專利名稱：用于預防或治療糖尿病(等)的n-酰基-n’-苯基哌嗪的衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作藥物的新的雜環化合物，該藥物用于預防或治療糖尿病、年齡相關性黃斑變性(age-related macular)等等。
背景技術：
視黃醇結合蛋白4(在下文中有時縮寫為“1 4”)是已知的唯一的血液視黃醇轉運蛋白，主要在肝中產生。此外，近年來，下列文獻等認為RBP4是胰島素耐受性誘發因素。(1)由于RBP4在顯示胰島素耐受性的GLUT4敲失小鼠的脂肪細胞中表達提高，所以，認為RBP4是誘導胰島素耐受性的潛在脂肪細胞因子(參見Nature 436， 356-362(2005))ο(2)已經報道，RBP4過表達小鼠顯示高血糖癥和高胰島素血癥，并且RBP4敲失小鼠可以以表型形式促進葡糖耐量和胰島素敏感性(參見NatUre436，356-362 (2005))。(3)已經報道，以高脂肪飲食飼養的小鼠顯示了高血液RBP4值，這與胰島素耐受性的誘導有關(參見 Nature 436，356-362 (2005))。(4)已經報道，顯示糖尿病和/或肥胖癥病變的疾病模型小鼠(例如ob/ob小鼠， ΙΙβ-HSDl過表達(脂肪組織特異性)小鼠，MC4R敲失小鼠，GLUT4敲失(脂肪組織 骨骼肌特異性)小鼠等等)也顯示高血液RBP4值(參見Nature436，356-362 (2005))。(5)已經報道，在人中，血液RBP4濃度和胰島素敏感性和/或糖消除比例是反相關的。還報道，在正常血糖高胰島素鉗夾試驗中，葡萄糖輸入比例隨著血液RBP4濃度提高而降低(參見 Cell Metab.，6，79-87 (2007))。(6)盡管已知鍛煉可提高胰島素敏感性，但最近報道，在這種提高效果和血液 RBP4濃度降低之間極其高度相關(參見N. Engl. J. Med.，354，2552-2563 (2006))。(7)WO 描述了控制RBP4活性的化合物可有效用于治療胰島素耐受性。所有這些說明，能夠降低血液RBP4濃度的化合物可以是糖尿病的治療藥物。RBP4以復合物形式(由視黃醇和TTR(運甲狀腺素蛋白)的結合所產生)穩定地存在于血液之中。當RBP4從TTR中分離并變成游離形式時，它在腎中被分解，并且相對快速地從腎排出。未知的是，RBP4和視黃醇的結合實際上對與TTR形成復合物是否是必要的。 然而，芬維A胺(fenretinide)(視黃醇衍生物)抑制RBP4和視黃醇的結合，并因此抑制與 TTR形成復合物。眾所周知，給予動物芬維A胺(fenretinide)可以引起血液RBP4的降低 (參見 Biochim. Biophys. Acta, 1294，48-54 (1996))。從上述可以發現，人們期望抑制RBP4和TTR形成復合物的化合物，通過抑制RBP4 和視黃醇的結合，可以降低血液RBP4濃度，并因此引起高血糖癥的糾正，并改善胰島素耐受性。此外，近年來文獻報道，在人中，血液RBP4值和血液TG (甘油三酯)或LDL膽固醇值是正相關的，血液RBP4值與HDL膽固醇值負相關(參見J. Atheroscler. Thromb.，13，209-215 (2006)，N. Engl. J. Med.，355，1392-1395(2006)，Diabetes,56(Supplement 1)， A378(1477-P) O007))，由此表示了與脂類代謝的關系。已經報道，在RBP4和眼病之間有聯系。例如，在目標器官和組織(例如眼睛)中， 過量的維生素A水平可以導致各種視網膜疾病，包括黃斑變性，降低RBP4可有效預防或治療這些眼病(參見WO 2009/042444)。在患有地圖狀萎縮(geographic atrophy, GA)(干性年齡相關性黃斑變性 (AMD)的最晚期形式)的患者中研究了芬維A胺(Fenretinide)。人們認為芬維A胺 (Fenretinide)可通過與RBP4的親合性來中止視黃醇(維生素A)毒素的積聚。據假設， 為了減緩毒性副產物的形成和積聚，A2E (二 -類視黃醇吡啶鐺)作為例子被認為可導致病癥例如GA中的視力喪失。Sirion Therapeutics Inc.利用評價芬維A胺(fenretinide) (用于治療與AMD有關的GA)的二期實驗的分析宣布了積極的結果。鑒于上述內容，期望具有降低血液RBP4值(濃度)作用(在本說明書中還稱為 “RBP4降低作用”)的藥物(在本說明書中還稱為“RBP4降低劑”(降低RBP4的藥劑))廣泛地應用到生活方式相關的疾病中。WO 02/068406公開了對VEGF具有抑制效果的化合物，例如，由下式代表的化合
物，和用于預防或治療視黃醇相關的疾病、癌、糖尿病等的應用
權利要求
1.下式代表的化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物或鹽，其中R是任選被取代的烴基，任選被取代的雜環基團，任選被取代的氨基或酰基。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中環A是任選被1至3個選自下列的取代基取代的苯環(a)鹵素原子，和(WCp6烷基。
4.權利要求1的化合物或鹽，其中環A是苯環。
5.權利要求1的化合物或鹽，其中環B是哌嗪環。
6.權利要求1的化合物或鹽，其中R是(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1,烷基(a)任選被下列單或二取代的氨基甲酰基 (DCh烷基磺酰基，和( )任選被Cp6烷基取代的氨磺酰基，其中Cp6烷基任選被C3_1(l環烷基取代，(b)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團 ⑴羧基，和(H)C^6 