專利名稱：喹諾酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥、特別是糖尿病的預防、治療劑有用的新的喹諾酮衍生物或其鹽。

背景技術：
糖尿病是以血液中的葡萄糖濃度(血糖值)高的狀態慢性持續為主要特征的綜合征，是由作為降血糖激素的胰島素的相對或絕對不足而引起的疾病。
其患者數在全世界范圍達到1億9400萬人(2003年、成人)，占成人人口(38億人)的5.1％，已經是20人中就有1人患糖尿病的狀況。并且，預計2025年患者數將增加到3億3300萬人(“Diabetes Atlas”，2003年，第2版，15-71頁)。
另外，可稱為糖尿病前期的糖耐量異常人數的增加也很嚴峻。糖耐量異常不僅會增加糖尿病的發病風險，而且也會增加高血壓和高脂血癥的發病風險。成人中的糖耐量異常人數已經達到3億1400萬人，據報道2025年將會增加到4億7200萬人。因此，糖尿病、糖耐量異常可稱為21世紀最大的醫療問題，本疾病治療的社會要求非常大。
健康人的情況下，通過進食攝取的糖類由消化道吸收并轉移到血中，血糖值升高時，從胰腺分泌胰島素，使肝臟的糖釋放下降并且使肌肉或脂肪組織的糖攝取增加，由此使血糖值降低，并保持其恒定性。但是，糖尿病狀態下，由于胰島素的分泌不良、或者胰島素抵抗性(胰島素作用不足)，會陷入稱為餐后高血糖或空腹高血糖的慢性血糖控制障礙狀態。
慢性持續的高血糖狀態使生物體內活性氧的產生亢進，從而使對于血管內皮細胞的氧化應激增加。實際上，有糖尿病患者中血中的氧化應激標記物升高的報道。這種由高血糖引起的氧化應激被認為不僅與糖尿病(高血糖癥狀)的進展密切相關，而且與例如糖尿病性視網膜病變、神經癥、腎病等細小血管性糖尿病合并癥的發病也密切相關(非專利文獻1)。
另外，過量的活性氧還作用于生物體內的脂質而產生氧化LDL等過氧化脂質，引起由單核細胞、巨噬細胞向血管內皮聚集開始的炎癥反應、及伴有心血管事件的風險的大血管性合并癥(動脈硬化癥)。
生物體內的氧化應激是由超氧陰離子等活性氧簇(Reactive oxygenspecies，ROS)的過量產生而引起的。很早就知道ROS的主要產生源是嗜中性粒細胞和巨噬細胞中的NAD(P)H氧化酶。近年來，在血管內皮細胞、平滑肌細胞等細胞種類中也確認到NAD(P)H氧化酶介導的ROS的產生，從而指出ROS參與各種組織中的細胞功能及疾病發病的可能性(非專利文獻2)。
在L6肌細胞、3T3-L1脂肪細胞等胰島素靶細胞中，報道了長期的ROS暴露會抑制胰島素刺激引起的糖攝取(非專利文獻3及4)，因而認為氧化應激會誘導胰島素抵抗性。另外，認為由慢性高血糖而產生的ROS會引起胰腺β細胞的功能障礙或凋亡，結果胰島素分泌降低(非專利文獻5)。
在糖尿病模型小鼠中，報道了脂肪組織中的NAD(P)H氧化酶的表達增加、ROS的產生亢進以及NAD(P)H氧化酶抑制劑夾竹桃麻素(apocynin)抑制ROS產生、使糖尿病模型小鼠的血糖值降低(非專利文獻6)。另外，報道了另一NAD(P)H氧化酶抑制劑二亞苯基碘鎓鹽(Diphenyleneiodonium，DPI)促進L6肌細胞的糖攝取，并且改善糖尿病模型小鼠的胰島素敏感性(專利文獻1)。
根據這些結果，可以期待抑制NAD(P)H氧化酶活性的化合物成為基于ROS產生抑制作用促進末梢組織的糖攝取，從而改善糖尿病的高血糖癥狀的藥劑。并且，可能成為對于因糖尿病性高血糖而造成障礙的胰腺或其它臟器也具有由于減輕氧化應激而產生的積極的保護作用的藥劑。
有NAD(P)H氧化酶抑制劑夾竹桃麻素在糖尿病模型小鼠中改善血中及肝臟組織中的甘油三酯值的升高的報道(非專利文獻6)，因而認為抑制NAD(P)H氧化酶活性的化合物對于高脂血癥和脂肪肝的預防及治療也有用。
另外，報道了在自發性高血壓模型大鼠、持續給藥血管緊張素II的高血壓模型大鼠中，NAD(P)H氧化酶介導的血管壁中的ROS產生的增加導致血壓升高(非專利文獻7)，因而期待NAD(P)H氧化酶抑制劑具有矯正高血壓的效果。
另外，認為NAD(P)H氧化酶介導的ROS產生的升高還通過引起血管內皮細胞障礙及慢性炎癥反應，參與視網膜病變、腎病、神經癥等糖尿病性合并癥、末梢循環障礙及動脈硬化癥的發病、進展(非專利文獻8)，NAD(P)H氧化酶抑制劑可能抑制這些疾病。
作為其它ROS產生亢進參與的疾病，已知代謝綜合征(非專利文獻5)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)(非專利文獻9)、癌(非專利文獻10)、阿爾茨海默氏病(非專利文獻11)、年齡相關性黃斑變性(非專利文獻12)、神經變性疾病、腦卒中、缺血性疾病、關節炎、炎癥性疾病等(非專利文獻13)。期待NAD(P)H氧化酶抑制劑對這些疾病具有改善效果。
作為NAD(P)H氧化酶抑制劑，報道了雙環噠嗪化合物對糖尿病、高血壓等的治療有效(專利文獻2)。
另一方面，作為喹諾酮衍生物化合物，專利文獻3～8及非專利文獻14等進行了報道。
專利文獻3中報道了式(A)的化合物顯示白三烯D4拮抗作用，對過敏性疾病有效。但是，沒有公開本發明化合物的R2中所述的基團，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性的記載。

(式中，A表示-CH2CH＝CH-、-CH(OH)CH＝CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH＝CHCH2-或-CH2C≡C-。其它符號參考該公報) 專利文獻4中報道了式(B)的化合物顯示抗幽門螺桿菌作用。但是，沒有公開本發明化合物的R2中所述的基團，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。

(式中，A表示-CH(OH)CH＝CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH＝CHCH2-、-(CH2)n-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH＝CH-、-COCH2-或-CH2CH＝CH-，B表示氫原子、-(CH2)p-CH3、(CH2)q-CO2H或-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)-CH3。其它符號參考該公報) 專利文獻5中報道了式(C)表示的廣泛的化合物顯示抗幽門螺桿菌作用。但是，沒有公開本發明化合物的R2中所述的基團，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。

(式中，R2表示
其它符號參考該公報) 專利文獻6中報道了式(D)的化合物顯示抗幽門螺桿菌作用。但是，沒有公開本發明化合物的R2中所述的基團，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。

(式中，R2表示C1-10烷基、C2-10烯基、(C1-10烷基)苯基、(C2-10烯基)苯基、C2-10炔基、(C2-10炔基)苯基、苯基、萘基、噻吩基或吡啶基(其中，環基可以被取代)。其它符號參考該公報) 專利文獻7中報道了式(E)表示的廣泛的化合物顯示次黃嘌呤一磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制活性。但是，沒有具體公開本發明化合物，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。

(式中，R1表示烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、NR8R9、SR20、環烷基、取代的環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基。其它符號參考該公報) 專利文獻8中報道了2-(2-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹諾酮、2-(2-cis-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹諾酮及2-(2-trans-庚烯基)-3-甲基-4(1H)-喹諾酮顯示抗幽門螺桿菌作用。但是，沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。
專利文獻9中報道了式(F)表示的廣泛的化合物顯示PPAR受體抑制活性。但是，沒有具體公開本發明化合物，也沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性的記載。

(式中，Ar I及Ar II表示芳基、雜芳基等。其它符號參考該公報) 非專利文獻14中報道了3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮及3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮具有NADH-泛醌還原酶抑制作用。但是，沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。
非專利文獻15中報道了3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮具有NADH-泛醌還原酶抑制作用。但是，沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。
非專利文獻16中報道了3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮的合成方法。但是，沒有關于NAD(P)H氧化酶抑制活性及對糖尿病的有效性的記載。
專利文獻1國際專利公開第WO2003/087399號小冊子 專利文獻2國際專利公開第WO2004/089412號小冊子 專利文獻3歐洲專利申請公開第374765號說明書 專利文獻4日本特開2001-97866號公報 專利文獻5國際專利公開第WO97/12864號小冊子 專利文獻6歐洲專利申請公開第811613號說明書 專利文獻7國際專利公開第WO01/81340號小冊子 專利文獻8日本特開平10-279561號公報 專利文獻9國際專利公開第WO00/064888號小冊子 非專利文獻1Brownlee，Nature，2001年，第414卷，813-820頁 非專利文獻2Griendling等，Circulation Research，2000年，第86卷，494-501頁 非專利文獻3Blair等，The Journal of Biological Chemistry，1999年，第274卷，36293-36299頁 非專利文獻4Rudich等，Diabetes，1998年，第47卷，1562-1569頁 非專利文獻5Ihara等，Diabetes，1999年，第48卷，927-932頁 非專利文獻6Furukawa等，The Journal of ClinicalInvestigation，2004年，第114卷，1752-1761頁 非專利文獻7Fukui等，Circulation Research，1997年，第80卷，45-51頁 非專利文獻8Inoguchi等，Current Drug Targets，2005年，第6卷，495-501頁 非專利文獻9Browning等，The Journal of ClinicalInvestigation，2004年，第114卷，147-152頁 非專利文獻10Arbiser等，Proceedings of the NationalAcademy of Science，2002年，第99卷，715-720頁 非專利文獻11Zhu等，2004年，第1000卷，32-39頁 非專利文獻12Imamura等，Proceedings of the NationalAcademy of Science，2006年，第103卷，11282-11287頁 非專利文獻13Droge等，Physiological Reviews，2002年，第82卷，47-95頁 非專利文獻14Chung等，Journal of Bioscience，1989年，第44卷，609-616頁 非專利文獻15Chung等，Journal of Korean AgricalturalChemical Society，1990年，第33卷，264-267頁 非專利文獻16Braun等，Berichit der Deutschen ChemischenGesellshaft，1930年，第63B卷，3291-3203頁

發明內容
本發明的課題在于提供作為新的具有NAD(P)H氧化酶抑制作用的醫藥、特別是糖尿病的預防、治療劑有用的、新的化合物。
本發明人對NAD(P)H氧化酶抑制劑進行了深入研究，結果發現，2位上具有由雜原子等取代的烷基的喹諾酮衍生物具有良好的NAD(P)H氧化酶抑制作用，從而完成了本發明。
即，本發明涉及式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽及賦形劑的醫藥組合物。

式(I)中， R1低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基或環烷基； R2-X-Y-R20、-X-可以被取代的雜環基或
環A芳基； R3相同或相互不同，低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-OR0或-O-鹵代低級烷基； X可以被取代的C1-10亞烷基； Y*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-或*-N(R7)S(O)2-； 在此，Y中的*表示與X的鍵合點； R7相同或相互不同，R0、環烷基或低級亞烷基-環烷基； R8相同或相互不同，R7或-C(O)R7； R0相同或相互不同，H或低級烷基； n0、1、2或3； s0、1、2或3； R20C1-10烷基、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-N(R0)2、-W-R0、-W-鹵代低級烷基、-W-可以被取代的環烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的雜環基、-W-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-W-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-W-低級亞烷基-可以被取代的雜環基； W*-低級亞烷基-C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)-、*-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-OC(O)-、*-低級亞烷基-OC(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-O-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、*-低級亞烷基-S(O)2-、*-低級亞烷基-N(R8)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)O-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、或*-低級亞烷基-N(R7)S(O)2-； 在此，W中的*表示與Y的鍵合點； R4可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-J-可以被取代的環烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的雜環基、-J-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-J-低級亞烷基-可以被取代的雜環基； R5相同或相互不同，C1-10烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、-J-R0、-J-鹵代低級烷基、-J-可以被取代的環烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的雜環基、-J-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-J-低級亞烷基-可以被取代的雜環基； J相同或相互不同，*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)-、*-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、*-低級亞烷基-S(O)2-、*-低級亞烷基-N(R8)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)O-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低級亞烷基-C(O)-、-O-低級亞烷基-O-、或*-O-低級亞烷基-N(R8)-； 在此，J中的*表示與環A的鍵合點； 但是，不包括以下的化合物 3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、 3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮、 3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮、及 5-({4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代喹啉-2-基)甲氧基]苯基}甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
本說明書中，上述定義的符號如果沒有特別說明則表示相同的含義。
本說明書中，“NAD(P)H氧化酶參與的疾病”，是指可以通過抑制NAD(P)H氧化酶引起的ROS產生來治療的疾病。
作為“NAD(P)H氧化酶參與的疾病”的某一形式，可以列舉糖尿病(1型及2型)、糖耐量異常、高脂血癥、脂肪肝、代謝綜合征、NAFLD、NASH、動脈硬化癥、糖尿病性合并癥(視網膜病變、腎病、神經癥等)、末梢循環障礙、高血壓、癌、阿爾茨海默氏病、年齡相關性黃斑變性、神經變性疾病、腦卒中、缺血性疾病、關節炎及炎癥性疾病。
作為“NAD(P)H氧化酶參與的疾病”的另一形式，可以列舉糖尿病(1型及2型)、糖耐量異常、高脂血癥、脂肪肝、代謝綜合征、NAFLD、NASH、動脈硬化癥、糖尿病性合并癥(視網膜病變、腎病、神經癥等)及末梢循環障礙。
作為“NAD(P)H氧化酶參與的疾病”的又一形式，可以列舉糖尿病(1型及2型)、糖耐量異常、高脂血癥、脂肪肝、NAFLD、NASH及糖尿病性合并癥(視網膜病變、腎病、神經癥等)。
另外，本發明涉及含有式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的、NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防和/或治療用醫藥組合物，即，含有式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的、NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防劑和/或治療劑。
另外，本發明涉及式(I)的化合物或其鹽的應用，用于制造NAD(P)H氧化酶參與的疾病的治療和/或預防用醫藥組合物。
另外，本發明涉及NAD(P)H氧化酶參與的疾病的治療和/或預防方法，其中，包括向患者給藥有效量的式(I)的化合物或其鹽。
另外，本發明涉及含有式(I)的化合物或其鹽的NAD(P)H氧化酶抑制劑。
另外，本發明涉及NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防或治療用醫藥組合物的生產方法，其中，包括將式(I)的化合物或其鹽及制藥學上容許的載體、溶劑或賦形劑混合的工序。
另外，本發明涉及含有式(I)的化合物或其鹽的醫藥組合物、及包含式(I)的化合物或其鹽可以或應當用于NAD(P)H氧化酶參與的疾病的治療和/或預防的主旨的記載的商業包裝。
發明效果 式(I)的化合物具有NAD(P)H氧化酶抑制作用，因此，能夠作為NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防和/或治療劑使用。

具體實施例方式 以下，詳細說明本發明。
本說明書中的定義中，“烷基”、“亞烷基”及“亞烯基”，如果沒有特別說明，是指直鏈或支鏈的烴鏈。
