專利名稱：喹啉羧酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的制備通式Ⅰ表示的1-取代基-7-哌嗪(可以是帶取代基的哌嗪)-6-氟-8-(可以是氟取代基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物及其可用作藥物的鹽的方法。
在通式Ⅰ中R1代表苯基(該苯基可被1或2個囟原子取代)或以通式＝CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團;
R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;
R3代表氫或氟。
已知一類由通式Ⅰ表示的7-取代基羧酸衍生物[通式Ⅰ中R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R1代表通式-CH2CR6R7R8所表示的基團(其中R6、R7和R8代表氫或囟素)，R3代表氟]具有很好的抗菌活性(J.Med.Chem.1986.29，445;Drugs of Fut.1984，9，246;23rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother，1983，Abst.658，7thInt.Symp.Fut.TrendsChemother.1986.86)。該類化合物可以由6，7，8，-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸-與環胺進行反應而制得(比利時專利說明書887874，英國專利說明書2057444，奧地利專利說明書537813和歐洲專利說明書1064489)。
另一類由通式Ⅰ表示的7-取代基-喹啉-3-羧酸(通式Ⅰ中R1代表可被1或2個囟原子取代的苯基，R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基，R3代表氫)也具有很好的抗菌活性(24th Intersci，Conf.Antimicrob，Agents Chemother，1984，Abst，72-78.，Antimicrob，Agents Chemother，1987，619，Antimicrob Agents Chemother.1986.，192-208)。該類化合物可由1-帶取代基的苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸與環胺在溶劑的存在下在100℃下反應20小時而制得(歐洲專利說明書131839，J.Med.Chem.1985，1558.，J.Med.Chem.1987，504)。
本發明提供一種新的制備方法，制備通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸衍生物[通式Ⅰ中R1代表可被1或2個囟原子取代的苯基或通式為-CH2CR6R7R8(其中R6、R7和R8代表氫或囟素)的基團，R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R3代表氫或氟]及由其制得的藥用鹽，該方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物與通式Ⅲ所表示的胺或其鹽進行反應以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使通式Ⅳ所表示的化合物在分離后或不經分離的情況下進行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物如果需要時可將這樣制得的通式Ⅰ所表示的化合物轉化為其鹽或使其從鹽中游離出來。
式中R代表囟素、含2～6個碳原子的脂族酰氧基或含7～11個碳原子的芳族酰氧基;R4代表氟或氯，R1和R2所代表的基團如前所述
式中R5代表氫或甲基。
式中R、R1、R2和R3所代表的基團如前所述。
本發明的方法的優點是使通式Ⅰ的化合物能用簡單的方法制備，且產率高，反應時間短。
通式Ⅳ所表示的硼衍生物是新的化合物。
實現本發明的方法的一個較為可取的方式是使通式Ⅳ的硼衍生物在不經分離的情況下轉化為所需要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。
需要時可使通式Ⅱ的硼衍生物與通式Ⅲ的胺在惰性有機溶劑和酸結合劑的存在下進行反應。
惰性有機溶劑宜采用酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)，酮(如丙酮，甲基乙基酮)，醚(如二惡烷，四氫呋喃，二乙醚)，酯(如乙酸乙酯，乙酸甲酸，丙酸乙酯)，亞砜(如二甲基亞砜)，醇(如甲醇，乙醇，1-癸醇，丁醇)。
酸結合劑可采用有機堿或無機堿。有機堿宜采用三烷基胺(如三乙胺，三丁胺)，環胺(如吡啶，1.5-二氮二環/5，4，0/十一碳烯-5，1，5-二氮二環/4，3，0/壬烯-5，1，4-二氮二環/2，2，2/辛烷，而無機堿則宜采用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。因此酸結合劑最好采用碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鈣等，或采用過量的通式Ⅲ所表示的胺。
通式Ⅱ的硼衍生物與通式Ⅲ的胺的反應溫度取決于所用的溶劑，為0～200℃。反應時間為0.5～10小時。反應時間也取決于反應溫度。反應在較高的溫度下進行時，反應時間可縮短。上述反應條件是指較為可取的條件，也可采用其它條件。
