專利名稱：：抗菌的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療細菌性疾病的新穎取代的喹啉衍生物，該疾病包括-f旦不限于由諸如結核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculisis)、牛結核分枝桿菌(M.bovis)、麻風分枝桿菌(M.lepme)、禽結核分枝桿菌(M.avmm)及海洋分枝桿菌(M.marinum)的病原性分枝桿菌或者病原性葡萄J求菌或鏈J求菌所引起的疾病。
背景技術：
：結核分支桿菌是結核病(TB)的病原體，結核病為一種遍布全世界的嚴重且有潛在致命性的感染。來自世界衛生組織的估計指出每年超過8百萬人感染TB,且每年有2百萬人死于結核病。在過去十年內，全世界TB案例已增長20。/。，在最貧窮社區中有最高的負擔。若這些趨勢持續，則TB發生率在未來二十年內將增加41%。自從導入有效化學療法以來五十年，TB維持繼AIDS之后全球成人死亡率最高的感染原因。使TB流行復雜化的是多重抗藥菌抹的升高趨勢，且與HIV有致命的互依關系。屬HIV陽性且感染TB的人30倍于HIV陰性的人更易發展為活性TB,且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死于TB。對結核病治療的現有方法都牽涉到多重藥劑的組合。例如，由U.S.PublicHealthService所建議的藥物療法為異煙肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)及吡溱酰胺(pyrazinamide)的組合兩個月，接著以異煙肼及利福平單獨用藥再四個月。這些藥物在感染HIV的患者上^^皮持續再七個月。對染患結核分支桿菌多重抗藥菌林的患者，諸如乙胺丁醇(ethambutol)、鏈霉素、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、巻曲霉素(capreomycin)、乙石克異煙胺(ethionamide)、環絲胺酸、環丙沙星(ciprofloxacin)及氧氟沙星(ofloxacin)的藥劑被添加到組合療法中。沒有在臨床治療結核病上有效的單一藥劑，也沒有任何組合藥劑可提供少于六個月期間治療的可能性。對于通過使藥物療法能促進患者和供應者的依從性來改進現行治療的新藥有高度醫學上的需求。較短期的藥物療法及那些需要較少監督的療法是達到它的最佳方式。在四種藥物共同給予的時期，在加強或殺菌期間，治療的大多數的效益系來自前2個月；細菌負載被大大減少，并且患者變成無傳染性。需要4-至6-個月持續期或殺菌期以消除頑固菌以及將復發的風險降至最低將治療期縮短至2個月或更低的有效殺菌藥物應為非常有利的。還需要可通過要求較少特別護理的監督來促進順應性的藥物。明顯地，降低總治療時間及給藥頻率的化合物應能提供最大的利益處。使TB流行復雜化的是多重抗藥菌抹或MDR-TB的發生率增加。高至全球所有案例的4°/"皮認為是MDR-TB-對最有效藥物的四-藥物標準、異煙肼及利福平有抗藥性的那些。當未治療并且不能適當地通過標準治療予以處理時，MDR-TB可致命，所以治療需要高達2年的"二線，，藥物。這些藥物通常是有毒、昂貴以及效力有限的。缺乏有效的治療，感染MDR-TB的患者連續散播疾病，產生具有MDR-TB菌抹的新感染。對于具有新作用機制的新藥物有高度醫療上的需求，其可能證明抵抗抗藥性特別是MDR菌株的活性。前文和后文所用的術語"抗藥性"是微生物學領域技術人員已知的術語。抗藥性分枝桿菌是一種不再對至少一個先前有效藥物敏感的分枝桿菌；其已發展出忍受至少一個先前有效藥物的抗生性攻擊的能力。抗藥性菌抹可將此抵抗能力延續至其繼代。該抗藥性可能是由于在細菌細胞中的隨機基因突變所致，其改變對單一藥物或不同藥物的敏感性。MDR結核病是一種抗藥性結核病的特J^形式，是由于至少對異煙肼和利福平(它們為目前兩種最有效的抗-TB藥物)有抗性(有或無對其他藥物的抵抗性)的細菌所致。因此，不論在先前或以后任何時候予以使用時，"抗藥性"均包括多重抗藥性。在防治TB流行中另一個因素是潛伏TB的問題。雖然有數十年的結核病(TB)防治計劃，仍有約20億人#:結核分支桿菌所感染(雖然無癥狀)。約10。/。的這些個體在其生命結束前有發展成具有活性TB的風險。全球TB流行是受到HIV患者被TB感染以及多重抗藥性TB菌株(MDR-TB)的增加所刺激。潛伏性TB的再活化是疾病發展的高危險因素，并且造成了HIV感染個體的32%的死亡率。為控制TB的流4亍，必需發現能殺死潛伏或潛在桿菌的新藥物。潛在的TB可通過數種因子，如通過使用免疫抑制劑(如抗生素抗腫瘤壞死因子a或干擾素-力壓抑宿主免疫力而再復發造成疾病。在HIV陽性患者的案例中，唯一可用于潛伏性TB的預防性治療為利福平、吡溱酰胺的二至三個月療法。治療療程的效力仍不清楚，此外，治療的長短在資源有限的環境下也是一項重要的限制。因此強烈需求確定新藥物，其可充作對荷有潛在TB桿菌的個體的化學預防劑。結核分支桿菌通過吸入進入健康的人體；它們是借著肺部的肺泡巨噬細胞而被吞噬細胞所吞噬。這導致潛在的免疫反應和肉芽腫的形成，其是由被T細胞環繞的結核分支桿菌所感染的巨噬細胞所組成。在6-8周之后，宿主免疫反應借著巨噬細胞所環繞的某些細胞外桿菌、上皮細胞及周圍淋巴組織層的壞疽以及似干酪物質的累積而導致#皮感染細月包死亡。在健康人體的情況下，大部分的分枝桿菌在這些環境中被殺死，但小部分的桿菌仍存活，且被認為以非復制、低代謝狀態存在，而且可忍受像異煙肼的抗-TB藥物的殺害。這些桿菌可在經改變的生理環境下維持甚至到一個人的壽命時間，而不會顯現任何疾病的臨床癥狀。然而，在10%的這些案例中，這些潛伏的桿菌可再活化引起疾病。對這些續存細菌的發生的一個假設是在人體損傷中的病理-生理環境，也就是氧張力減少、營養限制及酸性pH。這些因素被假設為使這些細菌能顯性地忍受主要的抗-分枝桿菌藥物。除了TB流行的管理以外，有對第一線抗生素的抗藥'性的新興問題。