專利名稱：制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法
技術領域：
本發明是屬于制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯即帕苯達唑的方法， 帕苯達唑涉及到乙酰化、硝化、水解、還原及閉環等五個反應步驟。
背景技術：
5-正丁基-2-苯并咪哇氨基甲酸甲酯(帕苯達唑)，是廣譜高效的驅蟲藥，它 針對隱藏管狀線蟲、旋形線蟲、豬蛔蟲、血矛線蟲、圓線蟲、消化道線蟲、胃毛 圓線蟲、細頸線蟲、喉結線蟲和羊腸線蟲等高度有效。目前國內沒有相關的文獻 報道其合成方法。目前僅US 3480682報道了以對正丁基苯胺為原料經乙酰化、硝化、水解、還 原、成環、重排等步驟制備帕苯達唑，其中反應步驟較長，所使用得試劑如氯化 亞錫、溴化氰、吡啶等毒性較大，且不易工業化生產。發明內容本發明在參考了國外專利資料和文獻的基礎上，提出了將反應步驟控制為乙 酰化、硝化、水解、還原、閉環五步，簡化了操作程序，采用醋酑和65%硝酸混 合硝化，減少了廢酸的產生，在保證產品質量和收率的前提下，減少了污染物的 生成量。本發明的制備方法如下其中包括乙酰化、硝化、水解、還原、成環五個反應步驟，以對正丁基苯胺 為原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，將產物倒入冰水混合物中，析出固體， 抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再將所述的干燥產物用氫氧化鉀溶液水解，再用4 mol/L 5 mol/L鹽酸調節pH至6 7，然后 減壓濃縮，將殘余用乙醚萃取，收集有機相，濃縮得到4-正丁基-2-硝基苯胺； 將制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶劑，加入鈀碳作催化劑，抽濾，濾液 濃縮得到4-正丁基鄰苯二胺，再以甲醇作溶劑，乙酸作氨基成鹽劑，氰氨基甲酸甲酯作閉環劑制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。乙酰化過程中，采用醋酐作酰化劑，對正丁基苯胺醋酐=1 : 3.0 1 : 6.0(摩爾比)。鵬化過程中，對正丁基乙酰苯胺醋酐硝酸=1 : 4 7 : 6 10 (摩爾比)，先控制反應溫度在30 4CTC滴加完硝酸，再降至0 5t反應40 min。水解過程中，氫氧化鉀4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺=1 : i.2 2.o (摩爾比)，氫氧化鉀溶液的濃度為5 mol/L 10 mol/L，回流反應時間為0.5 1 h。還原過程中，催化劑鈀碳4-正丁基-2-硝基苯胺=0.1 : i (重量比)，反應溫度為20 40。C，反應時間為8 12h。閉環反應中，氰氨基甲酸甲酯濃度為io%，氰氨基甲酸甲酯4-正丁基鄰苯二胺=1.1 1.5:1 (摩爾比)，當4-正丁基鄰苯二胺用量為O.lmol時，成鹽劑乙 酸的用量為40mL 60mL，反應溫度為40 6(TC，反應時間為5 7h。本發明的優點主要體現在以下幾方面1、 該工藝采用廉價易得的對正丁基苯胺為原料，將乙酰化、硝化在同一反應器 中完成，簡化了操作程序，降低了生產成本。2、 該工藝采用醋酐作為乙酰化試劑保護氨基，反應條件溫和，反應生成的乙酸和過量的醋酐可作為溶劑和脫水劑，繼而減少硝酸用量，使廢酸量降低。2、該工藝采用鈀碳作為氨基還原的催化劑，反應條件溫和，催化劑可以循環利 用，并且具有高轉化率，綠色清潔的特點。本發明與現有合成路線相比具有反應條件溫和、酰化活性高、原料廉價易得、 工藝簡單清潔的優點。
具體實施方式
下面的實例將對本發明予以進一步說明，但并不因此而限制本發明。 對正丁基乙酰苯胺的合成 實例1在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入30.81 g (0.3021 mol) 醋酐(精制無水)及少量濃硫酸，控制溫度在5(TC左右，向其中滴加15.0g C0.1007mo1)對正丁基苯胺，保持45 5(TC反應約lh后將反應液冷卻，然后將其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶體析出，用NaC03溶液洗至中性，抽 濾，干燥得粗品。再用正庚烷重結晶制得對正丁基乙酰苯胺16.62 g，收率為 87.0%。熔點104。C 105。C。實例2在250mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入51.36g (0.5035 mol) 醋酐(精制無水)及少量濃硫酸，控制溫度在5(TC左右，向其中滴加15.0g((U007mo1)對正丁基苯胺，保持45 5(TC反應約lh后將反應液冷卻，然后 將其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶體析出，用NaC03溶液洗至中性，抽 濾，干燥得粗品。