5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁 唑衍生物、其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和用于制備治療癌癥的藥物的用 途。
【背景技術】
[0002] 文獻（有機化學，2007, 27(11) : 1432-1437,武漢工程大學化工與制藥學院湖北省 新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室編）表明，以噁唑、苯并噁唑與鹵代烴反應合成硫 醚類的雜環化合物（例如：
）對腫瘤細胞具有抑制活性作用，但是該類 化合物很容易被氧化，不能長期作用于人體，而且存在毒性大、藥效持續性差等不足。

【發明內容】

[0003] 發明人通過合理的藥物設計，發現取代的6- (2-氨基-5-苯并噁唑基）-3-吡啶在 宮頸癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、腎癌等方面也有很好的抑制活性作用，該化合物不但可調節、 而且可以直接抑制mTOR激酶一通過不同途徑直接完全抑制mTORCl和mT0RC2的有關活動， 而且其不容易被氧化、毒性小，因此能長期作用于人體，藥效持續性顯著提高。
[0004] 與例如雷帕霉素類的藥物相比較，雷帕霉素類的藥物只能對T0RC1的活動以調節 為主，而取代的6-(2-氨基-5-苯并噁唑基）-3-吡啶不但可以調節，而且可以直接完全抑 制；從而為人體提供更大的治療功能。關于5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其 制備方法和用途尚沒有相關的文獻記載和報道。
[0005] 本發明提供了一類新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制備方 法和用途。
[0006] 在一個方面，本發明提供如通式（I)所示的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍 生物或其藥學上可接受的鹽：
[0007]
[0008] 其中，札至馬各自獨立地表示氫、氟、氯、溴、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取 代的C6-C10芳基、5-7元雜芳基、取代的5-7元雜芳基、或取代的羰基；優選各自獨立地表 示氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原 子的雜環基、取代的5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、苯基、取代的苯 基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜芳基、取代的含有選自N和0中的1至 2個雜原子的5-7元雜芳基、或被取代的5-7元雜環基取代的羰基；更優選各自獨立地表示 氫、甲基、羥甲基、嗎啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基 取代的脈嚷基撰基；
[0009] ^和馬各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代 的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、 5-7元雜芳基、取代的5-7元雜芳基、或取代的羰基；優選各自獨立地表示氫、C1-C4烷基、取 代的C1-C4烷基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、取代的5-7元含有 選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、苯基、取代的苯基、5-7元含有選自N和0中的1 至2個雜原子的雜芳基、取代的含有選自N和0中的1至2個雜原子的5-7元雜芳基、或被 取代的5-7元雜環基取代的羰基；更優選各自獨立地表示氫、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷 基；最優選各自獨立地表不氧或甲基。
[0010] 在進一步優選的實施方式中，所述通式（I)的化合物選自如下通式（II)所示的化 合物：
[0011]
[0012] &、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取 代的C6-C10芳基5-7元雜芳基、取代的5-7元雜芳基、或取代的羰基；優選各自獨立地表示 氫、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、 取代的5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、苯基、取代的苯基、5-7元含有 選自N和0中的1至2個雜原子的雜芳基、取代的含有選自N和0中的1至2個雜原子的 5-7元雜芳基、或被取代的5-7元雜環基取代的羰基；更優選各自獨立地表示氫、甲基、羥甲 基、嗎啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基 撰基。
[0013]在進一步優選的實施方式中，所述通式（I)的化合物選自如下通式（III)所示的 化合物：
[0014]
[0015] 其中，&、1?2、1?3和R4各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10 烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取代的 C6-C10芳基、5-7元雜芳基、取代的5-7元雜芳基、或取代的羰基；優選各自獨立地表示氫、 C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、取代 的5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、苯基、取代的苯基、5-7元含有選自 N和0中的1至2個雜原子的雜芳基、取代的含有選自N和0中的1至2個雜原子的5-7元 雜芳基、或被取代的5-7元雜環基取代的羰基；更優選各自獨立地表示氫、甲基、羥甲基、嗎 啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。