“低級烷基”是指碳原子數1至6(以下記為C1-6)的烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作為另一方式，為C1-4烷基，作為又一方式，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基。
“低級亞烷基”是指C1-6的亞烷基、例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，2-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等。作為另一方式，為C1-5亞烷基，作為又一方式，為亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基。
“低級亞烯基”是指直鏈或支鏈的C2-6的亞烯基、例如亞乙烯基、乙叉基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞1，3-丁二烯基、亞1，3-戊二烯基等。作為另一方式，為C2-4亞烯基，作為又一方式，為亞乙烯基。
“鹵素”表示F、Cl、Br、I。
“鹵代低級烷基”是指由1個以上的鹵素取代的低級烷基。作為另一方式，為由1～5個鹵素取代的低級烷基，作為又一方式，為三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基。
“環烷基”是指C3-10的飽和烴環基，可以具有橋基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基等。作為另一方式，為C3-8環烷基，作為又一方式，為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
“芳基”是指C6-14的單環至三環芳烴環基，包括與C5-8環烯烴在其雙鍵部位縮合而成的環基。例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基、芴基等。作為另一方式，為苯基、萘基、茚滿基、茚基，作為又一方式，為苯基。
“雜環基”是指選自下述i)和ii)的環基i)含有1～4個選自O、S和N的雜原子的3～8元、作為另一方式為5～7元單環雜環；ii)該單環雜環與選自由單環雜環、苯環、C5-8環烷烴和C5-8環烯烴組成的組中的1個或2個環稠合而形成的、含有1～5個選自O、S和N的雜原子的雙環至三環雜環。作為環原子的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物，可以具有橋基，也可以形成螺環。
作為“雜環基”，可以列舉例如氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚基、哌嗪基、高哌嗪基、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑烷基、二氫吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、奎寧環基、二苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁烷基(benzodioxinyl)、色烯基、異噻唑烷基、8-氮雜螺[4，5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二噁烷基、二氧代哌嗪基等。
作為另一方式，為5～10元的單環至雙環雜環基。
作為又一方式，為氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚基、哌嗪基、高哌嗪基、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁唑烷基、二氫吡啶基、苯并咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁烷基、色烯基、異噻唑烷基、8-氮雜螺[4，5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二噁烷基。
“飽和雜環基”是指上述“雜環基”中構成環的鍵僅為單鍵的雜環基。
作為“飽和雜環基”，可以列舉例如氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚基、哌嗪基、高哌嗪基、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑烷基、異噻唑烷基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、8-氮雜螺[4，5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸基等。
作為另一方式，為氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑烷基、異噻唑烷基。
作為又一方式，為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
本說明書中，“可以被取代”是指無取代或具有1至5個取代基。另外，具有多個取代基時，這些取代基可以相同，也可以相互不同。
作為R2的“可以被取代的雜環基”、R20的“可以被取代的環烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如選自G1組中的基團，作為另一方式，可以列舉選自G3組中的基團。
G1組C1-10烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、-J1-R0、-J1-鹵代低級烷基、-J1-可以被取代的環烷基、-J1-可以被取代的芳基、-J1-可以被取代的雜環基、-J1-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J1-低級亞烷基-可以被取代的芳基、及-J1-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；在此， J1-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級亞烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-C(O)N(R0)-*、-低級亞烷基-C(O)-*、-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-OC(O)-*、-低級亞烷基-S-*、-低級亞烷基-S(O)-*、-低級亞烷基-S(O)2-*、-低級亞烷基-N(R8)-*、-低級亞烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低級亞烷基-C(O)-*、-O-低級亞烷基-O-、或-O-低級亞烷基-N(R8)-*； 在此，J1中的*表示與G1組中的基團的其余部分的鍵合點。
作為G1組的“可以被取代的環烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如選自G2組中的基團。
G2組C1-10烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、-J2-R0、-J2-鹵代低級烷基、-J2-可以被取代的環烷基、-J2-可以被取代的芳基、-J2-可以被取代的雜環基、-J2-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J2-低級亞烷基-可以被取代的芳基、及-J2-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；在此， J2-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級亞烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-C(O)N(R0)-*、-低級亞烷基-C(O)-*、-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-OC(O)-*、-低級亞烷基-S-*、-低級亞烷基-S(O)-*、-低級亞烷基-S(O)2-*、-低級亞烷基-N(R8)-*、-低級亞烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低級亞烷基-C(O)-*、-O-低級亞烷基-O-、或-O-低級亞烷基-N(R8)-*； 在此，J2中的*表示與G2組中的基團的其余部分的鍵合點。
作為G2組的“可以被取代的環烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、氧代基、-OR7或-O-鹵代低級烷基。
G3組低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、低級亞烷基-OR0、-C(O)R0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-N(R7)S(O)2-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-可以被取代的環烷基、-O-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、及-O-低級亞烷基-可以被取代的雜環基。
作為G3組的“可以被取代的環烷基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、氧代基、-OR7、-O-鹵代低級烷基、或-O-低級亞烷基-OR7。
作為R2的“可以被取代的雜環基”、R20的“可以被取代的環烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基的另一方式，可以列舉選自G4組～G26組中的基團。
G4組-NR200R201，在此， R200H或低級烷基； R201-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)O-低級烷基、-C(O)N(R0)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)； 或者R200及R201與它們所鍵合的N一同形成(可以由低級烷基、氧代基或-OR0取代的)飽和雜環基。
G5組G4組中，R201為-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、或-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)的組。
G6組G5組中，R201的環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基、飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基的組。
G7組G4組中，R201為-C(O)O-低級烷基的組。
G8組G4組中，R201為-C(O)N(R0)-低級烷基的組。
G9組G4組中，R201為-S(O)2-低級烷基或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)的組。
G10組G4組中，R200及R201與它們所鍵合的N一同形成(可以由低級烷基、氧代基或-OR0取代的)飽和雜環基的組。
G11組H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0及-CN。
G12組H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基及-OR0。
G13組低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基、-O-低級亞烷基-可以由氧代基取代的環烷基、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基、-OR0、-C(O)-低級烷基或-S(O)2-低級烷基取代。
G14組低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，并且這些基團可以由低級烷基或-OR0取代。
G15組
[式中，Z1-C(R0)2-或-O-； Z2鍵、-C(R0)2-或-C(R0)2C(R0)2-； Z3-C(R0)2C(R0)2-或-C(O)-]。
G16組G15組中，Z3為-C(O)-的組。
G17組低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以由-OR0取代的環己基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基、-OR0、-C(O)-低級烷基或-S(O)2-低級烷基取代。
G18組低級亞烷基-飽和雜環基、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，并且這些基團可以由低級烷基或-OR0取代。
G19組低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基或-OR0取代。
G20組低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、及-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，并且這些基團可以由低級烷基或-OR0取代。
G21組-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、及-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)。
G22組G21組中，飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基的組。
G23組-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)O-低級烷基、-C(O)N(R0)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、及-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)。
G24組-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、及-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)。
G25組G24組中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基、飽和雜環基為氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基的組。
G26組-S(O)2-低級烷基、及-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)。
作為X的“可以被取代的C1-10亞烷基”中的取代基，可以列舉例如鹵素或-OR0。
作為R3的“可以被取代的芳基”及“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、氧代基、-OR0、及-O-鹵代低級烷基。
作為R4及R5的“可以被取代的環烷基”、“可以被取代的芳基”和/或“可以被取代的雜環基”中的取代基，可以列舉例如選自上述G2組中的基團。
本發明的式(I)的化合物的某一方式如下所述。
式(I)的化合物，其中， R2為-X-Y-R20； R3相同或相互不同，為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-CO2R0、可以被取代的芳基或可以被取代的雜環基； Y為-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-N(R0)S(O)2-、*-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-N(R0)C(O)O-或-N(R0)C(O)N(R0)-； R20為C1-10烷基、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、-W-R0、-W-鹵代低級烷基、-W-可以被取代的環烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的雜環基、-W-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-W-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-W-低級亞烷基-可以被取代的雜環基； W為*-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-OC(O)N(R0)-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、*-低級亞烷基-S(O)2-、*-低級亞烷基-N(R0)-、*-低級亞烷基-N[C(O)R0]-、*-低級亞烷基-N(R0)S(O)2-、*-低級亞烷基-C(O)N(R0)-、*-低級亞烷基-N(R0)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R0)C(O)O-、*-低級亞烷基-N(R0)C(O)N(R0)-、或*-低級亞烷基-O-低級亞烷基-O-； R5相同或相互不同，為鹵素、-CN、C1-10烷基、鹵代低級烷基、-CO2R0、低級亞烷基-CO2R0、-N(R0)C(O)N(R0)2、氧代基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、-J-R0、-J-鹵代低級烷基、-J-可以被取代的環烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的雜環基、-J-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-J-低級亞烷基-可以被取代的雜環基； J相同或相互不同，為-O-、*-低級亞烷基-O-、-O-低級亞烷基-O-、*-O-低級亞烷基-N(R0)-、*-O-低級亞烷基-N[C(O)R0]-、*-O-低級亞烷基-C(O)-、-C(O)-、*-低級亞烷基-C(O)-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-低級亞烷基-N(R0)-、*-低級亞烷基-N[C(O)R0]-、*-N(R0)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-低級亞烷基-C(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、或*-低級亞烷基-S(O)2-。
本發明的式(I)的化合物的另一方式如下所示。
(1)R1為低級烷基或鹵素的化合物，作為另一方式，為R1為低級烷基的化合物，作為又一方式，為R1為甲基的化合物。
(2)R2為-X-Y-R20或-X-可以被取代的雜環基的化合物。作為另一方式，為R2為-X-可以被取代的哌啶基或-X-Y-R20的化合物。作為又一方式，為R2為-X-可以被取代的哌啶基的化合物。作為又一方式，為R2為-X-Y-R20的化合物。
(3)R2中的環A為苯基的化合物。
(4)X為低級亞烷基的化合物，作為另一方式，為X為C1-4亞烷基的化合物，作為又一方式，為X為-CH2-的化合物。
(5)Y為*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-或*-N(R7)C(O)O-的化合物。作為另一方式，為Y為-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的化合物。作為又一方式，為Y為-O-的化合物。作為又一方式，為Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-的化合物。在此，*表示與X的鍵合點。
(6)R3相同或相互不同，為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、可以由氧代基取代的哌啶基、-CO2R0、-OR0或-O-鹵代低級烷基的化合物。作為另一方式，為R3相同或相互不同，為鹵素的化合物。作為又一方式，為R3為F的化合物。