通式Ⅳ的化合物可以在分離后或不經分離的情況下在酸性或堿性的條件下進行水解生成所需要的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸。通式Ⅳ的化合物在冷卻時會從反應混合物中沉淀出來，而且需要時可用過濾或離心等方法使其分離。
進行堿水解時，宜用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽的水溶液并加熱。最好用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氧氧化鈣的水溶液。但水解時也可使用有機胺(如三乙胺)。
進行酸水解時宜用含水無機酸。最好是將通式Ⅳ的化合物與鹽酸、溴化氫、硫酸或磷酸的水溶液一起加熱以使其水解。水解時也可使用有機酸(如乙酸，丙酸等)。
通式Ⅳ的化合物的水解也可在能與水混溶的有機溶劑的存在下在水介質中進行。有機溶劑可使用醇(如甲醇，乙醇)，酮(如丙酮)，醚(如二惡烷)，酰胺(如二甲基甲酰胺)，亞砜(如二甲亞砜)或吡啶。
用這樣的方法制得的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸可通過例如先將水溶液的PH值調節至適當的值然后通過例如過濾或使含水反應混合物進行離心處理以分離出沉淀的結晶。
通式Ⅰ的化合物可用已知的方法轉化為可用作藥物的鹽。最好生成酸加成鹽，例如與囟化氫、磺酸、硫酸或有機酸生成的鹽。可以生成氯化物、溴化物、芳基磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽等。通式Ⅰ的化合物也可與堿金屬或堿土金屬或其它金屬離子生成鹽。因此可制得其鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銀鹽、銅鹽等。
通式Ⅰ的化合物及由其制得的可供藥用的鹽可用已知的方法轉化為水合物(如半水合物、三水合物等)。
本發明還有一個方面是提供通式Ⅳ(式中R、R1、R2和R3所代表的基團如前所述)所表示的新的化合物。
通式Ⅱ的原料可由1-苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(歐洲專利說明書131839)或1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(英國專利說明書2057440)與硼衍生物(例如通式為
(Ⅴ)的化合物，式中R為囟素或含2～6個碳原子的脂族酰氧基或含7～11個碳原子的芳族酰氧基)或與氟硼酸鹽在水或有機介質中進行反應而制得。
從以下的實施例可以了解本發明的更多細節，但本專利的保護范圍并不限于這些實施例。
實施例1使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-二氟-硼與1.29克哌嗪在8毫升二甲基亞砜中在100℃下反應3小時。加12.6毫升6%(w/v)氫氧化鈉水溶液并加熱2小時以進行水解。將反應混合物過濾，用96%(w/v)乙酸將PH值調至7，并用15毫升水稀釋。使結晶的反應混合物冷卻過夜，濾出結晶沉淀，用水洗滌并干燥。這樣制得1.61克1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點為234～236℃。
對化學式為C16H17F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實測值C＝56.75%H＝5.02%N＝12.48%實施例2將1.99克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙(二乙酸鹽-0)-硼與1.29克哌嗪在8毫升二甲基亞砜中在110℃下反應2小時。加20毫升3%(w/v)氫氧化鈉水溶液。使反應混合物回流1小時，然后過濾，并用96%(w/v)乙酸將PH值調至7。冷卻并用10毫升水稀釋后，濾出結晶沉淀并干燥。這樣制得1.59克黃褐色1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點為234℃。
對化學式為C16H17F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實測值C＝57.03%H＝5.11%N＝12.51%實施例3按照實施例2的方法，使1.06克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(丙酸鹽0)-硼與0.64克哌嗪在4毫升二甲基亞砜中進行反應。加6.3毫升6%(w/v)氫氧化鈉水溶液，使反應混合物回流1小時。過濾后用96%(w/v)乙酸將PH值調至7，加10毫升水，并使反應混合物冷卻過夜。濾出結晶沉淀，用水洗滌并干燥。這樣制得0.74克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點為232～236℃。
對化學式為C16H17F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實測值C＝56.85%H＝5.00%N＝12.39%實施例4按照實施例1的方法，使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-二氟-硼與1.5克1-甲基-哌嗪在8毫升二甲基亞砜中進行反應。這樣制得1.54克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點為237～240℃。
對化學式為C17H19F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實測值C＝58.00%H＝5.46%N＝11.95%實施例5按照實施例2的方法，使1.99克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(乙酸鹽-0)-硼與1.5克1-甲基噲赫庋蟹從ΑＵ庋竦 .5克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點為238～240℃。
