一種α-倒捻子素衍生物及其在制備抗代謝綜合征藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于天然藥物化學領域，涉及α-倒捻子素的結構衍生物，特別是涉及在α-倒捻子素3、6位上引入當歸酰基形成的衍生物或鹽，以及它們在治療或預防代謝綜合癥方 面的應用。
【背景技術】
[0002] 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以肥胖、高血糖(糖尿病或糖調節受 損）、血脂異常（指高甘油三酯血癥和（或）低高密度脂蛋白膽固醇血癥）以及高血壓等聚集 發病，嚴重影響機體健康的臨床征候群，是一組在代謝上相互關聯的危險因素的組合，這 些因素直接促進了動脈粥樣硬化性心血管疾病（cardiovascular disease，CVD)的發生， 也增加了發生2型糖尿病(the type 2 diabetes mellitus，T2DM)的風險。目前研究結果顯 示，MS患者是發生心腦血管疾病的高危人群，與非MS者相比，其罹患CVD的危險和發生 T2DM的危險均顯著增加。目前全球大約有25-30%的成年人受到MS的影響，并隨著老齡化和 超重肥胖的流行，其發病率逐年增加。目前我國35-75歲成年人中患有MS的人數已經超過1 億，并且還在不斷增加。目前還沒有特別有效的針對MS的治療藥物，臨床治療MS主要是減少 導致動脈粥樣硬化性心臟病的風險因子和預防2型糖尿病，主要從降血糖、降血脂、控制高 血壓、控制體重，改善生活方式等方面入手。改善生活方式，優化飲食結構雖然是MS早期干 預的首選措施，但是藥物治療對于生活方式干預效果不佳及高危重心腦血管患者來說依然 是必須手段。治療MS的藥物主要包括降糖藥、口服調脂藥、口服降壓藥、口服降尿酸藥、口服 血管活性藥物等針對MS主要病理癥狀中某一方面的藥物。目前并未出現能夠同時有效糾正 MS多種臨床紊亂因素的治療藥物，因此研發能夠通過長期服用來糾正MS多種紊亂因素的藥 物成為該領域研究熱點。
[0003] α -倒捻子素（α-mangostin)是從藤黃科藤黃屬植物山竹子（Garcinia mangostanaL.)果殼中分離出的主要生物活性化合物。山竹子又名莽吉柿、倒捻子、鳳果，在 東南亞地區山竹子的果殼是治療痢疾、扭傷、傷寒、潰瘍、皮膚感染、消炎和殺菌的民間傳統 用藥。現代藥理研究表明，倒捻子素具有調節血糖水平、降血脂、消炎、抗氧化、抗癌、抑制 細胞凋亡、抗病原微生物等藥理活性。倒捻子素結構式如下所示：
其化學名稱為：1，3，6-三羥基-7-甲氧基-2，8-雙(3-甲基-2-丁烯基)-9Η-氧雜蒽-9-酮。本發明人通過化學修飾手段在其3、6位羥基上接入修飾基團得到3,6_二當歸酰基-α-倒 捻子素。通過修飾后的α-倒捻子素顯示出更好的生物活性和物理化學穩定性，表現出一定 抗代謝綜合征的藥理特性。目前尚無經上述修飾后的倒捻子素用于治療或/和預防代謝 綜合征的相關報道。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供一種α-倒捻子素衍生物及其在制備預防或/和治療代謝綜合 征藥物中的應用。
[0005] 本發明的倒捻子素衍生物為下式所示：
本發明所述的倒捻子素衍生物，是從山竹果殼中提取，經分離純化得到的倒捻子 素經過化學修飾得到的化合物。
[0006] 進一步地，制備本發明所述的α-倒捻子素衍生物的反應如以下反應式所示：
本發明還提供一種該倒捻子素衍生物在制備預防或/和治療代謝綜合征藥物中的用 途。
[0007] 其中，所述代謝綜合征是肥胖、高血壓、血脂代謝異常、糖代謝異常等一組多種代 謝性疾病在個體聚集為特點的臨床征候群。
[0008] 其中，所述藥物是預防或/和治療代謝綜合征所涉及到的肥胖、高血壓、血脂代謝 異常、糖代謝異常等多種代謝異常的藥物。
[0009] 其中，所述藥物是預防或/和治療肥胖型2型糖尿病涉及到的肥胖、血脂代謝異常、 糖代謝異常的藥物。
[0010] 其中，所述藥物可以通過糾正胰島素抵抗，同時有效糾正MS多種臨床紊亂因素。
[0011] 其中，所述的藥物是預防或/和治療肥胖的藥物;所述的藥物是預防或/和治療高 血壓的藥物;所述藥物是預防或/和治療血脂代謝異常的藥物;所述藥物是預防或/和治療 糖代謝異常的藥物。
[0012] 本發明還提供了一種預防或/和治療代謝綜合征的藥物組合物，他是由有效劑量 的3,6_二當歸酰基-α_倒捻子素為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備 而成的藥劑。
[0013] 其中，所述的藥劑是口服制劑或注射制劑。
[0014] 本發明的藥物可以用于預防或/和治療代謝綜合征，可以用于預防或/和治療肥 胖、高血壓、血脂代謝異常、糖代謝異常等一組多種代謝性異常疾病在個體聚集為特點的綜 合性疾病。該藥物藥效明確，是臨床上新的能夠同時糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物。
[0015] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述技術思想的前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0016] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再做進一步的詳細說 明。但不應將此理解為對本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡是基于本發明上述 內容所實現的技術均屬于本發明范疇。
【附圖說明】
[0017] 圖1: 3,6_二當歸酰基-α-倒捻子素1H-NMR圖譜。
[0018] 圖2: 3,6-二當歸酰基-€[-倒捻子素13(：-匪1?圖譜。
[0019] 圖3:3，6-二當歸酰基-α-倒捻子素 HMBC圖譜。
[0020] 圖4:3，6-二當歸酰基-α-倒捻子素 HSQC圖譜。
【具體實施方式】 [0021 ] 實施例1 3，6-二當歸酰基-α-倒捻子素的制備 (1)取2 g alpha-倒捻子素加入250 mL乙腈中，超聲后溶解澄清，再加入3g碳酸銫固 體，溶液變渾濁。后加入5mL當歸酸酐，室溫下攪拌監測。待反應底物反應完全，停止反應，加 入150 mL二氯甲烷，再加入150mL純凈水萃取3次，合并有機相并濃縮。
[0022] (2)取1.5g步驟（1)所得產物加入150mL無水乙醇中，60°C水浴加熱至溶解澄清，室 溫放置8小時結晶，過濾干燥得到黃色針晶1.28g，收率85.3%，純度99.6%(HPLC)。
[0023] 核磁共振測定結果如下： iH-NMRUOO MHz in CDC13):6.64(1H，s，H-4)，7.17(1H，s，H-5)，13.44(1H，s，C1-OH)， 3.75(3H，s，C7-0CH3)，4.13(2H，d，J=6.2，H-lla)，5.19(lH，t，J=6.4，H-12a)，1.67(3H，s，H-14a)，1.8