(7)R3為6位取代基的化合物。
(8)n為0或1的化合物。作為另一方式，為n為0的化合物。作為又一方式，為n為1的化合物。
(9)R2為-X-可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”為1位被取代的哌啶-4-基的化合物。
(10)R20為可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的雜環基的化合物。作為另一方式，為R20為可以被取代的環己基、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的四氫喹啉基或可以被取代的四氫異喹啉基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的苯基或可以被取代的吡啶基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的環己基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的苯基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的吡啶基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的嘧啶基的化合物。作為又一方式，為R20為可以被取代的四氫喹啉基或可以被取代的四氫異喹啉基的化合物。
(11)R20為可以被取代的環烷基時，“可以被取代的環烷基”為3位或4位被取代的環己基的化合物，作為另一方式，為3位被取代的環己基的化合物，作為又一方式，為4位被取代的環己基的化合物。
(12)R20為可以被取代的芳基時，“可以被取代的芳基”為3位及5位被取代的苯基的化合物，作為另一方式，為3位被取代的苯基的化合物，作為又一方式，為4位被取代的苯基的化合物。
(13)R20為可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”為可以被取代的吡啶-2-基的化合物，作為另一方式，為可以被取代的吡啶-3-基的化合物，作為又一方式，為可以被取代的吡啶-4-基的化合物。
(14)R20為可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”為4位被取代的吡啶-2-基的化合物，作為另一方式，為2位被取代的吡啶-4-基的化合物。
(15)R20為可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”為在環內的氮原子上進行取代的四氫喹啉基或在環內的氮原子上進行取代的四氫異喹啉基的化合物。
(16)R20為可以被取代的環烷基時，“可以被取代的環烷基”中的取代基為選自G1組中的基團的化合物，作為另一方式，為選自G4組～G10組中的基團的化合物。
(17)R20為可以被取代的芳基時，“可以被取代的芳基”中的取代基為選自G1組中的基團的化合物；作為另一方式，為選自G11組～G18組中的基團的化合物；作為又一方式，為選自吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚基、嗎啉基、高嗎啉基及噁唑烷基中的基團，并且這些基團可以由低級烷基或氧代基取代的化合物。
(18)R20為可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”中的取代基為選自G1組中的基團的化合物，作為另一方式，為選自G19組～G22組中的基團的化合物。
(19)R2為-X-可以被取代的雜環基時，“可以被取代的雜環基”中的取代基為選自G1組中的基團的化合物，作為另一方式，為選自G23組～G26組、-C(O)O-低級烷基及-C(O)N(R0)-低級烷基中的基團的化合物。
(20)上述(1)至(19)所述的基團中兩種以上的組合的化合物。
本發明的式(I)的化合物的又一方式如下所述。
(21)式(I)的化合物，其中， R1為低級烷基或鹵素； R2為-低級亞烷基-(可以由選自G1組中的基團取代的雜環基)或-低級亞烷基-O-R20； R3為鹵素； n為0或1； R20為可以由選自G1組中的基團取代的環烷基、可以由選自G1組中的基團取代的芳基或可以由選自G1組中的基團取代的雜環基。
(22)如(21)所述的化合物，其中， R1為低級烷基； R2為-低級亞烷基-(可以由選自G1組中的基團取代的哌啶基)或-低級亞烷基-O-R20； R20為可以由選自G1組中的基團取代的環己基、可以由選自G1組中的基團取代的苯基、可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基、可以由選自G1組中的基團取代的四氫喹啉基或可以由選自G1組中的基團取代的四氫異喹啉基。
(23)如(22)所述的化合物，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的苯基)、或-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基)。
(24)如(23)所述的化合物，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的苯基)。
(25)如(24)所述的化合物，其中，R2為
[式中，X20為低級亞烷基，R22為選自G1組中的基團，R23為選自G11組中的基團；下同]。
(26)如(25)所述的化合物，其中，R23為選自G12組中的基團。
(27)如(26)所述的化合物，其中，R22為選自G13組中的基團。
(28)如(27)所述的化合物，其中，R22為選自G14組中的基團。
(29)如(26)所述的化合物，其中，R22為選自G15組中的基團。
(30)如(29)所述的化合物，其中，R22為選自G16組中的基團。
(31)如(24)所述的化合物，其中，R2為
[式中，R24為選自G1組中的基團]。
(32)如(31)所述的化合物，其中，R24為選自G17組中的基團。
(33)如(32)所述的化合物，其中，R24為選自G18組中的基團。
(34)如(23)所述的化合物，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基)。
(35)如(34)所述的化合物，其中，R2為
[式中，R25為選自G1組中的基團；下同]。
(36)如(35)所述的化合物，其中，R25為選自G19組中的基團。
(37)如(36)所述的化合物，其中，R25為選自G20組中的基團。
(38)如(22)所述的化合物，其中，R2為
[式中，R26為選自G4組中的基團]。
(39)如(38)所述的化合物，其中，R26為選自G5組中的基團。
(40)如(39)所述的化合物，其中，R26為選自G6組中的基團。
(41)如(38)所述的化合物，其中，R26為選自G7組中的基團。
(42)如(38)所述的化合物，其中，R26為選自G8組中的基團。
(43)如(38)所述的化合物，其中，R26為選自G9組中的基團。
(44)如(38)所述的化合物，其中，R26為選自G10組中的基團。
(45)如(22)所述的化合物，其中，R2為
[式中，R27為選自G21組中的基團；下同]。
(46)如(45)所述的化合物，其中，R27為選自G22組中的基團。
(47)如(21)所述的化合物，其中，R2為
[式中，R28為選自G23組中的基團；下同]。
(48)如(47)所述的化合物，其中，R28為選自G24組中的基團。
(49)如(48)所述的化合物，其中，R28為選自G25組中的基團。
(50)如(47)所述的化合物，其中，R28為-C(O)O-低級烷基。
(51)如(47)所述的化合物，其中，R28為-C(O)N(R0)-低級烷基。
(52)如(47)所述的化合物，其中，R28為選自G26組中的基團。
作為本發明中包含的具體的化合物，可以列舉以下的化合物。
3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]環己基}乙磺酰胺、 3-甲基-2-[({4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[3-(3-氧代嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 4-{4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]丁氧基}苯甲腈、 2-({4-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丁氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-({3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 6-氟-3-甲基-2-({[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮、 2-({[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 6-氟-3-甲基-2-({[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮、 3-甲基-2-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}喹啉-4(1H)-酮、 2-({[4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-[({4-[(4-羥基-4-甲基戊基)氧]吡啶-2-基}氧)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(4-羥基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 2-{[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、 N-環己基-N-{2-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]乙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺、 4-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)乙基]哌啶-1-羧酸乙酯、 2-{2-[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮、及 (3-苯基丙基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲酯。
式(I)的化合物，根據取代基的種類的不同，可能存在互變異構體、幾何異構體及立體異構體。本說明書中，有時僅以異構體的一種形式來記載式(I)的化合物，但本發明也包括除此以外的異構體，還包括異構體的分離物或它們的混合物。
另外，式(I)的化合物有時存在手性碳原子或軸手性，基于該原因可能存在光學異構體。本發明也包括式(I)的化合物的光學異構體的分離物或它們的混合物。
另外，本發明也包括式(I)的化合物的制藥學上容許的前藥。制藥學上容許的前藥是指具有通過溶劑分解或者在生理學條件下能夠轉換為氨基、羥基、羧基等的基團的化合物。作為形成前藥的基團，可以列舉例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“醫薬品の開発”(醫藥品的開發)(廣川書店、1990年)第7卷、分子設計163-198頁記載的基團。
另外，式(I)的化合物的鹽是指式(I)的化合物的制藥學上容許的鹽，根據取代基的種類，有時形成酸加成鹽或與堿形成鹽。具體可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二對甲基苯甲酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿、甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽；與乙酰亮氨酸等各種氨基酸及氨基酸衍生物形成的鹽或銨鹽等。
另外，本發明還包括式(I)的化合物及其鹽的各種水合物、溶劑化物及多晶形物質。另外，本發明還包括用各種放射性或非放射性同位素標記的化合物。
(制造法) 式(I)的化合物及其鹽可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，應用各種公知的合成法來制造。此時，根據官能團的種類，在原料至中間體的階段將該官能團替換為適當的保護基(能夠容易地轉化為該官能團的基團)，有時在制造技術上有效。作為這樣的官能團，可以列舉例如氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護基，可以列舉例如格林(Greene)和伍茲(Wuts)著“Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(第3版、1999年)”中記載的保護基等，可以根據反應條件適當選擇應用這些保護基。這種方法中，通過在引入該保護基進行反應后根據需要除去保護基，能夠得到所需的化合物。
另外，式(I)的化合物的前藥可以通過與上述保護基同樣在原料至中間體的階段引入特定的基團、或者使用得到的式(I)的化合物進一步進行反應來制造。反應可以通過應用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領域技術人員公知的方法來進行。
以下，說明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以參考該說明所附的參考文獻來進行。另外，本發明的制造方法不限于如下所述的例子。
(第一制法)
(式中，R2a表示R2或-Xa-Y-R20；Xa表示可以被取代的C2-10亞烯基；下同) 本制法是通過加氫使化合物(1)去芐基化而得到式(I)的化合物的方法。
加氫反應可以使用鈀-炭、氧化鉑等催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛下、在室溫至加熱下進行。本反應也可以使用環己烯等代替氫氣作為氫源來進行。作為溶劑，可以將苯、甲苯或二甲苯等芳烴類、甲醇、乙醇或丙醇等醇類、乙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸或水等單獨或兩種以上混合使用。
另外，R2a為-Xa-Y-R20時，在本反應條件下，也可以在去芐基化的同時進行雙鍵的還原。另外，R2a中所含的氧原子或氮原子由芐基或芐氧羰基保護時，在本反應條件下也可以同時進行去保護。
(第二制法)
本制法是利用三氟乙酸(TFA)使化合物(2)去芐基化而得到式(I)的化合物的方法。
去芐基化反應可以在TFA存在下、在室溫至加熱下進行。根據化合物的不同有時添加茴香硫醚、茴香醚等對反應的進行有利。作為溶劑，可以使用芳烴類、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類或TFA。
(第三制法)
(式中，J3及J4一個表示-NHR7、另一個表示-C(O)-L1；L1表示離去基團或羥基，Y1表示-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)；下同) 本制法是將化合物(3)酰胺化而得到式(I-a)的化合物的方法。作為L1的離去基團，可以列舉甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基等有機磺酸基、鹵素等。或者可以使用各種酸酐。
L1為羥基時，可以在N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨丙基)碳二亞胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯/吡啶、三苯基膦/N-溴琥珀酰亞胺等縮合劑的存在下進行反應，根據情況可以進一步在添加劑(例如，N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)等)的存在下進行。
L1為離去基團時，有時優選在碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿的存在下進行反應。
作為溶劑，可以將芳烴類、醚類、鹵代烴類、乙腈、乙酸乙酯、吡啶等溶劑單獨或兩種以上混合使用。另外，化合物(3)及(4)根據反應和化合物適當使用等摩爾至過量。
(第四制法)
(式中，J5及J6一個表示-NHR7、另一個表示-OC(O)-L2，或者J5表示-OH、J6表示-N＝C＝O；L2表示離去基團，Y2表示-N(R7)C(O)O-或-OC(O)N(R7)-；下同) 本制法是將化合物(5)氨基甲酸酯化而得到式(I-b)的化合物的方法。作為L2的離去基團，可以列舉甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基等有機磺酸基或鹵素等。或者可以使用各種酸酐。
氨基甲酸酯化反應可以使用等摩爾或其中一者過量的化合物(5)及化合物(6)，在冷卻下至加熱下進行。作為溶劑，可以將芳烴類、醚類、鹵代烴類、乙腈、乙酸乙酯、吡啶等溶劑單獨或兩種以上混合使用。根據化合物的不同，有時優選在碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿的存在下進行反應。
(第五制法)
本制法是將化合物(7)脲化而得到式(I-c)的化合物的方法。
脲化反應可以使用等摩爾或其中一者過量的化合物(7)及化合物(8)，在冷卻下至加熱下進行。作為溶劑，可以將芳烴類、醚類、鹵代烴類、乙腈、乙酸乙酯等溶劑單獨或兩種以上混合使用。
(第六制法)
(式中，L3表示離去基團；下同) 本制法是將化合物(7)磺酰胺化而得到式(I-d)的化合物的方法。作為L3的離去基團，可以列舉鹵素等。
磺酰胺化反應可以使用等摩爾或其中一者過量的化合物(7)及化合物(9)，在冷卻下至加熱下進行。作為溶劑，可以將芳烴類、醚類、鹵代烴類、乙腈、乙酸乙酯等溶劑單獨或兩種以上混合使用。根據化合物的不同，有時優選在碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿的存在下進行反應。
(第七制法)
(式中，p表示1或2；下同) 本制法是將化合物(I-e)氧化而得到式(I-f)的化合物的方法。
氧化反應可以使用等摩爾或其中一者過量的化合物(I-e)和間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水等氧化劑，在冷卻下至加熱下進行。作為溶劑，可以將芳烴類、鹵代烴類等溶劑單獨或兩種以上混合使用。
式(I)中的基團R1、R2及R3上的各種取代基可以通過以式(I)的化合物作為原料，使用后述的實施例記載的反應、對本領域技術人員而言顯而易見的反應或者這些反應的變形方法，容易地轉換為其它官能團。例如可以將O-烷基化、N-烷基化、酰化、氧化、還原、水解、酰胺化等本領域技術人員通常可以采用的步驟任意組合來進行。
(原料化合物的制造) 上述制造法中的原料化合物例如可以使用下述的方法、后述的制造例所述的方法、公知的方法或者這些方法的變形方法來制造。
(原料合成1)
(式中，R2b表示低級烷基或-CO2R，R表示低級烷基，Bn表示芐基；下同) 化合物(12)可以通過化合物(10)與化合物(11)的脫水縮合及環化反應而得到。本反應通常通過將化合物(10)和化合物(11)在乙酸、鹽酸、硫酸等酸存在下，在芳烴類等溶劑中，在加熱下攪拌來進行。
化合物(13)可以通過化合物(12)的芐基化而得到。芐基化通常通過將化合物(12)和芐基溴等芐基化劑在堿存在下，在醚類、芳烴類、鹵代烴類、DMF等溶劑中，在冷卻下至加熱下攪拌來進行。堿的例子可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿或三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。
(原料合成2)
(式中，Me表示甲基，L4表示離去基團；下同) 化合物(14)可以通過化合物(13-a)的氧化而得到。氧化通常通過使用間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水等氧化劑，在芳烴類、鹵代烴類等溶劑中，在冷卻下至加熱下攪拌來進行。
化合物(15)可以通過化合物(14)的轉位反應而得到。轉位反應通過將化合物(14)和過量的乙酸酐在無溶劑條件下或芳烴類、鹵代烴類、醚類等溶劑中，在室溫下至加熱下攪拌來進行。