再用正庚垸重結晶制得對正丁基乙酰苯胺17.02 g，收率為 88.5%。烙點104。C 105。C。實例3在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入61.63 g (0.6078 mol) 醋酑(精制無水)及少量濃硫酸，控制溫度在5(TC左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)對正丁基苯胺滴加，保持50'C 55'C反應約lh后將反應液冷卻， 然后將其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶體析出，用NaC03溶液洗至中性， 抽濾，干燥得粗品。再用正庚垸重結晶制得對正丁基乙酰苯胺17.19 g，收率為 90.0%。熔點104。C 105。C。4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的合成 實例4在150 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入3.8 g (0.0199mol) 實例l制得的對正丁基乙酰苯胺及8.12g (0.0796 mol)醋酐(精制無水)，控制 溫度在30。C 35。C，向其中滴加6.27g (0.0995mol) 65%HN03，滴加完畢后降 溫至0"C 5t:反應約40 min，將反應液倒入大量的冰水混合物中，有黃色晶體 析出，用水洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用80%的乙醇重結晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺3.81 g，收率為81.0%。熔點72。C 74。C。 HPLC測得含量為: 99.5%, IR(KBr， u/cm"): 3 361.5(NH)， 1 701.0(C=O)， 1 578.0 1334.1(C-NO2)。MS (m/Z， %): 236.1(M+， 12.41)， 194.1 (49.19)， 151.5(100)， 145.1 (47.39)。 'H NMR(CDC13)， 5: 0.94(t， 3H， -CH3)， 1.37&1.63(m， 4H， -(CH2)2)， 2.65(t， 2H， CH2-Ar), 2.28(s， 3H， 0=C-CH3)， 7.46&8.65(m, 3H， Ar-H)， 10.21(s， 1H, -NH)。實例5在150mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入3.8g (0.0199mol) 實例l制得的對正丁基乙酰苯胺及10.15 g (0.0995 mol)醋酐(精制無水)，控 制溫度在30。C 35。C，向其中滴加10.03 g (0.1592mol) 65°/。HN03，滴加完畢 后降溫至0'C 5'C反應約40min，將反應液倒入大量的冰水混合物中，有黃色 晶體析出，用水洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用80%的乙醇重結晶得4-正 丁基-2-硝基乙酰苯胺3.94g，收率為83.9%。熔點72°C 74°C實例6在150mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入3.8g (0.0199moD 實例1制得的對正丁基乙酰苯胺及14.21g (0.1392 mol)醋酐(精制無水)，控制 溫度在30。C 35。C，向其中滴加12.60 g (0.1990mol) 65% HN03，滴加完畢后 降溫至0'C 5'C反應約60min，將反應液倒入大量的冰水混合物中，有黃色晶 體析出，用水洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用80%的乙醇重結晶得4-正丁 基-2-硝基乙酰苯胺4.09g，收率為87.0%。熔點72。C 74。C。4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的一鍋法合成 實例7在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入61.63 g (0.6078 mol) 醋酐(精制無水)及少量濃硫酸，控制反應溫度在5(TC左右，向其中滴加15.0 g (0.1007 mol)對正丁基苯胺，保持45。C 5(TC反應約lh后將反應液冷卻，再 加入45 g醋酐(0.4412 mol),保持30 35°C向其中緩慢滴加40 g (0.6349mol) 65%HN03，滴加完畢后降溫至0 5"反應40min。將反應液倒入大量的冰水混 合物中，有黃色固體析出，用水洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用80%的乙醇重結晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺21.36 g，收率為89.9%。