專利名稱：甾體化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及甾體化合物及其用途，具體涉及甾體化合物及其在制備孕三烯酮中的
用途。
背景技術：
孕三烯酮為法國羅素公司首先研發的三烯19-去甲甾類化合物，具有較強的抗孕 激素和抗雌激素活性。它能抑制孕激素分泌，也具有黃體酮對子宮內膜的作用，使子宮內膜 及異位病灶細胞失活、退化，從而導致異位病灶萎縮。因此孕三烯酮目前主要用于子宮內膜 異位癥，也用作探親避孕或事后避孕。
孕三烯酮的合成方法目前主要有 US3248294、 NL6607609等公開的方法，該路線從起始物料制備孕三烯酮至少需要 經過9個步驟獲得，該制備路線較長，收率較低。 專利US3478067公開了另外一種孕三烯酮的合成方法，關鍵的步驟為將本發明 中的化合物V中ll位氫氧化得到ll位羥化物，而后脫水制備孕三烯酮。但化合物V在酸 性條件下不穩定，其在酸性條件下化合物V的雙鍵容易轉位或發生其它的氧化，雜質較多， 制備的孕三烯酮雜質較多。 在上個世紀70年代，國內上海有機所等展開了對孕三烯酮工藝研究(《中國藥學 會甾體藥物第一屆年會論文摘要》，1983， 10)，并選擇了化合物I制備孕三烯酮。該路線在 制備工藝上較US3248294、 NL6607609等公開的路線精簡很多，避開了一些相對苛刻條件， 制備工藝及收率有所提高，該路線已收入1980年的《原料藥工藝匯編》，工藝路線如下
3<formula>formula see original document page 4</formula>
但上述方法存在一些明顯的缺陷，主要表現在 1、在上述方法中以化合物III制備化合物VII/VIII時通常會選擇一些毒性較大 的溶劑，在較高溫度下進行反應，工業生產存在一定問題。 2、化合物V在酸性條件下不穩定，化合物VII/VIII水解的時間及酸性強弱較大的 影響化合物V的質量和收率。在水解時化合物V的雙鍵容易在酸性條件下轉化為化合物 III，另外如專利US3478067所述，化合物V在酸性條件下容易氧化產生11羥化物，因此水 解時間越長及酸性越強，化合物V中的化合物III和11羥化物越多，化合物質量越差。
3、當化合物V質量較差時，其必然影響活性化合物孕三烯酮的制備收率及質量。
本發明針對1980年的《原料藥工藝匯編》中公開的孕三烯酮的合成存在的問題進 行了改進。

發明內容
本發明的目的為提供一種新的甾體化合物。 本發明的另一個目的為提供該甾體化合物的制備方法。 本發明的再一個目的為提供該甾體化合物用于制備孕三烯酮的用途。 實現上述目的的技術方案為 —種甾體化合物，其結構如式IV所示
其中Rl、 R2、 R3和R4均為H或Cl C4烷基，Cl C4烷基部分為直鏈或支鏈。
當R1、R2、R3和R4為H時，式IV化合物由式III化合物(4， 9_雄甾二烯-19-去 甲基-17 a -乙炔-18-甲基-17-醇-3-酮)與吡咯烷及其衍生物反應制得。其中式III 化合物為雙烯化合物，其是按照1980年版《全國原料藥工藝匯編》P614-615公開方法制備。
其中吡咯烷及其衍生物如下式所示
其中Rl、 R2、 R3和R4均為H或Cl C4烷基，Cl C4烷基部分為直鏈或支鏈。
在由式III化合物制備式IV化合物的反應中還加入了脫水劑，如原甲酸三乙酯、 原甲酸三甲酯、無水三氯化鋁等，這類脫水試劑有助于最后脫水時去掉反應體系中的水，使 得反應朝正方向反應，從而提高收率。 吡咯烷保護法在一些甾體化合物的合成中已經有所應用，如《中國藥物化學雜志》 1994年3月第11期P65-67公開了用吡咯烷保護法保護3位酮基制備坦波龍的方法，且公 開了吡咯烷保護法保護3位酮基反應條件存在特異性。但將吡咯烷及其衍生物在脫水劑存 在的條件下與化合物III反應以用于孕三烯酮的合成尚屬首次，且本發明取得了良好的效 果。 此前文獻報道的縮酮保護或成肟保護或雙醚化保護等通常類似的3位保護方法 需要在中強酸中水解，水解反應時間比較長，水解困難，雜質很多。而本發明的吡咯烷保護 法中的吡咯烷在非常弱的酸性條件下即可迅速水解，酸溶液條件可以是O. 1% _5%醋酸水 溶液，或O. 1% -5% PTSA溶液等，反應時間通常在10min以內，水解得到產物的質量很好， 產物雜質很少。本化合物能快速水解的主要原因在于化合物中的吡咯烷基中的氮與三共軛 雙鍵相結合而并不不穩定相關。 式IV化合物可用于孕三烯酮的制備，其制備方法如下式所示
采用本發明的式IV化合物制備孕三烯酮，產物收率較高，制備得到孕三烯酮粗品
含量可達到99%以上。 本發明的有益效果為 1、吡咯烷及其衍生物易與化合物III的3位酮基反應形成吡咯烷物如IV、VI1等， 通常這種反應在溶劑中存在脫水劑的條件下0. 5h-lh內可得到吡咯烷物。
2、化合物IV容易水解，在弱酸條件下短時間內即可水解。 3、產物收率高，采用水解化合物V制備得到孕三烯酮，其粗品含量可達到99%以 上，摩爾收率能達到70%以上。 4、本方法操作簡單，容易工業化，且試劑毒性較小，環境污染小。
具體實施例方式實施例1 :式IV化合物的制備