化合物(16)可以通過化合物(15)的水解而得到。水解通常通過在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在下，在醇類、醚類、水等溶劑中，在室溫下至加熱下攪拌來進行。
化合物(17)可以通過化合物(16)的官能團轉換反應而得到。作為L4的離去基團，可以列舉甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基等有機磺酸基或鹵素等。官能團轉換反應通常通過使用甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯等磺酰化劑或亞硫酰氯等鹵化劑，在芳烴類、鹵代烴類、醚類等溶劑中，在冷卻下至室溫下攪拌來進行。在碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿或三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等有機堿的存在下進行反應，有時在使反應順利進行方面有利。
(原料合成3)
化合物(18)可以通過將化合物(13-b)還原為醛而得到。還原通常通過使用二異丁基氫化鋁等還原劑，在芳烴類、醚類等溶劑中，在冷卻下攪拌來進行。
化合物(16)可以通過化合物(18)的還原而得到。還原通常通過使用硼氫化鈉等還原劑，在醇類等溶劑中，在冷卻下至室溫下攪拌來進行。
化合物(16)也可以通過在室溫等條件下進行化合物(13-b)的還原反應而得到。
(原料合成4)
(式中，Y2表示-O-、-S-或-N(R7)-；下同) 化合物(1-a)可以通過化合物(17)與化合物(19)的反應而得到。本反應使用等量或其中一者過量的化合物(17)和化合物(19)，將它們的混合物在堿存在下，在反應惰性溶劑中，在冷卻下至加熱回流下、優選0℃至80℃下，通常攪拌0.1小時～5天。在此，使用的溶劑的例子沒有特別限制，可以列舉苯、甲苯、二甲苯等芳烴類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙腈及它們的混合物。堿的例子包括三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、正丁基鋰等有機堿、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等無機堿。在四正丁基氯化銨等相轉移催化劑的存在下進行反應有時是有利的。
(原料合成5)
化合物(1-b)可以通過化合物(16)與化合物(20)的反應而得到。作為L5的離去基團，可以列舉甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基等有機磺酸基或鹵素等。反應條件與原料合成4相同。
(原料合成6)
(式中，Rx表示維蒂希(Wittig)試劑的其余部分，A-表示抗衡陰離子，Xb表示C1-8亞烷基；下同) 化合物(1-c)可以通過化合物(18)與化合物(21)的維蒂希反應而得到。本反應通常通過將化合物(18)和化合物(21)在碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰等堿的存在下，在芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、NMP、二甲亞砜(DMSO)、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下攪拌來進行。
(原料合成7)
(式中，L6表示鹵素，R2c表示-Xc-可以被取代的芳基，-Xc-可以被取代的雜環基或-Xd-Y-R20；Xc表示鍵或Xd，Xd表示可以被取代的C1-8亞烷基；下同) 化合物(23)可以通過化合物(17-a)與化合物(22)的阿爾布蜀夫(Arbuzov)反應而得到。本反應通常通過將化合物(17-a)和過量的化合物(22)在無溶劑條件下或芳烴類、醚類等溶劑中，在加熱下攪拌來進行。
化合物(1-d)可以通過化合物(23)與化合物(24)的霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應而得到。本反應通常通過將化合物(23)和化合物(24)在碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰等堿的存在下，在芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下攪拌來進行。
(原料合成8)
化合物(1-e)可以通過化合物(18)與化合物(24)的還原氨基化而得到。本反應通過使用等量或其中一者過量的化合物(18)和化合物(24)，將它們的混合物在鹵代烴類、芳烴類、乙酸乙酯等酯類、醚類、醇類、乙酸等溶劑中，使用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑，在冷卻下、室溫下至加熱下攪拌來進行。
式(I)的化合物可以以游離化合物、其制藥學上容許的鹽、水合物、溶劑化物或者多晶形物質的形式分離和純化。式(I)的化合物的制藥學上容許的鹽也可以通過進行常規的成鹽反應來制造。
分離、純化可以應用萃取、分級結晶、各種分級層析法等通常的化學操作來進行。
各種異構體可以通過選擇適當的原料化合物來制造，或者利用異構體間的理化性質的差異來進行分離。例如，光學異構體可以通過外消旋體的一般的光學拆分法(例如，與光學活性堿或酸形成非對映體鹽的分級結晶法或者使用手性柱等的層析法等)而得到，另外，也可以利用適當的光學活性原料化合物來制造。
(藥理實驗) 式(I)的化合物的藥理活性通過以下實驗確認。
實驗1對來自NADPH氧化酶的ROS產生的抑制活性 本活性使用人臍靜脈內皮細胞(Human Umbilical Vein EndothelialCells；HUVEC)來測定。以下說明實驗方法。
將HUVEC以3×104個/孔(100μL)播種到膠原蛋白包被的96孔板中。使用含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100U/mL鏈霉素、10ng/mL重組人堿性FGF的MCDB131培養基。次日，用吸液器吸除培養基，在各孔中各添加100μL含有25mM葡萄糖、200μM NADPH、0.2％硝基四唑氮藍(Nitrotetrazolium blue)及被測化合物的磷酸緩沖生理鹽水，并在37℃培養。硝基四唑氮藍與細胞內產生的ROS反應，變為不溶于水的藍色色素。2小時后，除去上清，用磷酸緩沖生理鹽水洗滌3次后，在各孔中各添加100μL含有0.04M氫氧化鈉的90％DMSO水溶液，將色素完全溶解后，在715nm波長處測定吸光度。設不添加被測化合物時的吸光度為A、添加被測化合物時的吸光度為B、不添加葡萄糖、NADPH及被測化合物時的吸光度為C，通過下式計算ROS產生抑制率。
抑制率(％)＝(A-B)/(A-C)×100 添加1.0μM被測化合物時的結果如表1所示。Ex表示后述的實施例化合物編號，Inh表示ROS產生抑制率。可以確認本發明的式(I)的化合物具有優良的ROS產生抑制活性。
表1 實驗2使用小鼠的經口糖負荷實驗 本實驗的目的在于使用小鼠，評價被測化合物對糖負荷后的血糖值升高的抑制作用。以下說明實驗方法。
使預飼養1周的雄性ICR或C57BL/6J小鼠(6周齡，從日本クレァ購入)絕食一夜，作為被測動物使用。將被測化合物懸浮于10％的PEG-60氫化蓖麻油(HCO-60)水溶液中，在葡萄糖(2g/kg)經口負荷的5分鐘前經口給用(3mg/kg)。對照組給用10％的HCO-60水溶液。使用下式計算葡萄糖負荷30分鐘時被測化合物給用組相對于對照組的血糖降低率(％)。設被測化合物給用組的血糖值升高為A，對照組的血糖值升高為B。
血糖降低率(％)＝100-[(A/B)×100] 結果，可以確認本發明的式(I)的化合物具有優良的降血糖作用。實施例2、4、8、141、153、186、188、284的化合物顯示70-105％的血糖降低率，例如實施例2、8、188、248的化合物分別為93％、70％、105％、89％。
上述各實驗的結果確認，式(I)的化合物具有基于NAD(P)H氧化酶抑制作用的ROS產生抑制活性，并具有優良的降血糖作用。因此，式(I)的化合物可以作為NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防和/或治療劑使用。
含有一種或兩種以上式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的制劑，可以使用本領域中通常使用的藥劑用載體、賦形劑等，通過通常使用的方法制備。
給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經口給藥，或者通過關節內、靜脈內、肌肉內等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼用軟膏、經皮給藥溶液劑、軟膏劑、經皮給藥貼劑、經粘膜給藥溶液劑、經粘膜給藥貼劑、吸入劑等非經口給藥中的任何一種形式。
本發明的用于經口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸鋁鎂等混合。組合物可以根據常規方法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩定劑、增溶劑。片劑或丸劑根據需要可以由糖衣或者胃溶性或腸溶性物質的薄膜包覆。
用于經口給藥的液體組合物，包括藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。除惰性稀釋劑以外，該液體組合物還可以含有增溶劑、潤濕劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非經口給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本藥典名)等。這樣的組合物，還可以含有等張劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或增溶劑。這些物質可以通過例如經濾菌過濾器過濾、配合殺菌劑或照射進行無菌化。另外，這些物質也可以制成無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中來使用。
作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜劑、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼用軟膏等。含有通常使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、純化蜂蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
吸入劑、滴鼻劑等經粘膜給藥劑可以使用固體、液體或半固體狀的物質，按照現有公知的方法制造。例如，可以適當添加公知的賦形劑、以及pH調節劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑和增稠劑等。給藥可以使用適當的用于吸入或吹送的裝置。例如，可以使用定量吸入給藥裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或者以配方混合物粉末的形式給藥，或者與醫藥上可容許的載體組合以溶液或懸浮液的形式給藥。干燥粉末吸入器等可以用于單次或多次給藥，能夠利用干燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，可以是使用適當推動劑例如氯氟烴、氫氟烴或二氧化碳等優選氣體的加壓氣溶膠噴霧等形式。
通常，經口給藥的情況下，每天的給藥量以單位體重計為約0.001mg/kg～約100mg/kg、優選約0.1mg/kg～約30mg/kg、更優選約0.1mg/kg～約10mg/kg是適當的，將其一次或者分二至四次給藥。靜脈內給藥的情況下，每天的給藥量以單位體重計為約0.0001mg/kg～約10mg/kg是適當的，一天一次或分多次給藥。另外，經粘膜給藥劑按照單位體重約0.001mg/kg～約100mg/kg、一天一次至或分多次給藥。給藥量考慮癥狀、年齡、性別等根據各自的情況適當確定。
式(I)的化合物可以與前述的認為式(I)的化合物有效的疾病的各種治療或預防劑組合使用。該組合使用可以同時給藥，或者連續地或間隔所需的時間間隔各自給藥。同時給藥制劑可以是配合劑，也可以單獨制劑化。
(實施例) 以下，通過實施例更具體地說明式(I)的化合物的制法。本發明化合物不限于下述實施例所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所述。
制造例1 室溫下在4-溴苯胺(25g)與2-甲基-3-氧代琥珀酸二乙酯(30mL)的苯(300mL)溶液中滴加乙酸(3.3mL)，安裝迪安-斯塔克(Dean-Stark)回流裝置，回流12小時。將反應混合物減壓濃縮后，將殘渣緩慢滴加到預先加熱至270℃的二苯醚100mL中，再在相同溫度攪拌1小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，添加己烷，濾取析出的固體，得到6-溴-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(19g)。
制造例2 室溫下在3-氯-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(1.1g)的DMF(30mL)溶液中添加芐基溴(0.57mL)及碳酸鉀(720mg)，并攪拌15小時。在反應混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝85/15)純化，得到4-(芐氧基)-3-氯喹啉-2-羧酸乙酯(1.24g)。
制造例3 在冰冷卻的4-(芐氧基)-2，3，6-三甲基喹啉(1.36g)的氯仿(25mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸(75％，1.35g)，并將混合物攪拌4.5小時。在反應混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(10mL)及水(10mL)，并用氯仿(20mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到4-(芐氧基)-2，3，6-三甲基喹啉-1-氧化物(1.20g)。
制造例4 將4-(芐氧基)-2，3，6-三甲基喹啉-1-氧化物(1.18g)溶解在乙酸酐(32mL)中，并在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘渣中加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，并干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，得到乙酸-[4-(芐氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲酯(1.25g)。
制造例5 在4-芐氧基-2，3-二甲基喹啉-1-氧化物(21.2g)、碳酸鉀(20.9g)及乙腈(400mL)的混合物中加入對甲苯磺酰氯(18.8g)，并在室溫下攪拌2小時。過濾除去不溶物后，減壓濃縮濾液。在殘渣中加水(500mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取兩次。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到對甲苯磺酸-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(13.4g)。
制造例6 在乙酸-[4-(芐氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲酯(1.20g)的THF-甲醇(1∶3，24mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(5.5mL)，并在室溫下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮后，在殘渣中加水。濾取析出的固體，用水洗滌，并干燥，得到[4-(芐氧基)-3，6-二甲基喹啉-2-基]甲醇(900mg)。
制造例7 將4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯(2.37g)溶解在THF(30mL)和甲苯(30mL)中。在-78℃將該溶液緩慢滴加到1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(7.10mL)中，并在相同溫度下攪拌3小時。將反應混合物升溫至約0℃，加水并攪拌一夜。通過硅藻土過濾除去析出的不溶物后，濃縮濾液。將得到的殘渣溶解在乙酸乙酯中，并一點一點地加入己烷使其粉末化，得到4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-甲醛(1.76g)。
制造例8 將4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-甲醛(3.23g)溶解在THF(50mL)和乙醇(50mL)中，在冰冷卻下一點一點地加入硼氫化鈉(410mg)，并在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用冰冷卻后，加水并在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘渣中加水，并濾取析出的固體。將得到的固體懸浮在乙醇中，攪拌一段時間后濾取，得到[4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(3.20g)。
制造例9 氮氣流下、室溫下在4-(芐氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯(1.95g)的甲苯(30mL)溶液中滴加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(0.99M，6.1mL)并攪拌。1小時后及2小時后追加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(0.99M，各6.1mL)并攪拌3小時。在反應混合物中加水使反應停止后，加入無水硫酸鈉并攪拌。用硅藻土濾去不溶物。將濾液減壓濃縮后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝50/50～乙酸乙酯、之后氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到[4-(芐氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(551mg)。
制造例10 將[4-(芐氧基)-6-氟-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(4.02g)溶解在THF(50mL)和甲苯(50mL)中，并加入10滴吡啶。冰冷卻下一點一點地滴加亞硫酰氯(1.50mL)，并將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，再在室溫下攪拌1小時。濾取析出的固體后，在冰冷卻下邊攪拌邊向濾液中一點一點地添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。消除發泡后，分離有機層，用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，并蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，得到4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-6-氟-3-甲基喹啉(3.85g)。
制造例11 在4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(5.0g)的THF(50mL)溶液中添加無水溴化鋰(15g)，并加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘渣中加水并攪拌，濾取生成的固體。將該固體在60℃真空干燥，以白色固體形式得到4-(芐氧基)-2-(溴甲基)-3-甲基喹啉5.73g。