熔點72。C 74。C。4-正丁基-2-硝基苯胺的合成 實例8在100 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0169 mol)實例 4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和4.1 mL5.0mol/LKOH溶液，加熱至回流， 反應0.5h。反應結束后，將反應液冷卻至15'C以下，用4 mo1/1的鹽酸將反應液 pH調至6 7。濃縮，向將殘余中依次加入30mL水，20mL飽和氯化鈉溶液， 30mL無水乙醚，收集有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。濃縮有機相，最后用 無水硫酸鈉干燥，得到暗紅色油狀物2.75g，收率為83.9%。 IR(KBr， Wcm"): 3 383.5， 3 508.5 (NH2)， 1 572.0 1 345.1 (C-N02)， MS (附/Z， ％): 194.2(M+)。 ^NMR(CDCl3)， 5: 0.92(t， 3H， -CH3)， 1.32&1.55(m， 4H， -(CH2)2)， 2.52(t， 2H， CH2-Ar)， 6.75&7.90(m， 3H， Ar-H), 5.98(s， 2H， -NH2)。實例9在100 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0169 mol)實例 4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和3.2 mL 8.0 mol/L KOH溶液，加熱至回流， 反應l h。反應結束后，將反應液冷卻至15。C以下，用5 mol/l的鹽酸將反應液 的pH調至6 7。濃縮，向將殘余中依次加入30 mL水，20 mL飽和氯化鈉溶液， 30mL無水乙醚，收集有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。濃縮有機相，最后用 無水硫酸鈉干燥，得到暗紅色油狀物2.81g，收率為85.7%。實例10在100 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0169 mol)實例 4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和3.4 mL 10.0 mol/LKOH溶液，加熱至回流， 反應l h。反應結束后，將反應液冷卻至15。C以下，用5 mol/l的鹽酸將反應液 的pll調至6 7。濃縮，向將殘余中依次加入30 mL水，20 mL飽和氯化鈉溶液， 30mL無水乙醚，收集有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。濃縮有機相，最后用 無水硫酸鈉干燥，得到暗紅色油狀物2.86g，收率為87.2%。合成 實例11在150 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入2.0 g (0.0169 mol)實例 8制得的4-正丁基-2-硝基苯胺和80 mL無水甲醇，再加入0.2 g 5%的鈀碳，控制 溫泣在20 3(TC反應8h，抽濾，收集濾液，濃縮，有紫色固體析出2.46 g，收 率88.7%。熔點36 38°C， MS ( n/Z， ％): 164.9(M+)， ！H NMR(CDC13)， S: 0.93(t， 3H， -CH3)， 1.18&L77(m， 4H， -(CH2)4)， 2.66(t， 2H， Ar-CH2)， 3.43(s， 4H， -NH2)， 6.77&7.05(m， 3H， Ar隱H)。實例12在150 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入2.0 g (0.0169 mol)實例 8制得的4-正丁基-2-硝基苯胺和80mL無水甲醇，再加入0.2 g 5%的鈀碳，控制 溫度在30 4(TC反應12h，抽濾，收集濾液，濃縮，有紫色固體析出2.63g，收 率94.8%。熔點36 38°C。5- 正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯(帕苯達唑)的合成 實例13在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0244 mol)實例 11制得的4-正丁基鄰苯二胺，70mL無水甲醇及10mL乙酸，在4(TC反應lh， 再加入26.8 g (0.0268 mol) 10%氰氨基甲酸甲酯，回流反應4h，停止反應，冷 卻，有固體析出，抽濾，濾餅用乙醇重結晶，得到白色固體1.99g，收率33.1%。 熔點2H 222。C， MS(w/Z， ％): 247.9(M+)， iHNMR(CDCl;0， S: O.