[0016]在進一步優選的實施方式中，所述通式（I)的化合物選自如下通式（IV)所示的化 合物：
[0017]
[0018] 其中，札和R2各自獨立地表示氫、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧 基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取代的C6-C10 芳基、5-7元雜芳基、取代的5-7元雜芳基、或取代的羰基；優選各自獨立地表示氫、C1-C4烷 基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、取代的5-7元 含有選自N和0中的1至2個雜原子的雜環基、苯基、取代的苯基、5-7元含有選自N和0中 的1至2個雜原子的雜芳基、取代的含有選自N和0中的1至2個雜原子的5-7元雜芳基、 或被取代的5-7元雜環基取代的羰基；更優選各自獨立地表示氫、甲基、羥甲基、嗎啉基、哌 嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；最優選各 自獨立地表示氫、甲基、羥甲基、嗎啉-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、咪唑-1-基、 或N-C1-C4烷基磺酰基哌嗪-1-基-羰基。
[0019] 在本發明中，做如下定義：
[0020] C1-C10烷基是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可以為甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0021] 取代的C1-C10烷基是指被選自例如鹵素、羥基、氨基等中的基團取代的C1-C10烷 基。
[0022] C1-C10烷氧基是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以為甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、羊氧基、壬氧基、癸氧基等。
[0023] 取代的C1-C10烷氧基是指被選自例如鹵素、羥基、氨基等中的基團取代的C1-C10 烷氧基。
[0024] 5-7元雜環基是指在環上具有5-7個原子、含有選自N、0和S中的1至4個雜原子 且不具有芳香性的飽和或不飽和環基，例如可以為四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑基等。
[0025] 取代的5-7元雜環基是指被選自例如鹵素、羥基、氨基等中的基團取代的5-7元雜 環基。
[0026]C6-C10芳基是指具有由6-10個碳原子組成的環的芳香環基，例如苯基或萘基。
[0027] 取代的C6-C10芳基是指被選自例如鹵素、羥基、氨基等中的基團取代的C6-C10芳 基。
[0028] 5-7元雜芳基是指在環上具有5-7個原子、含有選自N、0和S中的1至4個雜原 子且具有芳香性的環基，例如可以為呋喃基、咪唑基、吡唑基等。
[0029] 取代的5-7元雜芳基是指被選自例如鹵素、羥基、氨基等中的基團取代的5-7元雜 芳基。
[0030] 取代的羰基是指可以被例如氫、鹵素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10 烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元雜環基、取代的5-7元雜環基、C6-C10芳基、取代的 C6-C10芳基、5-7元雜芳基或取代的5-7元雜芳基等取代的羰基。
[0031] 鹵素指的是氟、氯、溴、碘。
[0032] 本發明更進一步優選的化合物選自如下的化合物：
[0033]
[0034] 本發明中，所述藥學上可接受的鹽非限制性地包括：無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、 富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等；烷基磺酸鹽，如甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽等； 芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
[0035] 根據本發明的另一方面，提供了制備根據本發明的化合物的方法，該方法包括：
[0036]
[0037] 將化合物V與化合物VI經偶聯反應得到通式（I)所示的化合物，
[0038] 其中，各取代基的定義與前述定義相同。
[0039] 偶聯反應可以在堿和催化劑存在下進行，優選在有機溶劑中進行。所述堿例如可 以為碳酸鈉、碳酸鉀等，所述催化劑例如可以為鈀催化劑，例如四三苯基膦鈀等。所述有機 溶劑可以為1，4-二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺，例如1，4-二氧六環和水按體積比約3:1的 混合溶劑。
[0040] 化合物V與化合物VI可以市售購買或者根據本領域中公知的方法合成。
[0041] 實驗表明，上述化合物對子宮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、腎癌等細胞具有明顯抑制作 用，而且不容易被氧化、毒性小，因此能長期作用于人體，藥效持續性顯著提高。
[0042] 因此，本發明另一方面提供了根據本發明的5-吡