制造例12 將4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.00g)和亞磷酸三乙酯(3.84g)的混合物在150℃攪拌6小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，減壓濃縮。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝98/2)純化，得到{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}膦酸二乙酯(1.12g)。
制造例13 在4-(芐氧基)-2-[4-(芐氧基)-1-丁烯-1-基]-3-甲基喹啉(2.57g)的乙醇(26mL)溶液中添加環己烯(13mL)及20％氫氧化鈀-炭粉末(1.5g)，并在回流下攪拌2小時。過濾除去催化劑后，蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝93/7)純化，得到2-(4-羥丁基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.10g)。
制造例14 將4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(570mg)、正庚胺(240mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(530mg)、乙酸(0.1mL)及1，2-二氯乙烷(15mL)的混合物在室溫下攪拌14.5小時。在反應混合物中加水(15mL)，并用氯仿(30mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到N-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}庚烷-1-胺(740mg)。
制造例15 在N-芐基-1-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲胺(2.21g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(4mL)，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用乙醚洗滌，并干燥，得到固體(1.10g)。將該固體(1.00g)溶解在乙醇-THF-水的混合溶劑(10∶5∶1，32mL)中，添加10％鈀-活性炭(400mg)，并在氫氣氛下、室溫下攪拌3小時。在反應混合物中追加水(10mL)及10％鈀-活性炭(400mg)，并在氫氣氛下、室溫下攪拌6小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解在乙酸乙酯-乙醇(1∶1，10mL)中，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣干燥，得到2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二鹽酸鹽(560mg)。
制造例16 在N-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}庚烷-1-胺(153mg)的吡啶(5mL)溶液中添加乙酸酐(0.06mL)，并在室溫下攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘渣中添加水(10mL)及1M鹽酸(10mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到N-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}-N-庚基乙酰胺(158mg)。
制造例17 將1-庚硫醇(250mg)溶解在甲醇(5mL)中，添加28％甲醇鈉-甲醇溶液(0.37mL)，并在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物添加到對甲苯磺酸-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(464mg)的甲醇-THF(1∶1，10mL)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，在得到的殘渣中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到4-(芐氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(380mg)。
制造例18 -30℃下在4-(芐氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(106mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸(75％，68mg)，直接升溫至室溫，同時攪拌5小時。在反應混合物中添加0.2M氫氧化鈉水溶液(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到4-(芐氧基)-2-[(庚基亞磺酰基)甲基]-3-甲基喹啉(75mg)。
制造例19 將1-(4-溴丁氧基)-4-氟苯(2.56g)和三苯基膦(2.72g)的甲苯(10mL)溶液加熱回流24小時。將反應混合物自然冷卻至室溫，濾取析出的固體，并干燥，得到[4-(4-氟苯氧基)丁基]三苯基溴化鏻(2.06g)。
制造例20 將60％氫化鈉(160mg)添加至DMSO(20mL)中并在40℃攪拌1小時后，添加[4-(4-氟苯氧基)丁基]三苯基溴化鏻(2.00g)。將反應混合物在40℃攪拌1.5小時后，加入4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(910mg)，并在在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加水(100mL)，并用乙醚(100mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，以E/Z混合物形式得到4-(芐氧基)-2-[5-(4-氟苯氧基)戊-1-烯-1-基]-3-甲基喹啉(816mg)。
制造例21 將1-庚醇(470mg)溶解在THF(10mL)中，添加叔丁醇鉀(450mg)，并在室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中添加4-(芐氧基)-2-[(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.00g)，并在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(60mL)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到4-(芐氧基)-2-[(庚氧基)甲基]-3-甲基喹啉(1.13g)。
制造例22 在[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(105mg)的THF(3mL)溶液中添加異氰酸戊酯(45mg)，并在室溫下攪拌1小時。再在反應混合物中添加異氰酸戊酯(20mg)，并在室溫下攪拌16小時。在反應混合物中添加甲醇(2mL)后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，得到戊基氨基甲酸-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(150mg)。
制造例23 將3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-羥基苯甲酸乙酯(2.10g)、4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(2.29g)、碳酸鉀(0.98g)及DMF(40mL)的混合物在80℃攪拌13小時。將反應混合物減壓濃縮后，在殘渣中加水，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌并干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.50g)。
制造例24 在{[4-(2，2-二甲基丙氧基)丁氧基]甲基}苯(1.50g)的乙酸(30mL)溶液中添加10％鈀-活性炭(500mg)，并在氫氣氛下攪拌3小時。過濾除去催化劑，并減壓蒸餾除去溶劑，得到4-(2，2-二甲基丙氧基)丁烷-1-醇(267mg)。
制造例25 氮氣氛下、5-6℃下在{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}膦酸二乙酯(1.85g)的THF(40mL)溶液中添加雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(1.0M己烷溶液，4.76mL)，并在相同溫度下攪拌30分鐘。在反應混合物中添加四氫呋喃-2-醇(675mg)的THF(10mL)溶液，并在相同溫度攪拌5小時。在反應混合物中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝19/1-1/1)純化，得到(4E)-5-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]戊烯-1-醇(427mg)。
制造例26 將2，3，5-三氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(214mg)和[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(222mg)溶解在DMF(5mL)中，添加60％氫化鈉(40mg)并在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到4-(芐氧基)-2-({[3，5-二氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉(250mg)。
制造例27 在(2E，4E)-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊-2，4-二烯酸乙酯(5.00g)的乙醇(100mL)溶液中添加10％鈀-活性炭(1.0g)，并在氫氣氛(4個大氣壓)下、室溫下攪拌5小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝85/15)純化，得到5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊酸乙酯(2.94g)。
制造例28 在氮氣氛下、冰冷卻下向氫化鋰鋁(418mg)的無水THF(25mL)懸浮液中滴加5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊酸乙酯(2.91g)的無水THF(10mL)溶液。將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘后，滴加飽和硫酸鈉水溶液，并在室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯，有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝65/35)純化，得到5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)戊烷-1-醇(2.17g)。
制造例29 將4-氟苯酚(500mg)和芐基-4-溴丁基醚(1.1g)溶解在DMF(20mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(1.0g)，并在100℃攪拌18小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝90/10)純化，得到1-[4-(芐氧基)丁氧基]-4-氟苯(851mg)。
制造例30 在J.Org.Chem.1997，62，1560記載的反應條件下，以4-(芐氧基)丁烷-1-醇為原料得到{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯。即，將1，10-菲咯啉(1.00g)和乙酸鈀(II)(2.50g)添加到乙基乙烯基醚(25mL)和二氯甲烷(15mL)的混合液中并攪拌15分鐘后，添加4-(芐氧基)丁烷-1-醇(5.00g)，并在室溫下攪拌60小時。將反應混合物進行硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯(3.24g)。
制造例31 氮氣氛下在{[4-(乙烯氧基)丁氧基]甲基}苯(3.16g)的乙醚(63mL)溶液中添加二乙基鋅(1.0M，己烷溶液)(30.6mL)，并滴加二碘代甲烷(8.49g)的乙醚(13mL)溶液。將反應液在回流下攪拌1小時，并在室溫下攪拌2小時。在反應液中添加飽和乙酸銨水溶液(80mL)，并用乙醚(400mL)萃取。有機層用飽和乙酸銨水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝95/5)純化，得到{[4-(環丙基氧)丁氧基]甲基}苯(2.41g)。
制造例32 在對甲苯磺酸-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酯(465mg)的DMF(5mL)溶液中添加2，4-二羥基吡啶(363mg)及碳酸鉀(339mg)，并將混合物在80℃攪拌6小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，添加水(50mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液甲醇/氯仿＝0/100～10/90)純化，得到作為主產物的4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-醇(160mg)、及作為副產物的2-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-4-醇(制造例347)(43mg)。
制造例33 將4-(環丙基氧)丁烷-1-醇(400mg)溶解在DMSO(3.5mL)、二氯甲烷(10mL)及三乙胺(2.14mL)的混合液中，并在冰冷卻下滴加三氧化硫吡啶絡合物(1.47g)的DMSO(3.5mL)溶液。將反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時后，注入水(20ml)中。混合物用乙醚(200mL)萃取，有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝80/20)純化，得到4-(環丙基氧)丁醛(233mg)。
制造例34 在4-(芐氧基)丁烷-1-醇(3.00g)、6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(3.00g)及三苯基膦(5.25g)的THF(30mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(4.05g)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝9/1)純化，得到4-[4-(芐氧基)丁氧基]-6-(三氟甲基)嘧啶(2.83g)。
制造例35 將8-{[3-(芐氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(817mg)溶解在乙醇(15mL)和THF(15mL)的混合溶劑中，添加環己烯(4.67mL)及20％氫氧化鈀-炭粉末(218mg)，加熱回流4小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，過濾除去催化劑，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝100/0-95/5)純化，得到3-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)苯酚(567mg)。
制造例36 將1-(3-苯基丙酰基)哌嗪鹽酸鹽(1.0g)溶解在乙腈中，在室溫下添加1，1’-羰基二咪唑(950mg)，并在相同溫度攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮后，在殘渣中加水，并用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，并蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪(1.13g)。
制造例37 室溫下在1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪1.03g的乙腈(20mL)溶液中滴加碘甲烷(1.40mL)及三乙胺(2.20mL)，并在60℃攪拌5小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，添加[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(300mg)，并滴加三乙胺(0.50mL)，在70℃攪拌15小時攪拌。將反應混合物減壓濃縮，在殘渣中加水(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝90/10)純化，得到4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-羧酸-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲酯(405mg)。
制造例38 氮氣氛下將丙二酸二乙酯(597mg)溶解在THF(6mL)中，在冰冷卻下添加60％氫化鈉(150mg)并攪拌20分鐘。添加4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(1.11g)的THF(5mL)溶液，并在50℃攪拌9小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，添加水(30mL)，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝95/5)純化，得到{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}丙二酸二乙酯(1.08g)。
制造例39 在{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲基}丙二酸二乙酯(1.04g)的THF(5mL)溶液中添加氫氧化鉀(555mg)的水(0.60mL)溶液及甲醇(4mL)，并在45℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮后，用1M鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣在130℃加熱2小時后，通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝98/2)純化，得到3-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]丙酸(230mg)。
制造例40 將3-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]丙酸(213mg)和1-羥基苯并三唑水合物(107mg)溶解在DMF(4mL)中。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(140mg)、3-苯基丙胺(134mg)及N，N-二異丙基乙胺(0.14mL)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝30/1)純化，得到3-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]-N-(3-苯基丙基)丙酰胺(90mg)。
