鹵化物(ZCH2-R1)反應，制備式[Ⅳ]化合物。
接著，在不活性溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳那樣的鹵代烴系溶劑)中，用鹵化劑(如，N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等)使式[Ⅳ]化合物鹵化，制備式[Ⅴ]化合物，采用與A法相同的反應溶劑、脫氧劑、通常在0～80℃下，使式[Ⅴ]化合物環化，可以制備式[Ⅰa]化合物。
C法以使環狀胺縮合在式[Ⅵ]化合物中，可以制備式[Ⅰa]化合物。本反應在反應不活性的溶劑(如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環丁砜、乙腈等的非質子性溶劑)中，最好在脫氧劑(如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺等)的存在下，通常在0～80℃，例如在40～60℃，使環狀胺反應。環狀胺的用量對于1摩爾式[Ⅵ]化合物為1.5～2.5摩爾。
D法用酸(如，濃硫酸、發煙硫酸、多磷酸或者它們的混合物等)使式[Ⅵ]化合物加水分解，制備式[Ⅶ]化合物。本反應以過量(1～30倍重量，最好為5～10倍重量)的酸作為溶劑，通常在0～60℃下進行。本加水分解反應也可以在20～30倍量(最好5～10倍量)的1～5%氫氧化鉀或者氫氧化鈉的含水醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)中，通常在室溫～60℃下進行。
接著，在與C法相同的溶劑中使式[Ⅶ]化合物與環狀胺反應來制備式[Ⅰb]化合物。反應通常在0～60℃下進行，但最好在0℃～室溫下進行。
此外，還可以以其它的方法，由一般式[Ⅷ]，經以下的反應途徑來制備。
式中R1、R3、
-與A法相同。
即，在脫氧劑(如，碳酸鉀等)的存在下，在不活性溶劑(如，N，N-二甲基甲酰胺等)中，使式[Ⅷ]化合物與二鹵化物反應。接著，使式[Ⅸ]化合物閉環，制備式[Ⅰa]化合物。本閉環反應可以采用本身公知的方法來進行。例如，加熱法，采用氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫酰氯、發煙硫酸、濃硫酸、多磷酸、多磷酸酯等的酸性物質的方法。例如，采用酸性物質時，相對于1摩爾式[Ⅸ]化合物，采用1摩爾～過量很多的，最好是20～30摩爾的酸性物質，通常在0～100℃，最好在0～60℃下進行。
在以6，7-二氟代體作為起始物料，形成チァゼチジン環之后，可以以與C法相同的方法，使胺縮合來制備式[Ⅰa]化合物。
在上述的制備方法中，使如哌嗪那樣的二胺反應時，根據需要，用公知的方法保護一方的氮原子，再與式[Ⅵ]化合物反應，接著去除保護基，可以獲得目的化合物(N-未取代體)。
此外，由N-未取代體用本身公知的方法，通過把取代基導入氮原子中，也可以制備N-取代的二氨基化合物。
在用以上的方法制備的化合物為酯(R2為烷基)時，可以根據要求加水分解，轉換成羧酸(R2為氫)。本加水分解反應以過量很多的酸(如，硫酸、發煙硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫溴酸/醋酸、氯磺酸、多磷酸等)，最好以10～20倍數量的酸作為溶劑，在室溫～110℃下進行。或者在20～30倍數量(最好5～10倍數量)的1～5%氫氧化鉀或者氫氧化鈉的含水醇類[甲醇、乙醇、丙醇、丁醇(最好為叔丁醇)]溶液中，在室溫～60℃下通過攪拌也可以加水分解。
另外，把酯在相當于10～100倍數量所要求的酯的醇中，催化量的濃硫酸存在下，在60～150℃，最好在100～110℃，通過加熱攪拌，可以轉換成所要求的酯形式。
再有，在羧酸(R2為氫)的情況下，根據需要，可以經酯化轉換成酯(R2為烷基)。本酯化反應可以通過其本身公知的酯化，例如，亞硫酰氯與醇、醇與縮合劑(如，雙環碳化二亞胺)、或烷基鹵化物與醇等來實現。在羧酸的情況下，用本身公知的方法，可使其成為藥理上容許的鹽的形式(如，鈉、鉀)而應用。
原料化合物[Ⅱ]以及[Ⅷ]為新型的化合物，但是這些新型化合物可以用公知的方法(如，特開昭57-136588號)的方法制備。
新型的原料化合物[Ⅵ]作為參考例由下所述，可以依據上述的A法或者B法制備。環狀胺是公知的物質，可以由公知的方法來制備。
這樣生成的目的化合物[Ⅰ]可以通過本身公知的手段，例如，濃縮、液性變換、轉溶、溶劑提取、結晶化、再結晶、分餾、色譜等離析純化。
在以本發明化合物作為藥物給藥的情況下，本發明化合物可以直接或者在醫藥上容許的無毒性且不活性的載體中，例如作為含有0.1～99.5%，最好為0.5～90%的醫藥組合物，給藥于包括人在內的動物。
載體采用固型、半固型、或者液狀稀釋劑、充填劑、以及其他一種以上的處方用的助劑。要求醫藥組合物以給藥單位的形態給藥。本發明醫藥組合物可以口服給藥、組織內給藥、局部給藥(經皮給藥等)或者直腸給藥。當然，要以與這些給藥方法相適應的劑型給藥。例如，最好口服給藥。
作為感染癥治療劑的用量應按患者的年令、體重等狀態，給藥途徑、疾病的性質與程度等方面考慮來配制，通常作為本發明的有效成分數量，對成人來說，一般每1天為50～1000毫克/人，最好為100～300毫克/人。視情況不同，有時在上述范圍以下也夠了，有時則相反需要超過上述用量。希望每天分2～3次給藥。
實施例以下將結合有關本發明化合物的制備的參考例、實施例以及本發明化合物的試驗例，對本發明作更詳細地說明。
