專利名稱：白消安的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物原料的合成方法，特別是一種白消安的合成方法。
背景技術：
白消安，別名白血福恩，馬利蘭。化學名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯，英文名稱 Busulfan，是一種磺酸類烷化劑抗腫瘤藥，固體白消安為白色結晶性粉末，在25°C丙酮中溶解度為2. 4g/100ml，在乙醇中溶解度0. lg/100ml，幾乎無臭，熔點114 118°C。不溶于水， 但可以緩慢溶解，同時發生水解作用。注射劑白消安為無色或幾乎無色的澄明液體。白消安屬雙甲基磺酸酯類的雙功能烷化劑，為細胞周期非特異性藥物。其進入人體內磺酸酯基團的環狀結構打開，通過與細胞的DNA內鳥嘌呤起烷化作用而破壞DNA的結構與功能。本品低劑量抑制骨髓細胞的生成，對紅細胞和淋巴幾乎無影響，大劑量時紅細胞和淋巴細胞的生成起抑制作用。由于選擇性作用，對慢性粒細胞白血病的療效顯著，白消安為目前治療慢性粒細胞白血病的主要藥物，其緩解率可達80 90%。在《原料藥工藝匯編中》已經收入了白消安的合成工藝。目前白消安的合成工藝均以1，4_ 丁二醇和甲烷磺酰氯為主要原料進行合成，這個工藝中會產生多個含氯的副產物， 如4-氯丁醇，1,4- 二氯丁烷，4-氯丁磺酸酯等。此類副產物具有致癌性，在原料藥標準中屬于嚴格管控的一類，管控標準均為不大于6 ppm，這些副產物都是不溶于水可以溶于有機溶劑的，在后處理中不易除去，因此很難得到符合FDA標準的注射劑白消安樣品。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種方法更為合理、操作容易、雜質含量少白消安的合成方法。本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種白消安的合成方法，其特征在于它用1，4_ 丁二醇，甲烷磺酸酐為主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基異丙基胺或碳酸氫鈉做堿，以丙酮、四氫呋喃、乙腈或乙醚為溶劑，整個反應過程在氮氣保護下進行；其具體步驟是在反應容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶劑溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，將體系降溫冷卻至_20°C飛。C，將1，4_ 丁二醇，堿加入溶劑中溶解，混合均勻后將此混合物滴加至上述體系中，滴加過程中維持體系內溫度在-20°C 35°C ；然后室溫攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗、溶劑洗，得到白色固體白消安粗品；其中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和堿的摩爾比為1. 0 2. (Γ10. 0 4. 0 15· 0。以上所述的白消安的合成方法技術方案中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和堿的摩爾比優選為 1. 0 2. (Γ6. 0 4. (Γ8. 0。以上所述的白消安的合成方法技術方案中可以取白色固體白消安粗品進行再重結晶、純化得高純白消安，方法如下將白消安粗品分散于適量的溶劑中，加入堿和甲烷磺酸酐，升溫至回流，熱過濾；濾液再次升溫至4(T60°C，慢慢降溫至_5°C 10°C，抽濾得白色晶體；白色晶體用去離子水洗、溶劑洗，固體抽濾干后再溶于適量的溶劑中，升溫至CN 102408363 A說明書2/4 頁
4(T60°C，溶液澄清，后再降至-5°C 10°C，過濾，濾餅用去離子水洗、溶劑洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐與堿的摩爾比為1 :0. 05、. 5 :0.廣1.0。經上述重結晶、純化制得的高純白消安可以用于直接制備白消安注射劑。本發明合成方法的合成路線如下
權利要求
1.一種白消安的合成方法，其特征在于它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐為主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基異丙基胺或碳酸氫鈉中的至少一種做堿，以丙酮、四氫呋喃、乙腈或乙醚為溶劑，整個反應過程在氮氣保護下進行；其具體步驟是在反應容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶劑溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，將體系降溫冷卻至-20°C飛。C，將1，4_ 丁二醇，堿加入溶劑中溶解，混合均勻后將此混合物滴加至上述體系中，滴加過程中維持體系內溫度在_20°C 35°C ；然后室溫攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗、溶劑洗，即得白色固體白消安粗品；其中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和堿的摩爾比為1.0:2. (Γ10. 0:4. 0 15.0。
2.根據權利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于其中1，4_丁二醇、甲烷磺酸酐和堿的摩爾比為1. 0 2. 0 6· 0 4. 0 8· 0。
3.根據權利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于取白色固體白消安粗品進行再重結晶、純化得高純白消安，方法如下將白消安粗品分散于適量的溶劑中，加入堿和甲烷磺酸酐，升溫至回流，熱過濾；濾液再次升溫至4(T60°C，慢慢降溫至_5°C 10°C，抽濾得白色晶體；白色晶體用去離子水洗、溶劑洗，固體抽濾干后再溶于適量的溶劑中，升溫至 4(T60°C，溶液澄清，后再降至_5°C 10°C，過濾，濾餅用去離子水洗、溶劑洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐與堿的摩爾比為1 0. 05 0. 5 0. Γ1. 0。
全文摘要
本發明是一種白消安的合成方法，其特征在于它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐為主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基異丙基胺或碳酸氫鈉中的至少一種做堿，以丙酮、四氫呋喃、乙腈或乙醚為溶劑，整個反應過程在氮氣保護下進行。本發明還進一步地公開了白消安的重結晶方法。本發明方法用甲烷磺酸酐代替甲烷磺酰氯，在合成工藝中避免產生含氯副產物，過量的甲烷磺酸酐可以和堿進行酸堿反應生成鹽，鹽在大量水反復洗滌情況下可以保證全部除去，這樣可以有效的控制白消安中雜質的種類和含量。本發明方法簡單合理，操作簡單。通過重結晶制得的白消安可以直接用于制備注射劑。
文檔編號C07C303/28GK102408363SQ20111030772
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月12日 優先權日2011年10月12日
發明者陳劍戈 申請人:陳劍戈