一些重要實例包括抗青霉素的月巿炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae),抗萬古霉素的腸球菌、抗曱氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、多重抗藥性的沙門氏菌(salmonellae)。抗生素抗藥性的后果是嚴重的。由抗藥性微生物引起的感染對治療失去反應，造成疾病的延長及更大的死亡危險。治療失敗還導致更長期的感染，其增加在社區中移動的感染人數，并且因此使一般大眾曝露于接觸抗藥性菌抹感染的危險中。醫院是全球抗微生物劑抗藥性問題的一個重要要素。高度易感染患者、廣泛及延長抗微生物劑的使用和交叉感染的組合，已造成高度抗藥性細菌病原的感染。用抗微生物劑自行治療是另一個助長抗藥性的主要因素。自行治療的抗微生物劑可能是不必要的，通常是不當劑量的，或不含適宜的份量的活性藥物。患者對所建議治療的依從性是另一個主要問題。患者忘記服藥、當其開始感覺變好時中斷其治療、或無法負擔整個療程，因此創造一個微生物能適應而非被殺害的理想環境。由于對多重抗生素的新興抗藥性，醫師遭遇無有效治療的感染。此類感染和發病率、死亡率及財務成本使得增加全球健康照護系統的負擔。因此，高度需求可治療細菌感染的新穎化合物，特別是對分枝桿菌感染，包括抗藥性及潛在分枝桿菌感染，以及其它細菌感染，特別是由抗藥性細菌菌株所引起的感染。WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430及WO2005/075428揭示某些具有抗分枝桿菌(特別是抗藥性結核分支桿菌)活性的取代的會啉衍生物。WO2005/117875揭示具有抵抗抗藥性分枝桿菌菌抹活性的取4戈的p查啉衍生物。WO2006/067048揭示具有4氏抗潛在結核病活性的取代的p奎啉衍生物。這些取代的p奎啉衍生物的一個特別化合物被敘述于Science(2005),307,223-227中，且它的作用才莫式凈皮揭示于WO2006/035051中。其它取代的喹啉類被揭示于US5,965,572(美國)中，用來治療抗生素抗藥性感染，且在WO00/34265中用來抑制細菌性微生物的生長。本發明的目的是提供新穎化合物，特別是取代的喹啉衍生物，其具有抑制細菌生長的特性，特別是鏈球菌、葡萄球菌或分枝桿菌，因此可用于治療細菌性疾病，特別是那些由病原性細菌，諸如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或結核分支桿菌(包含潛在疾病且包括抗藥性結核分支桿菌菌林)、牛結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、禽結核分枝桿菌及海洋分枝桿菌所引起的疾病。發明概述本發明涉及式(Ia)或(Ib)的新穎取代的喹啉衍生物包括其任何立體化學異構形式，其中p為等于1、2、3或4的整數；q為等于0、1、2、3或4的整數；R1為氳、氰基、甲酰基、羧基、鹵素、烷基、(32-6烯基、Cw炔基、卣烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C=N-OR"、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳烷基、芳基羰基、R5aR"N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(=0)4Het;R2為氬、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式\z的基團，其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或基；R"及W各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基氨基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-C(=NH)-NH2;或114及115與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌。秦基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、1,1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、2，3-二氬異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氬吡啶基、六氬-lH-氮雜環庚烯基(azepinyl)、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基(diazepinyl)、六氫-1,4-氧雜氮雜環庚烯基(oxazepinyl)、1,2,3,4-四氳異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-口米峻啉基、2-p比哇啉基、口米唾基、p比峻基、三唑基、吡咬基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基及三嗪基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、囟烷基、烷基羰基、卣素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、氨基烷基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被烷基取代的哌啶基或任選被芳烷基取代的吡咯烷基；R"及R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氬吡啶基、六氪-lH-氮雜環庚烯基、六氬-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氳-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氬異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-p比哇啉基、咪唑基、p比峻基、三唑基、吡啶基、噠口秦基、嘧啶基、吡。