參考例(1)將1.4克硫光氣溶解于25毫升乙醚中，在冰冷攪拌下，在20℃以下，加入2.0克三乙胺，然后，在相同溫度下，慢慢地滴入1.4克2，3，4-三氟苯胺與3毫升乙醚的混合物，在相同溫度下攪拌1小時。濾除析出物，濃縮濾液，用正己烷提取殘留物，再濾除不溶物，所得的己烷可溶物在硅膠柱色譜(15克ヮコ-膠C-200)用正己烷洗脫，獲得1.39克2，3，4-三氟苯基異硫氰酸酯。
(2)將2.0克60%氫化鈉懸浮于90毫升干燥的四氫呋喃中，在室溫攪拌下，滴入8.0克丙二酸二乙酯。在相同溫度下攪拌1小時之后，在室溫度攪拌下滴入在5毫升干燥四氫呋喃中溶有9.0克由(1)獲得的化合物的混合物。1小時之后，加入1.0克三乙胺，再滴入4.2克氯甲基甲醚，攪拌1小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，分別用1%鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去乙酸乙酯，獲得18.3克2，3，4-三氟苯基氨基甲氧基甲基硫代亞甲基丙二酸二乙酯。
(3)將18克由(2)所得的化合物加入到100毫升二苯醚中，在230℃下在減壓下，邊去除乙醇，邊攪拌15分鐘。冷卻后，在硅膠柱色譜(300克ヮコ-膠C-300)上，用正己烷洗脫二苯醚以后，用氯仿洗脫，獲得10.62克6，7，8-三氟代-4-羥基-2-甲氧基甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯。
(4)使10.5克由上述(3)所得的化合物在60毫升乙醇中懸浮之后，滴入60毫升濃鹽酸在50℃下攪拌1.5小時。將反應液倒入冰水中，濾取析出的結晶，經水洗。通風干燥后，用正己烷洗凈，獲得6.8克6，7，8-三氟代-4-羥基-2-巰基喹啉-3-羧酸乙酯。
(5)將12克二碘乙烷、8.3克碳酸鈉加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下，在100～105℃下，慢慢地滴入60毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶有6.07克由上述(4)所得的化合物的溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘。減壓餾去N，N-二甲基甲酰胺，再溶于氯仿-甲醇(2∶1)的混合溶劑中，水洗。用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。用乙醚洗凈析出的結晶，獲得3.35克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。
實施例16，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使0.33克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、0.14克碳酸鉀、10亮升N，N-二甲基甲酰胺懸浮之后，加入0.13克無水哌嗪，在60℃下攪拌2小時。減壓餾去N，N-二甲基甲酰胺，把殘留物溶于氯仿中水洗。用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。將殘留物置于硅膠柱色譜上(30克ヮコ-膠C-300)，用氯仿-甲醇(4∶1)洗脫，獲得0.29克目的化合物。熔點195～198℃(分解)。
元素分析值(C18H19F2N3O3S·1/4H2O)計算值(%)C54.06，H4.91，N10.51實測值(%)C54.12H5.02N10.35實施例26，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸在0.5克由實施例1所得的6，8-二氟代-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中加入10毫升5%氫氧化鉀/叔丁醇∶水(3∶1)溶液，在60℃下攪拌30分鐘。減壓餾去叔丁醇，用醋酸中和。冷卻后，濾取析出結晶，水洗。用丙酮、乙醚洗凈，獲得0.43克目的化合物。熔點260℃(分解)。
元素分析值(C19H21F2N3O3S·3/4H2O)計算值(%)C50.46，H4.37，N11.03實測值(%)C50.29H4.54N10.97實施例36，8-二氟代-1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使1.05克6，7，8-三氟代-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、0.44克碳酯鉀、20毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮之后，加入0.48克N-甲基哌嗪，在60℃下攪拌6小時。減壓餾去N，N-二甲基甲酰胺，使殘留物溶于氯仿中，水洗。用硫酸鎂干燥，餾去溶劑。把殘留物置于硅膠柱色譜(50克ヮコ-膠C-300)上，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫，獲得0.79克目的化合物。熔點183～185℃。
