專利名稱：核苷衍生物及其治療用途的制作方法
技術領域：
本申請涉及核苷化合物和相關的合成方法、組合物和其通過給予核苷化合物用于 治療高增生疾病包括癌癥的治療方法。
背景技術：
需要作為治療如癌癥疾病的治療分子的新的核苷化合物。需要使用已知的和新的 兩類核苷化合物治療具體疾病的方法。


圖1顯示在皮下注射HCT116人結腸癌細胞的裸小鼠中，通過RX-3117抑制的腫瘤生長。

發明內容
一系列核苷化合物被合成并分析用于治療活性，包括抗癌活性。本發明的核苷化 合物被證明對治療高增生疾病，包括腫瘤，例如乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和胃腫瘤有效。發明詳述定義所述的術語“核苷”、“核苷化合物”和“核苷衍生物”在本申請中可互換使用，指如 下定義的式I或II的化合物。本申請中使用的所有科學和技術術語具有本領域通常使用 的意思，除非另外說明。正如本申請中使用的，以下的詞或短語含有具體指定的意思。這里使用的“可藥用的載體”指任何物質，當與本發明的化合物結合時，允許該 化合物保持生物學活性，例如加強肥大細胞和巨噬細胞的抗菌活性的能力。實例包括 但不限于任何標準的藥用載體，例如磷酸鹽緩沖鹽溶液、水、乳化劑如油/水乳化劑，和 不同類型的潤濕劑。含有這些載體的組合物通過眾所周知的常規方法配制(參見例如， Remington' s Pharmaceutical Sciences,43 章，第 14 版,Mack Publishing Co. ,Easton, Pa.)。所述的術語“結合物(conjugate) ”指由兩個或更多分子之間組合而成的化合物。 更具體地，在本發明中，所述的核苷衍生物可結合至，例如，共價結合至特異細胞的靶向部 分(targeting moieties)，生成結合的化合物，以有效和特異地將藥劑傳送到感興趣的細 胞。所述的短語“靶向部分”指用來將本發明的化合物傳送到特異的位點以達到期望 的活性的一種分子。靶向部分包括，例如，與在特定的細胞表面上的分子特異結合的分子。 用于本發明的靶向部分包括抗細胞表面抗原抗體。細胞因子，包括白介素和因子如粒細胞 /巨噬細胞刺激因子(GMCSF)，也是具體的靶向部分，已知其是結合到高水平表達它們受體的特定細胞。所述的術語“前藥部分”是一種促進本發明化合物應用的取代基，例如促進藥物進 入細胞或化合物的給藥。所述的前藥部分可從化合物中斷裂，例如在體內酶促裂解。前藥 部分的實例包括能在體內水解的磷酸酯基、肽連接基和糖。“治療”指抑制、減少、調節、改善或阻斷在受該病癥威脅或遭受其痛苦的受治療者 中至少一種表現病理情況特征的癥狀。“高增生疾病”是特征為細胞的不正常增生的疾病，一般包括皮膚疾病如牛皮 癬和器官系統的良性及惡性腫瘤。后一類的高增生疾病包括，例如，乳腺癌(包括小葉 癌和管癌)和其它實體瘤、癌(carcinomas)、肉瘤和癌癥(cancers)，包括肺癌如小細胞 癌、大細胞癌、鱗癌和腺癌，肺間皮瘤、結腸直腸癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌如嚴重的囊腺 癌和粘液性囊腺癌、卵巢生殖細胞腫瘤、睪丸癌和生殖細胞瘤、胰腺癌、膽腺癌(biliary adenocarcinoma)、肝細胞(h印tacellular)癌、膀胱癌包括移行細胞癌、腺癌和鱗癌，腎細 胞腺癌、子宮內膜癌包括腺癌和混合的Mullerian腫瘤(癌肉瘤)、宮頸內膜癌、外宮頸癌和 陰道癌如腺癌和鱗癌，皮膚瘤如鱗狀細胞癌、基底細胞癌、黑素瘤和皮膚附件瘤，食道癌、鼻 咽癌和口咽癌包括鱗癌和腺癌、唾液腺癌、腦和中樞神經系統腫瘤包括神經膠質瘤、神經元 瘤和腦膜源(meningeal origin)瘤，外周神經瘤、軟組織肉瘤和骨和軟骨肉瘤。