秦基及三。秦基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、卣烷基、鹵素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6為芳基1或Het;R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het;R8為氬或烷基；R9為氧代；或R8及R9—起形成基團-CH=CH-N=;R10為氫、d—6烷基或芳基d-6烷基；R11為氬或烷基；Z為S或NR1Q;芳基為同素環，其選自苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2—6烯基、卣烷基、烷氧基、卣烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基；芳基1為同素環，其選自苯基、萘基、荒基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、囟素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、卣烷基、烷氧基、烷硫基、卣烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基；Het為單環雜環，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡噪基或噠嗪基；或雙環雜環，其選自p奎啉基、壹嗯啉基、丐l咮基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁、唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氳苯并[1,4]二氧雜環己烯基(dioxinyl)或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基(dioxolyl);各單環及雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自囟素、羥基、烷基或烷氧基；其N-氧化物、其藥學可接受的鹽或其溶劑化物。當于本文中任何時間使用時，"式(Ia)或(Ib)化合物"或"本發明化合物"亦指包括它們的藥學可接受的鹽或它們的N-氧化物形式或它們的溶劑化物。式(Ia)及(Ib)化合物為互相關連的，例如119等于氧代且RS等于氬的式(Ib)化合物為R"等于羥基的式(Ia)化合物的互變異構同等物(酮-烯醇互變異構)。在Het的定義中，其意為包括雜環類的所有可能異構形式，例如，"比咯基包括1H-吡咯基及2H-吡咯基。若不另外指明，在如前文或后文所提及的式(Ia)或(Ib)化合物的取代基的定義中所列的芳基、芳基工或Het(參見例如R3),可被任何或適宜的環碳或雜原子連接至式(Ia)或(Ib)分子的其余部分。因此，例如當Het為咪唑基時，其可為l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及類似物。從取代基畫到環系的線表示鍵會被連接到任何適宜的環原子上。如前文或后文所提及的藥學可接受的鹽意指包含式(Ia)或式(Ib)化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。該酸加成鹽類可通過用適宜酸類處理式(Ia)或式(Ib)化合物的堿形式而獲得，該酸類為例如無機酸類，例如氫囟酸(特別是氬氯酸、氳溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸類，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱烷^t酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、環己烷基氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸及巴莫酸(pamoicacid)。包含酸性質子的式(Ia)或(Ib)化合物可通過用適宜的有機及無機堿類處理予以轉變成它們的治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。如前文或后文所提及的藥學可接受的鹽類亦指包含式(Ia)或式(Ib)化合物所能形成的治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽形式)。適宜的堿加成鹽形式包含例如銨鹽類、堿金屬及堿土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽類，例如伯、仲和叔脂族及芳香族胺類，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁胺異構體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二-正-丁胺、吡咯烷、哌咬、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、查寧環(quinuclidine)、吡咬、會啉及異會啉、1,2-雙(苯甲基氨基)乙烷(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-l,3-丙二醇、海巴青霉素(hydrabamine)鹽類及與氨基酸的鹽類，諸如精氨酸、賴氨酸等。