烷基，(c)任選被1至3個羧基取代的5-或6-元非芳香雜環基團，和(d)羧基；(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C6_14芳基(a)羧基，(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷氧基，和(c)任選被1至3個羧基取代的5-或6-元非芳香雜環基團，和(d)任選被羧基-Cp6烷基取代的C6_14芳基；(3)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團(a)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷基，和(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷氧基；(4)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基(a)任選被1至3個羧基-Cp6烷氧基取代的C6_14芳基，(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷基，和(c)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團 ⑴羥基，和( )氨基甲酰基；(5)羧基；或(6)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基甲酰基(a)任選被1至3個選自下列的取代基取代的Cp6烷基 (i)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C6_14芳基(A)羧基，和(B)羧基-Cp6烷基， ( )羧基，和(Hi)Ch6烷基-磺酰基，和(b)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香雜環基團⑴羧基，( )羧基-羰基，和 (iii)羧基-Cp6烷氧基。
7.權利要求1的化合物或鹽，其中環A是任選被1至3個選自下列的取代基取代的苯環(a)鹵素原子，和(WCp6烷基； 環B是哌嗪環；和 R是(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1,烷基(a)任選被下列單或二取代的氨基甲酰基 (DCh6烷基磺酰基，和( )任選被Cp6烷基取代的氨磺酰基，其中Cp6烷基任選被C3_1(l環烷基取代，(b)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團 ⑴羧基，和(H)C^6 烷基，(c)任選被1至3個羧基取代的5-或6-元非芳香雜環基團，和(d)羧基；(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C6_14芳基(a)羧基，(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷氧基，和(c)任選被1至3個羧基取代的5-或6-元非芳香雜環基團，和(d)任選被羧基-Cp6烷基取代的C6_14芳基；(3)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團(a)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷基，和(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷氧基；(4)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基(a)任選被1至3個羧基-Cp6烷氧基取代的C6_14芳基，(b)任選被1至3個羧基取代的Cp6烷基，和(c)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元芳香雜環基團 ⑴羥基，和( )氨基甲酰基；(5)羧基；或(6)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基甲酰基(a)任選被1至3個選自下列的取代基取代的Cp6烷基 (i)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C6_14芳基(A)羧基，和(B)羧基-Cp6烷基， ( )羧基，和(Ui)C^6烷基-磺酰基，和(b)任選被1至3個選自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香雜環基團⑴羧基，( )羧基-羰基，和 (iii)羧基-Cp6烷氧基。
8.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸或其鹽。
9.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸或其鹽。
10.[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸或其鹽。
11.權利要求1的化合物或其鹽的前藥。
12.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽或其前藥。
13.權利要求12的藥物組合物，其是用于預防或治療視黃醇結合蛋白4相關的疾病的組合物。
14.視黃醇結合蛋白4降低藥劑，其包含下式所代表的化合物或其鹽或其前藥
15.預防或治療糖尿病的藥劑，其包含下式所代表的化合物或其鹽或其前藥
16.降低哺乳動物的視黃醇結合蛋白4的方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量的下式所代表的化合物或其鹽或其前藥
17.預防或治療哺乳動物的糖尿病的方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量的下式所代表的化合物或其鹽或其前藥
18.下式所代表的化合物或其鹽或其前藥用于制備視黃醇結合蛋白4降低藥劑的用途，
19.下式所代表的化合物或其鹽或其前藥用于制備預防或治療糖尿病的藥物組合物的用途，
全文摘要
本發明涉及下式代表的化合物，其中每個符號如本說明書中所定義，其具有優越的RBP4-降低作用，并且用作預防或治療RBP4提高所介導的疾病或病癥的藥物組合物。
文檔編號C07D213/65GK102459209SQ20108003253
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月16日 優先權日2009年4月16日
發明者小凱文.F.麥吉, 河西靜夫 申請人:武田藥品工業株式會社