元素分析值(C19H21F2N3O3S·1/4H2O)計算值(%)C55.13，H5.23，N10.15實測值(%)C54.99H5.29N10.12實施例46，8-二氟代-1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸在0.5克由實施例3所得的6，8-二氟代-1-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯中，加入10毫升5%氫氧化鉀/叔丁醇∶水(3∶1)的溶液，在60℃下攪拌30分鐘。減壓餾去叔丁醇，用醋酸中和。用氯仿/甲醇(3∶1)的混合溶劑洗脫，用飽和食鹽水洗凈。用硫酸鎂使洗脫液干燥，餾去溶劑。把殘留物置于硅膠柱色譜(30克ヮコ-膠C-300)上，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫，獲得0.18克目的化合物。熔點238℃(分解)。
元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/4H2O)計算值(%)C52.91，H4.57，N10.89實測值(%)C52.93H4.64N10.95以同樣的方法，獲得以下的化合物。
實施例56，8-二氟代-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C15H13F2N3O3S)M+353實施例6
6，8-二氟代-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C17H17F2N3O3S)M+381實施例76，8-二氟代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C16H15F2N3O3S)M+367實施例86，8-二氟代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C18H19F2N3O3S)M+395實施例97-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟代-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C15H13F2N3O3S)M+353實施例107-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟代-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C17H17F2N3O3S)M+381實施例116，8-二氟代-7-(3-甲基氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C16H15F2N3O3S)M+367實施例126，8-二氟代-7-(3-甲基氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C18H19F2N3O3S)M+395實施例136，8-二氟代-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C16H15F2N3O3S)M+367實施例146，8-二氟代-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C18H19F2N3O3S)M+395實施例156，8-二氟代-7-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C17H17F2N3O3S)M+381實施例166，8-二氟代-7-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C19H21F2N3O3S)M+409實施例176，8-二氟代-7-硫代嗎啉基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C16H14F2N3O3S2)M+384實施例186，8-二氟代-7-硫代嗎啉基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C18H18F2N2O3S)2M+412實施例19
6，8-二氟代-7-嗎啉基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C16H14F2N2O4S)M+368實施例206，8-二氟代-7-嗎啉基-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C18H18F2N2O4S)M+396實施例216，8-二氟代-4-氧代-1-苯基-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C21H17F2N3O3S)M+429實施例226，8-二氟代-4-氧代-1-苯基-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C23H21F2N3O3S)M+457實施例236，8-二氟代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C22H19F2N3O3S)M+443實施例246，8-二氟代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1-苯基-