相反地，該酸或石成加成鹽類可用適宜的石咸或酸處理而凈皮轉變成游離形式。術語"藥學可接受的鹽"亦包括式(Ia)或(Ib)化合物所能形成的季銨鹽(四級胺類化合物)，是通過式(Ia)或(Ib)化合物的堿性氮與適宜的季銨化試劑之間的反應所形成的，諸如任選取代的d-6烷基卣化物、芳基d-6烷基面化物、d-6烷基羰基卣化物、芳基羰基卣化物、HetCw烷基卣化物或Het羰基卣化物，例如曱基碘化物或千基碘化物。優選地，Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環雜環；或選自苯并呋喃基、苯并p塞吩基的雙環雜環；各單環及雙環雜環可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、烷基及芳基。優選地，季銨化試劑為d-6烷基卣化物。亦可使用具有良好離去基團的其它反應物，諸如三氟甲烷磺酸d—6烷酯、甲烷磺酸d-6烷酯及對-甲苯磺酸Cw烷酯。四級胺類化合物具有帶有正電荷的氮。藥學可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟曱烷磺酸根、硫酸根、磺酸根。優選地，該抗衡離子為碘。選擇的抗衡離子可使用離子交換樹脂予以導入。術語溶劑化物包括式(Ia)或(Ib)化合物所能形成的水合物及溶劑加成形式以及它們鹽類。此類形式的實例為例如水合物、醇化物等。在本申請案的框架中，本發明化合物本質上意在包括它的所有立體化學異構形式。前文或后文所使用的術語"立體化學異構形式"限定為式(Ia)及(Ib)化合物及它們的N-氧化物、藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物可能具備的所有可能立體異構形式。除非另有提及或另有指明，化合物的化學命名代表所有可能的立體化學異構形式的混合物。尤其是，立體中心可具有R-或S-構型；在雙價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構型。包含雙鍵的化合物可在該雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學。術語順式、反式、R、S、E及Z為本領域才支術人員所熟知。式(Ia)及(Ib)化合物的立體化學異構形式明顯地意欲包含在本發明范圍內。特別重要的是那些立體化學純的式(Ia)或(Ib)化合物。根據CAS-命名常規，當已知絕對構型的兩個立體中心存在于一個分子中時，R或S描述符一皮指定(以Cahn-Ingold-Prelog順序規則為準)為最低數字的手性中心-即參考中心。第二個立體中心的構型利用相對描述符[RR;]或[RS^予以表示，其中R^總是被指定為參考中心，并且[R^Rl表示有相同手性的中心，而[RS"表示不同手性的中心。例如，若在一個分子中的最低數字手性中心具有S構型，且第二中心為R，則立體描述符被稱為S-[R*，S"。若使用"a"及"p，，在具有最低環數目的環系中，在不對稱碳原子上的最高優先取代的位置總是隨意地在環系統中所測量的平均面的"a"位置上。若其在環系所測量的平均面的同側，則在環系中其它不對稱碳原子上的最高優先取代的位置相對于在參考原子上的最高優先取代的位置被稱為"a",或者若其在環系所測量的平均面的另一側，則稱為"P"。當一特定的立體異構形式被表示時，這表示該形式為基本上無其它異構體，亦即與低于50%相關，優選低于20%、更優選低于10%,甚至較優選低于5%,再更優選低于2%及最優選低于1%的其它異構體。因此，例如當式(Ia)或(Ib)化合物被稱為(R,S)時，這表示該化合物基本上無(S,R)異構體。式(Ia)及(Ib)化合物以及一些中間體化合物通常在它們的結構中具有至少2個立體中心，這可能導致至少4種立體化學不同的結構。式(Ia)及(Ib)化合物可以對映異構體的混合物(特別是消旋混合物)的形式予以合成，其可根據本領域技術人員已知的拆分方法互相分離。式的非對映異構鹽形式。:非對映異構鹽形式接著被分離、，例如通過選擇性或分級結晶，并且經堿化使對映異構體從其中釋放。另一個分離式(Ia)及(Ib)化合物的對映異構形式的方式涉及到使用手性固定相的液相色譜法。該純立體化學異構形式亦可從適宜的起始物質的相對應純的立體化學異構形式衍生，前提是該反應立體化學特定性地發生。優選地，若想要特定的立體異構體，該化合物將通過立體專一性方法來合成。這些方法有利地使用對映異構純的起始物質。式(Ia)或(Ib)化合物的互變形式意指包含其中例如烯醇基被轉化成酮基基團(酮-烯醇互變化)的那些式(Ia)或(Ib)化合物。本發明的式(Ia)或(Ib)化合物或者中間體的互變形式意欲,皮本發明的范圍所涵蓋。本發明化合物的N-氧化物形式意指包含其中一或數個叔氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。式(Ia)及(Ib)化合物可根據本領域已知用來將三價氮轉化成其N-氧化物形式的方法予以轉化成相對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可通過將式(Ia)或(Ib)的起始物質與適宜的有機或無機過氧化物反應而進行。適宜的無機過氧化物包含例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有才幾過氧化物可包含過氧酸類，諸如苯曱過氧酸或卣素取代的苯曱過氧酸，例如3-氯苯甲過氧酸；過氧代烷酸類，例如過氧乙酸，烷基過氧化氳，例如叔丁基過氧化氬。適宜的溶劑為例如水、4氐級醇類，例如乙醇及類似物；烴類，例如曱苯；酮類，例如2-丁酮；卣化烴類，例如二氯甲烷；及此類溶劑的混合物。在本申請的框架內，本發明化合物本質上意欲包含它的化學元素的所有同位素組合。在本申請的框架內，一種化學元素，特別是當關系到式(Ia)或(Ib)化合物被提及時，乃包含此元素的所有同位素及同位素混合物，不管是天然發生或合成制造的，不管是天然豐度的或同位素富集形式。