本發明包含核苷化合物及其在受治療者(例如病人或其它動物受治療者)中治療 高增生病癥、疾病或情況中的應用。本發明的方法包含給予受治療者有效量的核苷化合物。 這種治療可以，例如阻止、改善和/或抑制高增生情況的癥狀，和/或可以阻止或抑制例如 腫瘤中例如惡性腫瘤中的細胞增生或生長。本發明的治療策略將減輕腫瘤負擔至少到可測 量的程度，并提高患高增生疾病病人的存活率。在這些疾病中，對本發明藥劑治療敏感的病 癥和病癥為腫瘤，且更具體地為不同起源的腫瘤(肺、結腸、胃、平滑肌、食道、非-何杰金 (氏)淋巴瘤、非小細胞肺癌等)。根據本發明方法中有用的化合物本發明方法中有用的化合物包含具有下式I的核苷
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽在制備用于治療高增生疾病的藥物組合物中的用途
2.權利要求1的用途，其中所述的化合物為
3.權利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
4.權利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
5.權利要求1的用途，其中所述化合物為
6.權利要求1的用途，其中所述高增生疾病包含腫瘤。
7.權利要求1的用途，所述的組合物進一步包含可藥用載體或稀釋劑。
8.權利要求6的用途，所述腫瘤選自卵巢腫瘤、乳腺腫瘤、宮頸腫瘤、前列腺腫瘤、肝腫 瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、結腸腫瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤、胃腫瘤和黑素瘤。
9.根據權利要求1的用途，其中所述的化合物，對于至少一種腫瘤細胞系具有的IC5tl不 超過10 μ M，所述的腫瘤選自卵巢腫瘤、乳腺腫瘤、宮頸腫瘤、前列腺腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、 腎腫瘤、結腸腫瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤、胃腫瘤和黑素瘤。
10.根據權利要求9的用途，其中所述細胞系選自卵巢腫瘤的人0VCAR-3、乳腺腫瘤的 MCF-7或MDA-MB-231、宮頸腫瘤的HeLa、前列腺腫瘤的PC3或LNCap、肝腫瘤的H印G2、肺腫 瘤的A549或NCI-H226、腎腫瘤的UMRC2、結腸腫瘤的HT-四或HCTl 16、胰腺腫瘤的PANC-I、 腦腫瘤的U251、胃腫瘤的MKN-45和黑素瘤的SK-MEL-觀。
11.權利要求9的用途，其中所述的化合物具有的IC5tl不超過1.O μ M。
12.權利要求9的用途，其中所述的化合物具有的IC5tl不超過0.5 μ Μ。
13.下式化合物
14.權利要求13的化合物，其具有下式
15.權利要求13的化合物，其具有下式
16.權利要求13的化合物，其是
17.藥用組合物，其包含治療有效量的根據權利要求13的化合物，或其可藥用鹽，和可 藥用載體或稀釋劑。
18.一種合成下式化合物的方法
19.權利要求18的方法，其中B為三苯甲基。
全文摘要
本發明涉及由通式I和II代表的核苷衍生物、它們的合成方法及其可藥用鹽、和包含這類化合物的組合物。也包括通過給予該化合物治療高增生疾病的方法。
文檔編號C07D239/46GK102091072SQ201010554600
公開日2011年6月15日 申請日期2005年4月1日 優先權日2004年4月1日
發明者安昌浩, 崔元準, 李永福, 李相國, 鄭樂臣 申請人:雷克斯安公司