專利名稱：甲氧芐啶的制備方法及中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥技術領域的制備方法，具體是甲氧芐啶(TMP)的制備方法。
背景技術：
甲氧芐啶(TMP)，化學名為5-[(3，4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺，是 一種廣譜的高效低毒的抗菌藥和殺菌劑。幾十年來作為殺菌劑和殺菌增效劑在 醫藥行業得到極其廣泛的應用。它不僅與磺胺類藥物聯合應用有優良的協同增 效作用，而且對多種生物抗生素和合成抗生素也有良好增效作用，因而在臨床 醫療和獸醫畜牧業都得到廣泛的應用，成為我國醫藥行業的支柱產品之一。目前TMP的工業化生產廠家大都采用甲氧基丙腈與3，4，5-三甲氧基苯甲醛 (TMB)縮合生成甲醚物，甲醚物再與胍類化合物(如鹽酸胍、硝酸胍等)環合生 成TMP，該工藝路線收率低，而且環合生成大量焦油，后處理工序繁瑣，給環 保造成巨大壓力，該路線收率低主要是由于生成的甲醚物中同時存在2-甲氧甲 基-3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(I)和2-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-甲氧基丙烯腈 (n)兩種同分異構體，且兩種異構體比例為1:11=3:7，通過文獻報道機理分析只有 II才能與胍鹽反應形成TMP。目前研究致力于提高異構體I向異構體II的轉化率，研究表明，在合成TMP 的環合工藝中用乙醇代替部分甲醇作為溶劑、進行多次回流且提高回流溫度， 可有效促進異構體I向II的轉化，最終提高TMP的收率，但環合步驟的收率最 高也未超過77% (精細化工，17 (3)， 2000年3月，135-136頁)。另有研究報 道，使用丙烯腈替換甲氧基丙烯腈與3,4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)縮合，其縮合 步驟以及隨后的環合步驟的收率并沒有明顯提高(中國科學技術大學學報，31 (2) 2001年4月，229-234頁)。對于TMP合成的研究思路局限于使用異構體 II。發明內容本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種全新的制備TMP的中間 體以及TMP的制備方法，分兩步反應先以TMB和苯胺基丙腈為原料進行縮 合反應，在堿催化下，選擇一系列惰性溶劑，回流分水，使縮合產物異構體比 例大大增加(兩種異構體比例為c:d=97:3，避免了采用溶劑重結晶)，從而提高 反應收率；縮合產物再與胍類化合物發生環合反應，采用"一鍋煮"方法，避 免多次加料，操作方便，收率高成本低，更易于工業化控制。采用該路線生產 的縮合物，其異構體少，環合工段生成TMP的收率高，副產物少，沒有焦油生 成，后處理工序簡單。本發明的合成路線如下本發明是通過以下技術方案實現的，包括以下兩步反應(1) 3，4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)與苯胺基丙腈發生縮合反應，通過改'進縮合 反應條件，加入惰性溶劑，回流，反應帶水至分水器中無水珠生成時，停止反 應，減壓蒸餾惰性溶劑，加水，攪拌降溫，抽濾，干燥，得縮合物，產品收率 得以大大提高，且化合物c和化合物d的比例增大至97:3，大大提高了縮合物 產品質量。(2) 縮合物和胍類化合物溶于乙醇中，加熱回流，環合反應完成后蒸出部分 溶劑，加水，攪拌降溫，抽濾，干燥得5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2，4-嘧啶 二胺(TMP)。環合反應收率達到96%。上述步驟(l)中的縮合反應條件為回流反應的同時采用分水器帶水，使異構 體d比例大大降低，提高反應物的轉化率。上述步驟(l)中的惰性溶劑的特征是與水不相溶、密度比水小、能與水共 沸且能分離的穩定介質，可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、環己垸、石油醚 等烴中的一種，優選為苯、甲苯和二甲苯，更優選為甲苯。回流時間為l-2小時。
具體實施方式
實施例1在1000mL四口燒瓶中(配有回流分水器)，加入TMB49g(0.25mo1)，苯胺 基丙腈42.5g(0.29mol)，二甲亞砜150mL，甲醇鈉15g，甲苯lOOmL，升溫至ll(TC， 回流反應帶水至分水器中無水珠生成時，停止反應，減壓蒸餾甲苯，然后加入 400mL水，攪拌降溫至5-l(TC，抽濾，烘干后得產品78.5g (收率97%)。 mp: 132.5-132.5°C。取上述化合物32g，鹽酸胍19g，甲醇鈉50g，加入500mL三口瓶中，加入 乙醇100mL，加熱回流反應l小時，蒸出部分溶劑，加入100mL水，攪拌降溫 至5-l(TC，抽濾，烘干后得TMP27.5g (收率96%)。 mp: 201.5-201.7°C; HPLC 含量98.7%。實施例2:在2000mL四口燒瓶中(配有回流分水器)，加入TMB98g(0.5mo1)，苯胺基 丙腈85(0.58mol)g， 二甲亞砜250mL，甲醇鈉50g，苯300mL，升溫85。C回流 分水，至分水器中無水珠生成時，停止反應，減壓回收苯，然后加入水750mL, 攪拌降溫至5-10。C，抽濾，烘干后得產品155g(收率95.5%)。mp: 132.0-132.2。C。取上述化合物64g，鹽酸胍38g，甲醇鈉100g，加入1000mL三口瓶中，加 入乙醇200mL，加熱回流反應l小時，蒸出部分溶劑，加入200mL水，攪拌降溫至5-10。C，抽濾得產品56g (收率96.1%)。 mp: 201.6-201.8°C; HPLC含量: 98.8%。
權利要求
1.下式化合物
2. 權利要求l的化合物在制備甲氧芐啶中的應用。
3. —種制備甲氧芐啶的方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1) 以3，4,5-三甲氧基苯甲醛和苯胺基丙腈為原料進行縮合反應；(2) 將所得縮合反應產物與胍類化合物發生環合反應。
4. 根據權利要求3的制備甲氧芐啶的方法，其中步驟(1)的反應體系中加入惰性溶劑，回流反應帶水至分水器中。
5. 根據權利要求4的制備甲氧芐啶的方法，其中所述的惰性溶劑選自苯、 甲苯、二甲苯、三甲苯、環己烷和石油醚的一種或多種。
6. 根據權利要求3的制備甲氧芐啶的方法，其中進行步驟(2)反應時， 將所述縮合物和胍類化合物溶于乙醇中，加熱回流。
7. 根據權利要求6的制備甲氧芐啶的方法，其中所述的加熱回流的時間為 1-2小時。
全文摘要
本發明提供了一種制備甲氧芐啶的新的中間體以及利用該中間體制備甲氧芐啶的新方法。本發明的方法采用“一鍋煮”方法，操作方便，收率高成本低，更易于工業化控制。
文檔編號C07C255/43GK101328138SQ20081013883
公開日2008年12月24日 申請日期2008年8月4日 優先權日2008年8月4日
發明者宋偉國, 磊 楊, 楊春程, 甲宗青, 袁晉亭, 高東圣 申請人:壽光富康制藥有限公司