尤其，當提及氬時，應了解指的是&、2H、3H及其混合物；當提及碳時，應了解指的是"c、12c、13c、"c及其混合物；當提及氮時，應了解指的是"N、"N、"N及其混合物；當提及氧時，應了解指的是140、150、160、170、180及其混合物；及當提及氟時，應了解指的是"F、19F及其混合物。因此本發明化合物固然包含一種具有一種或多種元素的一種或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射活性化合物，亦稱為放射標記化合物，其中一個或多個放射活性原子還被一個它的放射活性同位素所置換。所謂"放射標記化合物"意指式(Ia)或(Ib)的任意化合物、其藥學可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物，其包含至少一種放射活性原子。例如，一化合物可^皮標記正電子或Y》文射it射性同位素。就放射配體-結合技術(膜受體分析)而言，3&原子或1251-原子為被選擇置換的原子。就成像而言，最常被使用的正電子發射(PET)放射活性同位素為"C、18F、"0及"N,它們均為加速器所產生，并且分別具有20、100、2及IO分鐘的半生期。由于這些放射活性同位素的半生期太短，其僅能在具有加速器的一幾構中在它們制造之處使用它們，因而限制它們的應用。這些最被廣泛使用的是15F、99mTc、2Q1T1及mI。這些放射活性同位素的處理、它們的制造、分離以及摻入分子是是本領域技術人員熟知的。尤其是，放射活性原子選自氬、碳、氮、硫、氧及鹵素。優選地，放射活性原子選自氫、碳及鹵素。尤其是，放射活性同位素選自3h、uc、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及82Br。優選地，放射活性同位素選自311、"C及"F。在本申請的框架內，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基團；或為連接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團的具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基團；其中各碳原子可任選被氰基、羥基、Cw烷基氧基或氧代取代。優選地，烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可任選被羥基或C^-6烷基氧基取代。優選地，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，更優選為曱基或乙基。在前文或后文所使用之所有定義中，烷基的一個令人關注的實施方案為C!—6烷基，其代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，諸如曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基、戊基、己基及類似物。Cw烷基的優選亞組是d—4烷基，其代表具有1至4個碳原子的直鏈或有支鏈飽和烴基團，諸如甲基、乙基、丙基、2-曱基-乙基及類似物。在本申請的框架內，C2-6烯基為具有2至6個包含雙鍵的碳原子的直鏈或支鏈烴基團，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊歸基、己烯基等；C2-6炔基為具有2至6個包含三鍵的碳原子的直鏈或支鏈烴基團，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3—6環烷基為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基團，并且一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。在本申請的框架內，由素為選自氟、氯、溴及碘的取代基，卣烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，或者是連接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團的具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基團；其中一個或多個碳原子可被一個或多個囟原子予以取代。優選地，卣素為溴、氟或氯；.尤其是氯或溴。優選地，卣烷基為多卣素C"烷基，其被定義為單-或多鹵素取代的d—6烷基，例如，具有一個或多個氟原子的曱基，例如二氟曱基、三氟曱基、1,1-二氟乙基等。如果一個鹵原子被連接至鹵烷基或多鹵素d-6烷基定義中的烷基或Cw烷基，則它們可為相同或不同。第一個令人關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物包括其任何立體化學異構形式，其中p為等于1、2、3或4的整數；q為等于0、1、2、3或4的整數;為氫、氰基、曱酰基、羧基、鹵素、烷基、C2-6烯基、Cw炔基、面烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C二N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳烷基、芳基羰基、R"R"N烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR"N誦CeO)-或Het;R2為氬、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式\^'的基團，其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或〉冬丞W及RS各自獨立地為氪、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基氨基烷基、Het、芳基、或-C^NH)-NH2;或尺4及RS與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氬異吲哚-1-基、p塞唑烷-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氬-lH-氮雜環庚烯基、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氫-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氬異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、口比咬基、噠漆基、嘧啶基、吡。