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C24H23F2N3O3S)M471實施例256，8-二氟代-1-(4-氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C21H16F3N3O3S)M+447實施例266，8-二氟代-1-(4-氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C23H20F3N3O3S)M+475實施例276，8-二氟代-1-(4-氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C22H18F3N3O3S)M+461實施例286，8-二氟代-1-(4-氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C24H22F3N3O3S)+M489實施例296，8-二氟代-1-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C21H15F4N3O3S)M+465實施例306，8-二氟代-1-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C23H19F4N3O3S)M+493實施例316，8-二氟代-1-(2，4-二氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C22H17F4N3O3S)M+479實施例32
6，8-二氟代-1-(2，4-二氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C24H21F4N3O3S)M+507實施例336，8-二氟代-1-(3，4-二氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C26H15F4N3O3S)M+465實施例346，8-二氟代-1-(3，4-二氟苯基)-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C28H19F4N3O3S)M+493實施例356，8-二氟代-1-(3，4-二氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸質量分析(C22H17F4N3O3S)M+479實施例366，8-二氟代-1-(3，4-二氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]チァゼト[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質量分析(C24H21F4N3O3S)M+507試驗例以下所示為本發明化合物的代表例中表示其有用性的藥理試驗的結果。
1，最小抑菌濃度(MIC)測定試驗方法依據日本化學療法學會標準法[參照日本化學療法學會志29(1)76～79(1981)]，用瓊脂平板稀釋法測定MIC。即，把使用供感受性測定的肉湯，在37℃下經18小時培養的菌液，用同一培養基稀釋成106CFU/毫升。用微型接種機把它接種到含有試劑的測定感受性用的瓊脂培養基上，37℃下經18小時培養后測定MIC。用奧佛洛基桑(オフロキサシン)作為比較對照藥物，其結果示于表1。本發明化合物對綠膿菌、革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌具有極強的抗菌活性。
本發明物表示實施例2的化合物，對照表示オフロキサシン。
2，對小鼠感染的治療效果試驗方法將大腸菌(E.coli KC-14)、綠膿菌(P.aeruginosa E-2)懸浮在4%粘蛋白中，再把其0.25毫升接種在ddy系雄鼠(體重約20克、4周令、1群10只)的腹腔內。接種菌量大腸菌為5.1×104CFU/小鼠，綠膿菌為7.5×104CFU/小鼠。菌接種2小時后，口服給藥一次，由概率單位(probit)法自1周后的存活率求出ED50。用オフロキサシン作為比較對照藥物，其結果示于表2
本發明化合物對小鼠感染具有很強的治療效果。
正如以上事實所表明的那樣，本發明化物與現有抗菌劑相比不要說對綠膿菌，就是對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌均能以非常少的用量就具有效果，具有廣譜抗菌作用。
另外，本發明化合物的毒性極低。因此，本發明化合物可以作為全身感染癥、或者尿路感染癥或者膽道感染癥那樣的局部感染癥的治療劑，安全地用于包括人在內的哺乳動物。
權利要求
1.由以下一般式表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學上容許的鹽，
其特征在于所說的一般式[Ⅰ]中R1為氫、烷基、或者取代或末取代的苯基，R2為氫或者烷基，
-表示取代或者末取代的環狀氨基，而作為組成原子，也可以包括氮、氧或硫原子。
全文摘要
本發明涉及由一般式[I]表示的喹啉羧酸衍生物及其生理學上容許的鹽，或中R
文檔編號C07D513/04GK1033054SQ88107688
公開日1989年5月24日 申請日期1988年11月5日 優先權日1987年11月7日
發明者黃瀨正博, 北野正彥, 尾崎正邦, 數野憲二, 松田真人, 白波瀨一朗, 富井由文 申請人:日本新藥株式會社