制造例41 將3-巰基苯酚(250mg)溶解在甲醇(5mL)中，添加28％甲醇鈉-甲醇溶液(0.5mL)并在室溫下攪拌10分鐘。在反應混合物中添加4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(410mg)，并在室溫下攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌并干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用己烷洗滌，得到3-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)硫基]苯酚(265mg)。
制造例42 冰冷卻下在1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇(946mg)、3-(芐氧基)苯酚(1g)及三苯基膦(1.57g)的THF(15mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(944μL)，并將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應液減壓濃縮，在殘渣中加入苯，過濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝92/8-85/15)純化，得到8-{[3-(芐氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(846mg)。
制造例43 在冰冷卻的4-[(3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯氧基)甲基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(735mg)的乙酸乙酯-乙醇(3∶1，20mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(15mL)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮后，在殘渣中添加5％碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到4-(芐氧基)-3-甲基-2-{[3-(哌啶-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(545mg)。
制造例44 將4-{[3-(芐氧基)苯氧基]甲基}哌啶鹽酸鹽(1.5g)溶解在氯仿(30mL)中，在冰冷卻下添加二異丙基乙胺(3.13mL)和甲磺酰氯(0.52mL)，并在室溫下攪拌2小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣用氯仿/己烷粉末化而純化，得到4-{[3-(芐氧基)苯氧基]甲基}-1-(甲磺酰基)哌啶(1.508g)。
制造例45 室溫下在(3-羥基苯氧基)乙酸(246mg)的DMF(10mL)溶液中添加N-[3-(二甲氨基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(336mg)、1H-苯并三唑-1-醇水合物(268mg)及嗎啉(153μL)，并在室溫下攪拌一夜。將溶液減壓濃縮，在殘渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝100/0-95/5)純化，得到3-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基)苯酚(305mg)。
制造例46 將4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(500mg)溶解在DMSO(30mL)和乙醇(10mL)中，在室溫下添加乙酸鈀(II)(60mg)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(230mg)及三乙胺(0.19mL)，并在一氧化碳氣氛下、在80℃攪拌5小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，減壓濃縮，在殘渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。分離的有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，并蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝60/40)純化，得到4-(芐氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-6-羧酸乙酯(257mg)。
制造例47 在4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(300mg)的二噁烷(10mL)溶液中添加吡啶-3-基硼酸(135mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(65mg)及1M碳酸鈉水溶液(1.60mL)，并在80℃攪拌2小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，添加水(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，并蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝15/85)純化，得到4-(芐氧基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(265mg)。
制造例48 在4-(芐氧基)-6-溴-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(400mg)的二噁烷(10mL)溶液中添加哌啶-2-酮(90mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(35mg)、碳酸銫(360mg)及(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙(二苯基膦)(65mg)，并將混合物在100℃攪拌30小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，減壓濃縮。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝97/3)純化，得到1-[4-(芐氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-6-基]哌啶-2-酮(328mg)。
制造例49 在3-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)苯酚(536mg)的丙酮(9.6mL)溶液中添加1M鹽酸(9.6mL)，并在室溫下攪拌6小時。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到4-[(3-羥基苯氧基)甲基]環己酮(446mg)。
制造例50 在四氫-2H-吡喃-4-基甲醇(1.00g)和2，6-二氟吡啶(1.19g)的DMF(10mL)溶液中添加60％氫化鈉(410mg)，并將混合物在80℃攪拌8小時。在反應混合物中滴加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌并干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝80/20)純化，得到2-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(1.36g)。
制造例51 室溫下在1-(芐氧基)-3-溴苯(1.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(180mg)、2’-[二環己基膦基]-N，N-二甲基聯苯基-2-胺(150mg)、哌啶(500μL)及磷酸三鉀(2.5g)，并將混合物在110℃攪拌小時。將反應混合物冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，并將溶劑減壓濃縮。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)純化，得到1-[3-(芐基氧)苯基]哌啶(722mg)。
制造例52 在冰冷卻的2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇(1.00g)的吡啶(6.5mL)溶液中添加對甲苯磺酰氯(1.5g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮后，在殘渣中添加稀鹽酸水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將有機層合并，用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)純化，得到對甲苯磺酸-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酯(450mg)。
制造例53 將1-[3-(芐氧基)苯氧基]丙酮(1.77g)溶解在THF(20mL)中，在氮氣流下、在冰浴中冷卻的同時滴加0.97M甲基溴化鎂的THF溶液(9.0mL)。將反應混合液在室溫下攪拌2.5小時。在反應混合液中添加飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機層用1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)純化，得到1-[3-(芐氧基)苯氧基]-2-甲基丙烷-2-醇(997mg)。
制造例54 將氯化鈀(II)(112mg)和氯化銅(I)(628mg)添加到DMF-水(7∶1，8mL)中，在氧氣氛下、室溫下攪拌1小時。在反應混合物中滴加1-(芐氧基)-3-(戊-4-烯-1-基氧)苯(1.70g)的DMF溶液(7mL)，并在室溫下劇烈攪拌2小時。在反應混合物中添加0.5M鹽酸(60mL)，并用乙醚(100mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到5-[3-(芐氧基)苯氧基]戊烷-2-酮(1.65g)。
制造例55 將4-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3-甲基喹啉(200mg)、1-己酰基哌嗪(130mg)、碳酸鉀(111mg)及DMF(6mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物中加水(30mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到4-(芐氧基)-2-[(4-己酰基哌嗪-1-基)甲基]-3-甲基喹啉(241mg)。
制造例56 在[4-(芐氧基)-8-甲氧基-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(250mg)的THF(10mL)溶液中添加3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯酚(185mg)、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶(245mg)后，在室溫下滴加三丁基膦(0.24mL)并攪拌。1小時后，追加三丁基膦(0.24mL)并攪拌12小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯后，過濾除去不溶物。將濾液減壓濃縮后，殘渣通過硅膠柱層析純化兩次(第一次的洗脫液己烷/乙酸乙酯＝80/20～67/33～60/40、第二次的洗脫液氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)，再通過薄層硅膠層析(展開液氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到4-(芐氧基)-8-甲氧基-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(340mg)。
制造例57 將3-溴-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(300mg)、硫酸銅(II)五水合物(130mg)、青銅(100mg)、氫氧化鈉(700mg)及水(5mL)的混合物在高壓釜中、在210℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫后，添加甲醇并濾去不溶物。將濾液減壓濃縮，并用氯仿萃取。在水層中添加1M鹽酸(3.5mL)進行中和后，用乙酸乙酯萃取。將有機層合并并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-醇(137mg)。
制造例58 冰冷卻下在(2-氟吡啶-4-基)甲醇(300mg)、三乙胺(239mg)及二氯甲烷(24mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(666mg)，并在相同溫度攪拌1小時。室溫下在反應液中添加(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.37g)，并在相同溫度攪拌8小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，并用氯仿(30mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝8/1)純化，得到2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)甲基]吡啶(132mg)。
制造例59 氮氣流下在鎂(35mg)和THF(1.5mL)的混合物中添加一粒碘后，在50℃的油浴中加熱。用20分鐘在混合物中滴加1-(芐氧基)-4-(2-溴乙基)苯(400mg)的THF(3mL)溶液后，將反應液加熱回流4小時。將反應液用冰冷卻后，用15分鐘滴加環丁酮(100mg)的THF(4mL)溶液，再在室溫下攪拌6小時。在反應液中加入1M鹽酸使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1)純化，得到1-{2-[4-(芐氧基)苯基]乙基}環丁醇(80mg)。
制造例60 氮氣流下，在3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇(500mg)的THF(10mL)溶液的內溫為-20℃的條件下向其中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.55M，1.1mL)，并在相同溫度攪拌15分鐘。在反應混合液中添加嗎啉-4-羰酰氯(0.2mL)，并在升溫至室溫的同時攪拌3小時。在反應混合液中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化，并減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣在室溫下真空干燥，以黃色固體形式得到嗎啉-4-羧酸-3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-2，2-二甲基丙酯459mg。
制造例61 氮氣流下，在室溫下向鎂(120mg)和THF(1.5mL)的混合物中添加1，4-二溴丁烷(0.2mL)，并攪拌1小時。將反應溶液用冰冷卻，在內溫保持10℃以下的條件下滴加3-[4-(芐氧基)苯基]丙酸乙酯(400mg)的THF(3mL)溶液。在冰冷卻下將反應混合物攪拌3小時后，在室溫下放置一夜。將反應液用冰冷卻后，添加1M鹽酸使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/3-1/1)純化，得到1-{2-[4-(芐氧基)苯基]乙基}環戊醇(145mg)。
制造例62 氮氣流下，在室溫下向2-(芐氧基)-5-溴吡啶(600mg)的DMF(12mL)溶液中添加3-丁烯-2-酮(400mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(74mg)、三乙胺(460mg)及三(鄰甲苯基)膦(70mg)，并將混合物在100℃攪拌24小時。將反應液自然冷卻，用硅藻土過濾不溶物后，在濾液中加水，并用乙酸乙酯萃取三次。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝9/1-3/2)純化，得到(3E)-4-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]丁-3-烯2-酮(220mg)。
制造例63 通過與后述的實施例15同樣的方法，由trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己胺得到1-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)-3-乙基脲。
制造例64 通過與后述的實施例16同樣的方法，由trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己胺得到N-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)乙磺酰胺。
制造例65 冰冷卻下在trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己胺(300mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加4-溴丁酰氯(0.11mL)及三乙胺(0.15mL)，并直接在該溫度下攪拌45分鐘。在反應混合物中加水，并用氯仿萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將殘渣溶解在THF中，并添加60％氫化鈉(50mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，并在60℃的油浴中加熱的同時再攪拌15小時。在反應混合物中追加60％氫化鈉(50mg)，并在60℃的油浴中加熱的同時再攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加水并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝100/0～95/5)純化。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘渣在室溫下真空干燥，以黃色油狀物形式得到1-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)吡咯烷-2-酮161mg。
制造例66 冰冷卻下在N-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)環戊烷甲酰胺(260mg)的THF-DMF(1∶1)混合溶液(10mL)中添加60％氫化鈉(45mg)，并直接在該溫度下進行攪拌。添加碘甲烷(0.055mL)，并在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物用冰冷卻，追加60％氫化鈉(45mg)、碘甲烷(0.055mL)，再在室溫下攪拌17小時。在反應混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣在室溫下真空干燥，以無色粘性物形式得到N-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)-N-甲基環戊烷甲酰胺93mg。
