專利名稱：用于治療和預防1型和2型糖尿病的5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧雜*-4-甲酸酰胺和2 ...的制作方法
用于治療和預防1型和2型糖尿病的5-氧代-2，3，4，5-四 氫-苯并[B]氧雜革-4-甲酸酰胺和2，3- 二氫-苯并[B]
氧雜萆-4-甲酸酰胺
背景技術：
本發明涉及具有有價值的性質的新化合物、特別是可以用于制備藥物的那些。本發明涉及可用于治療和/或預防受葡糖激酶活性的水平不足所介導的疾病如 糖尿病的化合物以及制備這類化合物的方法。還提供了治療以葡糖激酶活性的激活不足為 特征或者可以通過激活葡糖激酶進行治療的疾病和紊亂的方法，該方法包括施用有效量的 本發明的化合物。因此，鑒別特異性地激活、調節和/或調控葡糖激酶的信號轉導的小化合物是可 期望的并且是本發明的目的。此外，本發明的目的還有制備用于預防和/或治療1和2型 糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病的新化合物。出人意料的是，我們已經發現5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜萆_4_甲酸 酰胺和2，3-二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸酰胺可激活葡糖激酶；因此，這些化合物尤其 適于預防和治療1和2型糖尿病、肥胖癥、神經病和/或腎病。已經發現本發明的化合物及 其鹽具有非常有價值的藥理性質而又耐受良好。特別是它們顯示出葡糖激酶激活作用。因此，本發明涉及在治療和/或預防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的 本發明的化合物、本發明的化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以 及治療所述疾病的方法，所述方法包括將一種或多種本發明的化合物施用于需要這類施用 的患者。宿主或患者可以屬于任意哺乳動物種屬，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小 鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；犬；貓等。動物模型是實驗研究所感興趣的，在這些實驗研究中 它們提供了用于治療人類疾病的模型。糖尿病(DM)是通常與肥胖癥有關的進行性疾病，它以胰島素不足和抗胰島素性 或者此二者為特征。空腹和餐后血糖升高，使患者暴露于急性和慢性并發癥(微血管和大 血管)，從而導致眼盲、腎衰竭、心臟病、中風和切斷術。已經證明改善血糖控制可降低這些 并發癥的風險。由于該疾病的進行性性質，所以有必要進行進展性治療策略來維持血糖控 制。有兩種形式的糖尿病1型或幼年型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)以及2型或 成年型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。由于合成和分泌胰島素的胰腺β細胞被 免疫性破壞，1型糖尿病患者具有絕對的胰島素不足。2型糖尿病在病因學上更復雜并且以 相對胰島素不足、胰島素作用降低和抗胰島素性為特征。早發性NIDDM或年輕人成年型糖 尿病(MODY)都具有在中年期發病的NIDDM的最常見形式的很多特征(Rotter等人，1990)。 對MODY而言已經觀察到清楚的遺傳方式(常染色體顯性)。在MODY家族中已經鑒別出至 少3種不同的突變(Bell等人，1996)。通過在人(M0DY-2)中葡糖激酶(GK)突變體與糖尿病的聯系和通過在轉基因小鼠 和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變，已經證明了葡糖激酶(GK)在葡萄糖內穩態中的重要性(Froguel 等人，2003 ；Bali 等人，1995，Postic 等人，1999)。GK (還稱為己糖激酶IV或D)是使葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同 工酶之一 [Wilson，2004]。已知GK在神經/神經內分泌細胞、肝細胞和胰細胞中表達，并 且在全身內穩態中發揮著中心作用[Matschinsky等人，1996 ；2004]。GK作為用于控制血 糖內穩態的葡萄糖感受器通過促進胰腺β-細胞分泌胰島素和肝臟中的葡萄糖代謝、而且 還通過促進L-細胞分泌GLPl而發揮著重要作用。在下丘腦弓形核(ARC)中感受葡萄糖的 β -細胞可以依賴于GK來發現葡萄糖的升高和促進葡萄糖引起的胰島素分泌。多種作用機制表明，GK激活劑在糖尿病和肥胖患者中將通過改善全身葡萄糖意識 而發揮其生物作用，這提供了 GK活性增強將是代謝性紊亂的新治療策略的合理期望。預期 GK激活劑將恢復適當的胰腺激素和腸降血糖素分泌以及抑制肝葡萄糖生成而不引起嚴重 的低血糖。文獻目錄Wilson JE 己糖激酶基因家族.在《葡糖激酶和血糖疾病從基礎到新的治療》 (Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics)中.Front Diabetes.第 16 卷· Matschinsky FM, Magnuson MA 編輯·巴塞爾，Karger，2004Matschinsky, F. M. Diabetes 1996，45，223—41.Matschinsky F. Μ. ；Magnuson Μ. Α.編輯.《葡糖激酶和血糖疾病從基礎到新的 治療》，巴塞爾Karger，2004Rotter 等人，《糖尿病(1990)理論和實踐》(Diabetes mellitus (1990) =Theory 和 practice)，Rifkin 和 Porte 編輯，NY, 378-413Bell 等人，1996Froguel 等人，2003Bali 等人，1995Postic 等人，1999發明概述本發明涉及下式I化合物
權利要求