卯(t， 3H， -CH3)， L31(q， 2H， -CH2-)， L62(t， 2H， -CH2-)， 2.70(t， 2H， -CH2-Ar)， 3.97(s， 3H， -OOCH3)， 7.05(d， 1H， Ar-H)， 7.26(d， 1H， Ar-H)， 7.35(d， 1H， Ar-H)， 11.75&11.90(s， 2H， -NH)。實例14在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0244 mol)實例11制得的4-正丁基鄰苯二胺，70mL無水甲醇及15mL乙酸，升溫至5(TC反應 1 h，再加入31.7 g (0.0317 mol) 10%氰氨基甲酸甲酯，回流反應5 h,停止反 應，冷卻，有固體析出，抽濾，濾餅用乙醇重結晶，得到白色固體2.12g，收率 35.2%。熔點217 222°C。實例15在250 mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中加入4.0 g (0.0244 mol)實例 11制得的4-正丁基鄰苯二胺，70mL無水甲醇及15mL乙酸，升溫至6(TC反應 1 h，再加入36.6 g (0.0366 mol) 10%氰氨基甲酸甲酯，回流反應6 h，停止反 應，冷卻，有固體析出，抽濾，濾餅用乙醇重結晶，得到白色固體2.31g，收率 38.3%。熔點2H 223。C。
權利要求
1、一種制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于制備步驟如下包括乙酰化、硝化、水解、還原、成環五個反應步驟，以對正丁基苯胺為原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，將產物倒入冰水混合物中，析出固體，抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再將所述的干燥產物用氫氧化鉀溶液水解，再用4mol/L～5mol/L鹽酸調節pH至6～7，然后減壓濃縮，將殘余用乙醚萃取，收集有機相，濃縮得到4-正丁基-2-硝基苯胺；將制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶劑，加入鈀碳作催化劑，抽濾，濾液濃縮得到4-正丁基鄰苯二胺，再以甲醇作溶劑，乙酸作氨基成鹽劑，氰氨基甲酸甲酯作閉環劑制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯；其中所述的乙酰化過程中，采用醋酐作酰化劑，對正丁基苯胺∶醋酐的摩爾比＝1∶3.0～1∶6.0，硝化過程中，對正丁基乙酰苯胺∶醋酐∶硝酸的摩爾比＝1∶4～7∶6～10，先控制反應溫度在30～40℃滴加完硝酸，再降至0～5℃反應40min；水解過程中，氫氧化鉀∶4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的摩爾比＝1.2～2.0∶1，氫氧化鉀溶液的濃度為5mol/L～10mol/L，回流反應時間為0.5～1h；還原過程中，催化劑10％鈀碳∶4-正丁基-2-硝基苯胺的重量比＝0.1∶1，反應溫度20～40℃，反應時間為8～12h；閉環反應中，氰氨基甲酸甲酯濃度為10％，氰氨基甲酸甲酯∶4-正丁基鄰苯二胺的摩爾比＝1.1～1.5∶1，反應溫度為40～60℃，反應時間為5～7h。
2、 根據權利要求l所述的制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特 征在于所述的閉環反應中，當4-正丁基鄰苯二胺用量為O.lmol時，成鹽劑乙酸 的用量為40 mL 60 mL。
3、 根據權利要求l所述的制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特 征在于所述的乙酰化和硝化合并為一鍋煮的工藝。
全文摘要
本發明屬于制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯即帕苯達唑的方法，其中包括乙酰化、硝化、水解、還原、成環五個反應步驟，以對正丁基苯胺為原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，然后用氫氧化鉀溶液水解，隨后用Pd/C還原為4-正丁基鄰苯二胺，最后再用閉環劑氰氨基甲酸甲酯經閉環制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。該工藝采用廉價易得的對正丁基苯胺為原料，將乙酰化、硝化在同一反應器中完成，簡化了操作程序，降低了生產成本。且采用醋酐作為乙酰化試劑保護氨基，反應條件溫和，反應生成的乙酸和過量的醋酐可作為溶劑和脫水劑，使廢酸量降低。且采用鈀碳作為氨基還原的催化劑，催化劑可以循環利用，并且具有高轉化率，綠色清潔的特點。
文檔編號C07D235/00GK101245049SQ20081001962
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月10日 優先權日2008年3月10日
發明者睿 傅, 滔 邱 申請人:江蘇工業學院