秦基及三嗪基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、囟烷基、烷基羰基、面素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳烷基取代的吡咯烷基；R4a及R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氬吡啶基、六氫-lH-氮雜環庚烯基、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氫-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、p比咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、p比哇基、三唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、卣烷基、鹵素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6為芳基1或Het;R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het;R8為氫或烷基；R9為氧代；或R8及R9—起形成基團-CH=CH-N=;R1C)為氫、Cw烷基或芳基d—6烷基；R11為氫或烷基；Z為S或NR1Q;芳基為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基；芳基1為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、卣烷基、烷氧基、烷硫基、卣烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基；Het為單環雜環，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環雜環，其選自喹啉基、喹噁、啉基、。引咮基、苯并咪唑基、苯并噪、唑基、苯并異噁、唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基；各單環及雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、羥基、烷基或烷氧基；其藥學可接受的鹽、其N-氧化物或其溶劑化物。第二個令人關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中為等于1、2、3或4的整數；為等于0、1、2、3或4的整數；為氫、氰基、曱酰基、羧基、鹵素、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵素d.s烷基、羥基、d-6烷氧基、d-6烷硫基、d-6烷基氧基C^-6烷基、d-6烷基硫基d-6烷基、羥基d-6烷基、-C二N-OR11、氨基、單或二(d-6烷基)氨基、氨基C!-6烷基、單或二(d-6烷基)氨基CL6烷基、d-6烷基羰基氨基d-6烷基、氨基羰基、單或二(d-6烷基)氨基羰基、芳基C"烷基、芳基羰基、R5aR化Nd-6烷基、二(芳基)Ci-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(=0)4Het;為氳、CL6烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、d—6烷氧基Cw烷氧基、Cw烷硫基、單或二(d-6烷基)氨基、吡咯烷基或R、N'R3式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>的基團，其中Y是CH2、O、S、NH或N-d—6烷基；為Cw烷基、C3—6環烷基、芳基Cw烷基、芳基-0-d-6烷基、芳基d-6烷基-0-d-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-Cw烷基、Het-O-Cw烷基或Hetd-6烷基-O-C"烷基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>苯基W及R5各自獨立地為氫、d-6烷基、d—6烷氧基Cw烷基、芳基d-6烷基、Het-Cw烷基、單-或二Cw烷基氨基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-Q^NH)-NH2;或R"及R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、1,1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3，6-四氬吡啶基、六氳-lH-氮雜環庚烯基、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氫-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、口比哇烷基、2-咪唑啉基、2-p比峻啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡溱基及三。