制造例67 將4-(芐氧基)-2-{[(5-溴嘧啶-2-基)氧]甲基}-3-甲基喹啉(1.5g)懸浮在DMF-甲醇(1∶1)的混合溶劑(40mL)中，添加三乙胺(1mL)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.2g)，并在一氧化碳氣氛下(1.0MPa)、在100℃攪拌5小時。將反應混合物自然冷卻至室溫后，加水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化。減壓蒸餾除去溶劑后，在殘渣中添加乙酸乙酯，并加熱使其溶解。在該溶液中添加己烷，并在室溫下攪拌，濾取生成的固體，在室溫下真空干燥，以淡黃色固體形式得到2-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸甲酯1.034g。
制造例68 通過與后述的實施例20同樣的方法，由2-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸甲酯得到2-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}嘧啶-5-羧酸。
制造例69 冰冷卻下在3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-甲氧基苯酚(104mg)及吡啶(52mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中緩慢添加三氟乙酸酐(110mg)的二氯甲烷(1mL)溶液，在相同條件下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌3小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)純化，得到三氟甲磺酸-3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-甲氧基苯酯(130mg)。
與制造例1～69的方法同樣操作，制造后述表中所示的制造例70～565的化合物。制造例化合物的結構、制造法及理化數據如表2～96所示。
實施例1 將4-(芐氧基)-2-[5-(4-氟苯氧基)戊-1-烯-1-基]-3-甲基喹啉(E/Z混合物，810mg)溶解在乙醇-THF(1∶1，20mL)中，并添加10％鈀-活性炭(200mg)。將混合物在氫氣氛下、室溫下攪拌3小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到2-[5-(4-氟苯氧基)戊基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(572mg)。
實施例2 在4-(芐氧基)-3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉(330mg)的乙醇-THF(1∶1，10mL)溶液中添加10％鈀-活性炭(80mg)，并將混合物在氫氣氛下、室溫下攪拌1小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(207mg)。
實施例3 氮氣氛下在1-[2-(4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯基)乙基]環戊醇(128mg)的乙醇-THF(1∶1，4mL)溶液中添加10％鈀-活性炭(30mg)，并在氫氣氛下、室溫下攪拌3小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝92/8)純化。得到的固體用醚洗滌，并干燥，以晶體形式得到2-({4-[2-(1-羥基環戊基)乙基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(51mg)。
實施例4 氮氣氛下在4-[(2-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)氧]-2-甲基丁烷-2-醇(1.33g)的乙醇-THF(1∶4，45mL)溶液中添加10％鈀-活性炭(300mg)。將混合物置于氫氣氛下后，在室溫下攪拌1小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝97/3)純化，以晶體形式得到2-({[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(783mg)。
實施例5 氮氣氛下在(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)氨基甲酸乙酯(153mg)的乙醇-THF(1∶1，6mL)溶液中添加5％Pd-BaSO4(70mg)，并在氫氣氛下、室溫下攪拌1小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝95/5)純化。得到的固體用乙酸乙酯洗滌，并干燥，以晶體形式得到{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]環己基}氨基甲酸乙酯(88mg)。
實施例6 在與實施例5同樣的反應條件下使N-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)乙磺酰胺(315mg)去芐基化后，通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝97/3)純化，以晶體形式得到N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]環己基}乙磺酰胺(168mg)。
實施例7 在與實施例5同樣的反應條件下使1-(trans-4-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}環己基)吡咯烷-2-酮(158mg)去芐基化后，通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝97/3)純化，以晶體形式得到3-甲基-2-({[trans-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環己基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮(72mg)。
實施例8 在與實施例5同樣的反應條件下使4-(芐氧基)-3-甲基-2-[({4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉(1.7g)去芐基化后，通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化，以晶體形式得到3-甲基-2-[({4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮(1.34g)。
實施例9 在與實施例5同樣的反應條件下使4-(3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}苯基)嗎啉-3-酮(160mg)去芐基化后，通過薄層硅膠層析(展開液氯仿/甲醇＝15/1)純化，以晶體形式得到3-甲基-2-{[3-(3-氧代嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(96mg)。
實施例10 在與實施例5同樣的反應條件下使4-(3-{[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲氧基}-5-嗎啉-4-基苯氧基)-2-甲基丁烷-2-醇(510mg)去芐基化后，通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝90/10)純化，以晶體形式得到2-{[3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-嗎啉-4-基苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(279mg)。
實施例11 氮氣氛下在4-{(E)-2-[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]乙烯基}哌啶-1-羧酸芐酯(978mg)、THF(6mL)和乙醇(6mL)的混合物中添加10％鈀-活性炭(200mg)。將混合物在3個大氣壓的氫氣氛下、在室溫下攪拌4小時。過濾除去催化劑后，減壓濃縮濾液。得到的殘渣通過硅膠柱層析(富士シリシァ制NH，洗脫液氯仿/甲醇＝97/3～92/8)純化，蒸餾除去溶劑，殘渣用醚洗滌，并濾取，由此得到3-甲基-2-(哌啶-4-基乙基)喹啉-4(1H)-酮(490mg)。
實施例12 在4-(芐氧基)-2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉(150mg)的三氟乙酸(5mL)溶液中添加茴香硫醚(150mg)，并在室溫下攪拌16小時。將反應混合物滴加到冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(110mg)。
實施例13 在冰冷卻的2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二鹽酸鹽(160mg)的吡啶(5mL)溶液中添加庚酰氯(110mg)，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物減壓濃縮后，在殘渣中加水(40mL)，濾取生成的固體，水洗，干燥。將該固體通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到N-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲基]庚酰胺(127mg)。
實施例14 在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二鹽酸鹽(160mg)的吡啶(8mL)溶液中添加氯甲酸戊酯(100mg)，并在室溫下攪拌6小時。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇)純化，得到[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲基]氨基甲酸戊酯(104mg)。
實施例15 在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二鹽酸鹽(160mg)的氯仿(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.26mL)及異氰酸戊酯(0.09mL)，并將混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物減壓濃縮，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到1-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲基]-3-戊基脲(117mg)。
實施例16 冰冷卻下在2-(氨甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮二鹽酸鹽(212mg)的吡啶-DMF(8∶1，9mL)溶液中添加己磺酰氯(180mg)，并將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，在殘渣中加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到N-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲基]己-1-磺酰胺(56mg)。
實施例17 將氫化鈉(60％，173mg)加入DMSO(20mL)中，并在室溫下攪拌1小時。在該混合物中加入[(3-芐氧基)丙基]三苯基溴化鏻(2.13g)，再在室溫下攪拌1.5小時。在反應混合物中添加4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-甲醛(1.00g)并攪拌1.5小時。在反應混合物中加水(80mL)，并用乙醚萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，并干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到油狀物。在該油狀物中添加乙醇(10mL)、THF(5mL)及10％鈀-活性炭(200mg)，并在氫氣氛下攪拌3小時。過濾除去催化劑，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到的固體用乙醚洗滌，得到2-[4-(芐氧基)丁基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(490mg)。
實施例18 在[4-(芐氧基)-3-甲基喹啉-2-基]甲醇(400mg)的THF(8mL)溶液中添加(5-茚滿基)異氰酸酯(498mg)，并將混合物在40℃攪拌15小時。在反應液中添加甲醇(2mL)使反應停止。在該混合物中加入乙醇(10mL)及10％鈀-活性炭(200mg)。將混合物在氫氣氛下、室溫下攪拌30分鐘。過濾除去催化劑后，蒸餾除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝98/2)純化，得到(2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲酯(356mg)。
實施例19 室溫下在2-[(庚硫基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(110mg)的氯仿(5mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸(75％，200mg)，并將混合物攪拌5小時。在反應混合物中添加0.2M氫氧化鈉水溶液(20mL)，并用氯仿(50ml)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的粉末用乙醚洗滌并干燥，得到2-[(己磺酰基)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮(70mg)。
實施例20 在4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(110mg)中添加乙醇(3mL)和0.5M氫氧化鈉水溶液(10mL)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。冰冷卻下在反應混合物中添加1M鹽酸，調節pH至7。濾取生成的固體并水洗后，進行干燥，得到4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸(100mg)。
實施例21 將4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸(67mg)和1-羥基苯并三唑水合物(25mg)溶解在DMF(1.3mL)中。在該溶液中依次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(33mg)和嗎啉(15mg)，并將混合物在室溫下攪拌12小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)純化，得到3-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基羰基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(73mg)。
實施例22 在3-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基)甲氧基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲腈(100mg)的DMF(2mL)溶液中添加疊氮化鈉(18mg)及氯化銨(15mg)，并在100℃攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣溶解在1M氫氧化鈉水溶液中，并用乙醚洗滌。水層用1M鹽酸調節至pH2后，用氯仿及氯仿-甲醇混合溶劑(5∶1)萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣通過薄層層析(展開液氯仿/甲醇＝6/1)純化后，用乙酸乙酯洗滌，得到3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮(37mg)。
實施例23 在冰冷卻的3-甲基-4-氧代-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氫喹啉-6-苯甲酸乙酯(158mg)的乙醇(5.0mL)-THF(3.0mL)懸浮液中滴加4M氫氧化鉀水溶液(0.18mL)，并將混合物在65℃攪拌15小時。將反應混合物用冰冷卻，添加1M鹽酸調節pH至7。濾取生成的固體，用水洗滌，并干燥，得到3-甲基-4-氧代-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}-1，4-二氫喹啉-6-苯甲酸(103mg)。
與實施例1～23的方法同樣操作，使用各自對應的原料制造后述表中所示的實施例24～301的化合物。各實施例化合物的結構如表97～122所示，制造法及理化數據如表123～179所示。
另外，表180表示本發明的其它化合物的結構。這些化合物可以通過使用上述的制造法、實施例所述的方法及對本領域技術人員而言顯而易見的方法或這些方法的變形方法容易地合成。
另外，后述表中使用以下的縮寫。
PEx制造例編號、Ex實施例編號、Syn用同樣的方法制造的實施例編號、PSyn用同樣的方法制造的制造例編號、No化合物編號、mp熔點、dec.分解、Str結構式、DATA理化數據、EI+質譜分析中的m/z值(電離法EI，沒有特別說明時表示(M)+)、CI+質譜分析中的m/z值(電離法CI，沒有特別說明時為(M+H)+)、FAB+質譜分析中的m/z值(電離法FAB，沒有特別說明時為(M+H)+)、ESI+質譜分析中的m/z值(電離法ESI，沒有特別說明時為(M+H)+)、ESI-m/z值(電離法ESI，沒有特別說明時為(M-H)-)、NMR1DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR1+TFADMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)(添加三氟乙酸-D)、NMR2CDCl3中的1H NMR中的δ(ppm)、NMR3CD3OD中的1H NMR中的δ(ppm)、s單線(譜線)、d雙線(譜線)、t三重線(譜線)、q四重線(譜線)、br寬線(譜線)(例如br s)、Me甲基、Bn芐基。另外，結構式中的HCl表示為鹽酸鹽，HCl的前的數字表示摩爾比。例如2HCl表示二鹽酸鹽。
表2
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表122
表123 表124 表125 表126 表127 表128 表129 表130 表131 表132 表133 表134 表135 表136 表137 表138 表139 表140 表141 表142 表143 表144 表145 表146 表147 表148 表149 表150 表151 表152 表153 表154 表155 表156 表157 表158 表159 表160 表161 表162 表163 表164 表165 表166 表167 表168 表169 表170 表171 表172 表173 表174 表175 表176 表177 表178 表179 表180
產業上的利用可能性 作為本發明醫藥的有效成分的化合物具有NAD(P)H氧化酶抑制作用和基于該作用的良好的活性氧簇產生抑制作用，因此，本發明的醫藥組合物可以作為NAD(P)H氧化酶參與的疾病的治療和/或預防劑使用。
權利要求
1.式(I)的化合物或其鹽，
式中，
R1低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基或環烷基；
R2-X-Y-R20、-X-可以被取代的雜環基或
環A芳基；
R3相同或相互不同，低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-OR0或-O-鹵代低級烷基；
X可以被取代的C1-10亞烷基；
Y*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-或*-N(R7)S(O)2-；