<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物III10g(32. 26mmo1)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮氣保護下加入吡咯 烷8ml (96. 8,1)和原甲酸三乙酯O. 5ml，反應0. 5h，降溫至(TC析出產物，過濾得到IV(卩比 咯烷物)，重llg(30. 30,1,93. 92% )。 IV的MS(m/z) :363[M]+， 1H-腿(CDC13) ， S 0. 92 (3H， t， 18—CH3) ， mp :> 60°C 。 其中式III化合物可以購買得到也可以按照1980年版《全國原料藥工藝匯編》
P614-615公開的方法制備。 實施例2 :式V化合物的制備<formula>formula see original document page 6</formula>化合物IV llg(30. 30mmo1)在50ml 0. 5%醋酸中攪拌5min，然后用二氯甲烷提取產物后濃縮結晶得到較為純的V(9. 0g，29. 03mmmol，95. 81% )。V的MS(m/z) :310[M]+， 1H_NMR(CDC13) ， S 0. 92 (3H， t，18-CH3)， S5.69(1H， t， H-4) ;13C-NMR，210. 8(C-3) ， 136. 1 (C_5) ， 129. 3(C_10) ， 122. 1 (C_4) 。 mp :150 158°C
實施例3 :式VI化合物的制備
化合物V 10g (32. 26mmol)在溶解在300ml氯仿中，然后室溫下加入DDQ 10g(44.05mmo1)脫氫反應2h。反應完全后過濾，濾液用氫氧化鈉溶液洗滌至中性，后濃 縮至干，得到淺黃色結晶粉末，然后用50ml乙酸乙酯重結晶得到孕三烯酮(VI) (7. 3g， 23. 7,1,73. 5% )。VI的MS(m/z) :308[M]+，1H-畫R(CDC13)， S 1. 02 (3H， t， 18—CH3) ， S5.8(1H，
t， H-4) ， S 6. 5(1H， t， H-ll) ， S 6. 6(1H， t， H-12) ;13C-畫R， 199. 3 (C-3) ， 156. 5 (C-5)，
139. 9(C-11) ， 124. 6(C-12)。 實施例4 :2-甲基吡咯烷的制備 化合物III10g(32. 26mmol)溶解在50ml甲醇溶液中，回流并氮氣保護下加入 2-甲基吡咯烷10ml(97. 94,1)和原甲酸三乙酯0. 5ml，反應0. 5h，降溫至(TC析出產物， 過濾得到2-甲基吡咯烷物(VII)，重11. 2g(29. 71mmo1，92. 1% )。VII的MS(m/z) :377[M]+， 1H-NMR(CDC13) ， S 0. 92 (3H， t， 18—CH3) ， Sl. 1(3H，t，
2' -CH3) ， mp : > 60°C 。 實施例5 :式V化合物的制備 化合物VII 11. 2g(29. 71mmo1)在50ml 1 %醋酸中攪拌10min，然后用二氯甲烷提 取產物后濃縮結晶得到較為純的V(8. 3g，26. 77mmmo1，90. 1% )。
權利要求
一種甾體化合物，其結構如式IV所示其中R1、R2、R3和R4為H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分為直鏈或支鏈。F2009102497200C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的甾體化合物，其特征為Rl、 R2、 R3和R4均為H。
3. 根據權利要求1所述的甾體化合物，其特征為Rl為甲基，R2、 R3和R4均為H。
4. 權利要求1或2或3所述的甾體化合物的制備方法，其特征為4， 9-雄甾二烯-19-去 甲基-17 a -乙炔-18-甲基-17-醇-3-酮與吡咯烷及其衍生物反應制備得到式IV化合物， 其中吡咯烷及其衍生物如下式所示其中Rl、 R2、 R3和R4為H或Cl C4烷基，Cl C4烷基部分為直鏈或支鏈。
5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征為反應中加入甲醇。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征為反應中加入脫水劑。
7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征為所述的脫水劑為原甲酸三乙酯、原甲酸 三甲酯或無水三氯化鋁。
8. 根據權利要求1或2或3所述的甾體化合物，其特征為其在制備孕三烯酮中的應用。
9. 根據權利要求4或5或6或7所述的制備方法，其特征為R1、R2、R3和R4均為H的 吡咯烷化合物在制備孕三烯酮中的應用。
10. 根據權利要求4或5或6或7所述的制備方法，其特征為Rl為甲基，R2、 R3和R4 均為H的吡咯烷衍生物在制備孕三烯酮中的應用。
全文摘要
本發明涉及吡咯烷化甾體化合物及其制備方法和用途。現有技術中的合成方法存在收率低、路線長、反應條件難控制等問題。本發明通過吡咯烷保護甾體化合物的酮羰基，進而得到新的吡咯烷化甾體化合物。本發明的制備方法簡單、反應條件容易控制、收率高。
文檔編號C07J43/00GK101704871SQ200910249720
公開日2010年5月12日 申請日期2009年12月1日 優先權日2009年12月1日
發明者王海, 胡彪, 蔣彬 申請人:北京紫竹藥業有限公司