下式I化合物其中R1至R4相互自主地指H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，Y可以存在或不存在，如果存在的話，表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，X當Y存在時表示O，當Y不存在時表示H；表示單鍵或雙鍵；R6至R9相互自主地表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，R10至R12相互自主地表示H、A、Ar或Het；A表示未取代的或者被＝S、＝NR10(亞胺)和/或＝O(羧基)單、二或三取代的具有1 10個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中一個、兩個或三個CH2基團被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被 CH＝CH 基團替換和/或1 7個氫原子被F和/或Cl替換，或未取代的或者被＝S、＝NR10(亞胺)和/或＝O(羧基)單、二或三取代的具有3 7個碳原子的環狀烷基，其中1 7個氫原子可以被F、Cl、OR10、SOnR11和/或NR10R11替換；Ar表示未取代的或者被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar相互自主地單、二或三取代的苯基、萘基或聯苯基；Het表示單核或雙核的具有1 4個N 、O 和/或S 原子的飽和或不飽和或芳香族雜環，其可以被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar、＝S、＝NR10和/或＝O單取代或相互自主地二、三或四取代；Hal指F、Cl、Br或I；n是0、1或2，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。FPA000011.tif,FPA000012.tif
2.根據權利要求1的化合物，其特征在于具有式(Ia)，
3.根據權利要求1的化合物，其特征在于具有下式(Ib)，
4.根據前述權利要求任一項的化合物，其中:R\R4、R5、R6和R7是H，R2是Hal, R3是 Hal、A、Ar或OAr，R8和R9優選是H或A，X優選為0，且Y優選為H ；及其可藥用的衍生物、 鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
5.根據權利要求4的化合物，其中R2是F或Cl。
6.根據權利要求4的化合物，其中R3的Ar如果存在的話被C1、F、乙基或苯基取代；及 其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
7.根據權利要求6的化合物，其中Ar是被Hal、優選F取代的苯基；及其可藥用的衍生 物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
8.根據權利要求4的化合物，其中R8和R9是甲基；及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、 互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
9.根據權利要求1-8任一項的化合物，其中Het指吡啶基或噻唑基；及其可藥用的衍 生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
10.化合物，選自7，8-二氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、 8-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡啶_2_基酰胺、2，3- 二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革,_4_甲酸吡啶-2-基 酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑_2_基酰胺、7，8-二 氯-5-氧代_2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、8-乙基_5_氧 代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四 氫-苯并[b]氧雜萆-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四氫-苯并[b] 氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜萆 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8- (4-氟-苯基)-3，3- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并 [b]氧雜革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革_4_甲酸噻 唑-2-基酰胺、5-氧代-7-苯氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革_4_甲酸吡啶_2_基 酰胺、8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜簞-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-乙基-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸 吡啶-2-基酰胺和2，3- 二氫-苯并[b]氧雜革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；及其可藥用的衍 生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物。
11.如下制備式(I)化合物的方法使式II化合物
12.權利要求1-10任一項的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和 立體異構體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途。
13.根據權利要求12的用途，其中所述的藥物用于治療1型和2型糖尿病、肥胖癥、神 經病和/或腎病。
14.根據權利要求13的用途，其中所述疾病是糖尿病。
15.權利要求1-10的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異 構體、包括其所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療其中葡糖激酶的 激活被指示的疾病。
16.藥物，包含至少一種權利要求1-10中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構體、包括其所有比例的混合物以及包含至少一種其它藥物活 性成分。
17.由如下的單獨藥包組成的套件(藥盒)(a)有效量的權利要求1-10中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶 劑合物、鹽和立體異構體、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
本發明涉及用作葡糖激酶激活劑來治療糖尿病和肥胖癥的新的通式(I)化合物。
文檔編號C07D417/12GK101959879SQ200980107273
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年3月1日
發明者C·查隆, C·薩爾, J·格萊茨, L·T·布格多夫, N·拜爾, U·埃姆德 申請人:默克專利有限公司