在此，Y中的*表示與X的鍵合點；
R7相同或相互不同，R0、環烷基或低級亞烷基-環烷基；
R8相同或相互不同，R7或-C(O)R7；
R0相同或相互不同，H或低級烷基；
n0、1、2或3；
s0、1、2或3；
R20C1-10烷基、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-N(R0)2、-W-R0、-W-鹵代低級烷基、-W-可以被取代的環烷基、-W-可以被取代的芳基、-W-可以被取代的雜環基、-W-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-W-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-W-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；
W*-低級亞烷基-C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)-、*-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-OC(O)-、*-低級亞烷基-OC(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-O-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、*-低級亞烷基-S(O)2-、*-低級亞烷基-N(R8)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)O-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、或*-低級亞烷基-N(R7)S(O)2-；
在此，W中的*表示與Y的鍵合點；
R4可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-J-可以被取代的環烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的雜環基、-J-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-J-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；
R5相同或相互不同，C1-10烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、-J-R0、-J-鹵代低級烷基、-J-可以被取代的環烷基、-J-可以被取代的芳基、-J-可以被取代的雜環基、-J-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J-低級亞烷基-可以被取代的芳基、或-J-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；
J相同或相互不同，*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)N(R7)-、*-低級亞烷基-C(O)-、*-低級亞烷基-O-、*-低級亞烷基-S-、*-低級亞烷基-S(O)-、*-低級亞烷基-S(O)2-、*-低級亞烷基-N(R8)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)O-、*-低級亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低級亞烷基-C(O)-、-O-低級亞烷基-O-、或*-O-低級亞烷基-N(R8)-；
在此，J中的*表示與環A的鍵合點；
但是，不包括以下的化合物
3-甲基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、
3-乙基-2-(5-苯氧基戊基)喹啉-4(1H)-酮、
3-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]喹啉-4(1H)-酮、
3-氯-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮、及
5-({4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代喹啉-2-基)甲氧基]苯基}甲基)噻唑烷-2，4-二酮。
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，
R1為低級烷基或鹵素；
R2為-低級亞烷基-(可以由選自G1組中的基團取代的雜環基)、或-低級亞烷基-O-R20；
R3為鹵素；
n為0或1；
R20為可以由選自G1組中的基團取代的環烷基、可以由選自G1組中的基團取代的芳基、或可以由選自G1組中的基團取代的雜環基；
在此，
G1組C1-10烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的雜環基、-CO2R0、-CN、氧代基、低級亞烷基-可以被取代的環烷基、低級亞烷基-可以被取代的芳基、低級亞烷基-可以被取代的雜環基、低級亞烷基-CO2R0、-J1-R0、-J1-鹵代低級烷基、-J1-可以被取代的環烷基、-J1-可以被取代的芳基、-J1-可以被取代的雜環基、-J1-低級亞烷基-可以被取代的環烷基、-J1-低級亞烷基-可以被取代的芳基、及-J1-低級亞烷基-可以被取代的雜環基；
J1-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級亞烷基-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-C(O)N(R0)-*、-低級亞烷基-C(O)-*、-低級亞烷基-O-*、-低級亞烷基-OC(O)-*、-低級亞烷基-S-*、-低級亞烷基-S(O)-*、-低級亞烷基-S(O)2-*、-低級亞烷基-N(R8)-*、-低級亞烷基-N(R7)C(O)-*、-O-低級亞烷基-C(O)-*、-O-低級亞烷基-O-、或-O-低級亞烷基-N(R8)-*；
在此，J1中的*表示與G1組中的基團的其余部分的鍵合點。
3.如權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，
R1為低級烷基；
R2為-低級亞烷基-(可以由選自G1組中的基團取代的哌啶基)或-低級亞烷基-O-R20；
R20為可以由選自G1組中的基團取代的環己基、可以由選自G1組中的基團取代的苯基、可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基、可以由選自G1組中的基團取代的四氫喹啉基或者可以由選自G1組中的基團取代的四氫異喹啉基。
4.如權利要求3所述的化合物或其鹽，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的苯基)或-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基)。
5.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的苯基)。
6.如權利要求5所述的化合物或其鹽，其中，
R2為
式中，
X20；低級亞烷基；
R22選自G1組中的基團；
R23H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0或-CN。
7.如權利要求6所述的化合物或其鹽，其中，R23為H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基或-OR0。
8.如權利要求7所述的化合物或其鹽，其中，R22為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基、-O-低級亞烷基-可以由氧代基取代的環烷基、或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基、-OR0、-C(O)-低級烷基或-S(O)2-低級烷基取代。
9.如權利要求8所述的化合物或其鹽，其中，R22為低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基，并且各基團可以由低級烷基或-OR0取代。
10.如權利要求7所述的化合物或其鹽，其中，
R22為
式中，Z1-C(R0)2-或-O-；
Z2鍵、-C(R0)2-或-C(R0)2C(R0)2-；
Z3-C(R0)2C(R0)2-或-C(O)-。
11.如權利要求10所述的化合物或其鹽，其中，Z3為-C(O)-。
12.如權利要求5所述的化合物或其鹽，其中，
R2為
式中，X20低級亞烷基；R24選自G1組中的基團。
13.如權利要求12所述的化合物或其鹽，其中，R24為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、可以由-OR0取代的環己基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基、或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基、-OR0、-C(O)-低級烷基或-S(O)2-低級烷基取代。
14.如權利要求13所述的化合物或其鹽，其中，R24為低級亞烷基-飽和雜環基或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基，并且各基團可以由低級烷基或-OR0取代。
15.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其中，R2為-低級亞烷基-O-(可以由選自G1組中的基團取代的吡啶基)。
16.如權利要求15所述的化合物或其鹽，其中，
R2為
式中，X20低級亞烷基；R25選自G1組中的基團。
17.如權利要求16所述的化合物或其鹽，其中，R25為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-OR0、-O-低級亞烷基-OR0、-O-鹵代低級烷基或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基可以由低級烷基或-OR0取代。
18.如權利要求17所述的化合物或其鹽，其中，R25為低級亞烷基-飽和雜環基、低級亞烷基-OR0、-O-低級亞烷基-OR0或-O-低級亞烷基-飽和雜環基；其中，飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基，并且各基團可以由低級烷基或-OR0取代。
19.如權利要求3所述的化合物或其鹽，其中，R2為
式中，
X20低級亞烷基；
R200H或低級烷基；
R201-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)O-低級烷基、-C(O)N(R0)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)；
或者R200及R201與它們所鍵合的N一同形成(可以由低級烷基、氧代基或-OR0取代的)飽和雜環基。
20.如權利要求19所述的化合物或其鹽，其中，R201為-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、或-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)。
21.如權利要求20所述的化合物或其鹽，其中，R201的環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基。
22.如權利要求19所述的化合物或其鹽，其中，R201為-C(O)O-低級烷基。
23.如權利要求19所述的化合物或其鹽，其中，R201為-C(O)N(R0)-低級烷基。
24.如權利要求19所述的化合物或其鹽，其中，R201為-S(O)2-低級烷基或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)。
25.如權利要求19所述的化合物或其鹽，其中，R200及R201與它們所鍵合的N一同形成(可以由低級烷基、氧代基或-OR0取代的)飽和雜環基。
26.如權利要求3所述的化合物或其鹽，其中，
R2為
或
式中，
X20低級亞烷基；
R27-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、或-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)。
27.如權利要求26所述的化合物或其鹽，其中，R27的飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基。
28.如權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，
R2為
式中，
X20低級亞烷基；
R28-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)、-C(O)O-低級烷基、-C(O)N(R0)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)。
29.如權利要求28所述的化合物或其鹽，其中，R28為-C(O)-低級烷基、-C(O)-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)、-C(O)-低級亞烷基-OR0、或-C(O)-低級亞烷基-(可以由低級烷基或-OR0取代的飽和雜環基)。
30.如權利要求29所述的化合物或其鹽，其中，R28的環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，飽和雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫吡喃基。
31.如權利要求28所述的化合物或其鹽，其中，R28為-C(O)O-低級烷基。
32.如權利要求28所述的化合物或其鹽，其中，R28為-C(O)N(R0)-低級烷基。
33.如權利要求28所述的化合物或其鹽，其中，R28為-S(O)2-低級烷基或-S(O)2-(可以由低級烷基或-OR0取代的環烷基)。
34.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其選自下述的組
3-甲基-2-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
N-{trans-4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]環己基}乙磺酰胺；
3-甲基-2-[({4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}氧)甲基]喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[3-(3-氧代嗎啉-4-基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
4-{4-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]丁氧基}苯甲腈；
2-({4-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丁氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-({3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]苯氧基}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯氧基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
6-氟-3-甲基-2-({[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮；
2-({[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
6-氟-3-甲基-2-({[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基]氧}甲基)喹啉-4(1H)-酮；
3-甲基-2-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}喹啉-4(1H)-酮；
2-({[4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]氧}甲基)-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-[({4-[(4-羥基-4-甲基戊基)氧]吡啶-2-基}氧)甲基]-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(4-羥基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
2-{[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)苯氧基]甲基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；
N-環己基-N-{2-[(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲氧基]乙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-[2-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)乙基]哌啶-1-羧酸乙酯；
2-{2-[1-(乙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲基喹啉-4(1H)-酮；及
(3-苯基丙基)氨基甲酸-(3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-基)甲酯。
35.一種醫藥組合物，其中，含有權利要求1所述的化合物或其鹽、及制藥學上容許的賦形劑。
36.一種NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防或治療用醫藥組合物，其中，含有權利要求1所述的化合物或其鹽。
37.權利要求1所述的化合物或其鹽的應用，用于制造NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防或治療用醫藥組合物。
38.權利要求1所述的化合物或其鹽的應用，用于NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防或治療。
39.一種NAD(P)H氧化酶參與的疾病的治療和/或預防方法，其中，包括向患者給藥有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽。
40.一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，其中，含有權利要求1所述的化合物或其鹽。
41.一種NAD(P)H氧化酶參與的疾病的預防或治療用醫藥組合物的生產方法，其中，包括將權利要求1所述的化合物或其鹽及制藥學上容許的載體、溶劑或賦形劑混合的工序。
全文摘要
本發明人對NAD(P)H氧化酶抑制劑進行了深入研究，結果確認，2位上具有由雜原子等取代的烷基的喹諾酮衍生物具有良好的NAD(P)H氧化酶抑制作用，從而完成了本發明。本發明化合物具有基于NAD(P)H氧化酶抑制作用的活性氧簇產生抑制活性，能夠作為糖尿病、糖耐量異常、高脂血癥、脂肪肝、糖尿病性合并癥等的預防和/或治療劑使用。
文檔編號A61K31/506GK101801933SQ20088010727
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月25日 優先權日2007年9月26日
發明者恩田健一, 今村健一郎, 佐藤史惠, 森友博幸, 浦野泰治, 澤田由紀, 石橋直樹, 中西慶太, 橫山和宏, 古川重忠, 百瀬和浩 申請人:安斯泰來制藥株式會社