對化學式為C17H19F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實測值C＝58.19%H＝5.53%N＝11.87%實施例6按照實施例3的方法，使1.06克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(丙酸鹽-0)-硼與0.75克1-甲基-哌嗪進行反應。這樣獲得0.79克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點為239～240℃。
對化學式為C17H19F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實測值C＝57.95%H＝5.37%N＝11.90%
實施例7使0.46克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(乙酸鹽-0)-硼與0.6克N-甲基-哌嗪在5毫升二甲基亞砜中在110℃下反應1小時。加10毫升5%(w/v)碳酸氫鈉水溶液，使反應混合物回流2小時，然后用96%(w/v)乙酸將PH值調至7。使反應混合物冷卻，濾出結晶沉淀并用冷水洗滌。這樣獲得3.54克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸。其熔點為282～284℃。將這樣制得的羧酸在加熱下溶于鹽酸稀溶液中，將所得的溶液在真空下蒸發，從而制得1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1.4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸的鹽酸鹽。
該產物在270℃以上分解。
對化學式為C21H19F2N3O3的化合物進行分析的結果計算值C＝63.15%H＝4.79%N＝10.52%實測值C＝63.27%H＝4.89%N＝10.35%
權利要求
1.制備下面的通式Ⅰ所表示的化合物及其可用作藥物的鹽的方法
式中R1代表可被1或2個囟原子取代的苯基，或通過CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團；R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基；R3代表氫或氟該方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物與通式Ⅲ所表示的哌嗪衍生物或其鹽進行反應以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使能式Ⅳ所表示的化合物在分離后或不經分離的情況下進行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物，而且需要時可將這樣制得的通式Ⅰ的化合物轉化為其鹽或使其從鹽中游離出來。
式中R代表囟素或含2～6個碳原子的脂族酰氧基或含7～11個碳原子的芳族酰氧基；R4代表氟或氯；
式中R5代表氫或甲基
式中R、R1、R2和R3所代表的基團如前所述。
2.權利要求1的方法，該方法包括使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的胺在有機溶劑(最好是酰胺，亞砜，酮，醇，醚或酯)的存在下進行反應。
3.權利要求2的方法，該方法包括用二甲基亞砜作有機溶劑。
4.權利要求1的方法，該方法包括使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物在酸結合劑的存在下進行反應。
5.權利要求4的方法，該方法包括用胺或過量的通式Ⅲ的化合物作酸結合劑。
6.權利要求1的方法，該方法包括在酸介質中進行水解。
7.權利要求6的方法，該方法包括在采用有機酸或無機酸(最好是鹽酸，硫酸或乙酸)的情況下進行反應。
8.權利要求1的方法，該方法包括在堿介質中進行水解。
9.權利要求8的方法，該方法包括使用堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或有機堿，最好是三乙胺的水溶液。
10.通式Ⅳ所表示的化合物
式中R1代表可被1或2個囟原子取代的苯基或通式CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團;R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;R3代表氫或氟。
全文摘要
一種新的制備下面的通式I的化合物及其藥用鹽的方法。該方法包括使下面的通式II的化合物與通式III的哌嗪衍生物或其鹽進行反應以制得通式IV的化合物，然后使通式IV的化合物在分離后或不經分離的情況下進行水解以制得通式I的化合物，而且需要時可將這樣制得的通式I的化合物轉化為其鹽或使其從鹽中游離出來。下列各式的符號意義如說明書所述。通式I所表示的化合物是已知的抗菌劑。本發明的方法的優點是能夠用簡單的方法獲得所需要的通式I的化合物，且產率高，反應時間短。
文檔編號C07F5/02GK1032166SQ8810389
公開日1989年4月5日 申請日期1988年6月24日 優先權日1987年6月24日
發明者艾斯特萬·哈米茲, 基查·科雷斯特尤里, 萊爾·瓦斯維里·尼·蒂波雷茲, 阿基尼斯·哈維史, 馬里·布萊奧基, 皮特·雷特里, 朱蒂特·斯皮奧斯, 安尼克·帕基奧 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司