泰基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自d—6烷基、卣素Q—6烷基、d-6烷基羰基、卣素、芳基Cw烷基、羥基、Cw烷基氧基、氨基、單-或二Cw烷基氨基、氨基d-6烷基、單-或二Cw烷基氨基d—6烷基、d—6烷基硫基、d—6烷基硫基d—6烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被d—6烷基取代的哌啶基或任選被芳基d-6烷基取代的吡咯烷基；R"及R"與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌。秦基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氬異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氳-lH-氮雜環庚烯基、六氬-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氳-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異p奎啉-2-基、p比咯啉基、p比咯基、n米唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡峻啉基、咪唑基、p比峻基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡溱基及三溱基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自d—6烷基、多卣素Cw烷基、卣素、芳基Cw烷基、羥基、Cw烷基氧基、d.6烷基氧基d-6烷基、氨基、單-或二(d—6)烷基氨基、Cw烷基硫基、Cw烷基氧基Cw烷基、Cw烷基硫基C^-6烷基、芳基、吡啶基或嘧。定基；R6為芳基r或Het;R7為氳、鹵素、Cw烷基、芳基或Het;R8為氳或Cw烷基；R9為氧代；或R8及R9—起形成基團-CH=CH-N=;R10為氫、d—6烷基或芳基d-6烷基；R11為氫或烷基；Z為S或NR1^芳基為同素環，其選自苯基、萘基、荒基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、囟素、氰基、硝基、氨基、單-或二(C!-6烷基)氨基、Cw烷基、任選被苯基取代的C2-6烯基、多鹵素C"烷基、d-6烷氧基、鹵素d-6烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二(CL6烷基)氨基羰基；芳基1為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二(d-6烷基)氨基、d-6烷基、多鹵素d-6烷基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、鹵素C"烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二(C"烷基)氨基羰基；Het為單環雜環，其選自N-苯氧基哌啶基、哌咬基、p比咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環雜環，其選自p奎啉基、喹嗯啉基、丐l咮基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并異噪、唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氬苯并[1,4]二氧雜環己烯基或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基；各單環及雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、羥基、Cw烷基或d-6烷氧基。第三個令人關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中p為等于1、2、3或4的整數；q為等于0、1、2、3或4的整數；R1為氫、氰基、甲酰基、羧基、鹵素、C!-6烷基、(:2-6烯基、C2-6炔基、鹵素d-6烷基、羥基、Cw烷氧基、d-6烷硫基、d-6烷基硫基d—6烷基、-C=N-OR1、氨基、單或二(d-6烷基)氨基、氨基C!-6烷基、單或二(d—6烷基)氨基C-6烷基、Cw烷基羰基氨基C"烷基、氨基羰基、單或二(d-6烷基)氨基羰基、芳基C"烷基、芳基羰基、R5aR"NC"烷基、二(芳基)Cw烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(二0)畫或Het;R2為氫、d—6烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、C^烷氧基d—6烷氧基、d-6烷硫基、單或二(d-6烷基)氨基、吡咯烷基或式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>的基團，其中Y是CH2、O、S、NH或N-Cw烷基；為d.s烷基、芳基Cw烷基、芳基-0-d—6烷基、芳基-d—6烷基-O陽Cw烷基、芳基、Het、Het-Cw烷基、Het-0-d-6烷基或Het-d-6烷基-0-C^烷基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>苯基.W及R5各自獨立地為氫、Cw烷基、d—6烷氧基d—6烷基、芳基d-6烷基、Het-Cw烷基、單-或二C"烷基氨基d-6烷基、Het、芳基、或-C^NH)-NH2;或114及115與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氳-lH-氮雜環庚烯基、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氫-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、p比咯基、咪唑烷基、p比峻烷基、2-咪唑淋基、2-p比唑啉基、。米唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基及三。泰基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自d《烷基、卣素C^烷基、d-6烷基羰基、卣素、芳基Q—6烷基、羥基、Cw烷基氧基、氨基、單-或二Cw烷基氨基、Cw烷基硫基、Ci-6烷基硫基d-6烷基、芳基、p比咬基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳基d-6烷基取代的吡咯烷基；R化及R"與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1,2,3,6-四氳吡啶基、六氬-lH-氮雜環庚烯基、六氫-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氬-l，4-氧雜氮雜環庚烯基、1,2,3,4-四氫異p奎啉-2-基、p比咯啉基、p比咯基、咪峻烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-p比峻淋基、咪唑基、p比哇基、三唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡嗪基及三溱基，各取代基獨立地選自C"烷基、鹵素Cw烷基、鹵素、芳基d-6烷基、羥基、CL6烷基氧基、氨基、單-或二(C"6)烷基氨基、C!-6烷基硫基、Cj-6烷基硫基d-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基;R6為芳基1或Het;R7為氬、鹵素、d，6烷基、芳基或Het;R8為氫或Cw烷基；R9為氧代；或R8及R9一起形成基團-CH=CH-N=;R10為氫、Cw烷基或芳基d—6烷基；R11為氫或C"烷基；Z為S或NR1Q;芳基為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氬萘基1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二(d-6烷基)氨基、Cw烷基、鹵素d—6烷基、CL6烷氧基、卣素d—6烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二(d—6烷基)氨基羰基；芳基1為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單-或二(Cw烷基)氨基、d-6烷基、卣素d-6烷基、C"烷氧基、d—6烷硫基、卣素C"烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二(d—6烷基)氨基羰基；Het為單環雜環，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異嗯唑基、噻唑基、異p塞唑基、吡。定基、嘧啶基、吡。泰基或噠。秦基；或雙環雜環，其選自喹啉基、喹嗯、啉基、卩引哚基、苯并咪唑基、苯并嗯、唑基、苯并異嗯、唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氬苯并[1,4]二氧雜環己烯基或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基；各單環及雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、羥基、d-6烷基或d—6烷氧基。第四個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W為氫、氰基、卣素、烷基、面烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、芳烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het;尤其是W為氫、卣素、芳基、Het、烷基或烷氧基；更特別地，W為卣素。最優選地，W為溴。或RM戈表曱酰基、羧基、(:2-6烯基、C2-6炔基、-C=N-ORn、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基羰基、R&R"N-烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(=0)-。第五個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中p等于1。第六個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R2為氫、烷氧基或烷疏基，特別是氫、C"烷氧基或d-6烷硫基。更特別地，！^為d-6烷氧基，優選為甲氧基。第七個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中RS為d-6烷基、(:3-6環烷基、芳基Cw烷基、芳基、Het、Het-C!-6烷基；特別地為芳基或芳基d—6烷基；更特別地為任選取代的苯基；更特別地為苯基。或113為芳基-0-Cw烷基、芳基d-6烷基-0-d-6烷基、芳基-芳基、Het-O-Cw烷基、Hetd—6烷基-0-d—6烷基、或^"C^^I;或RS為芳基-0-d—6烷基、芳基烷基-0-d-6烷基、Het-O-Cw烷基、HetCw烷基-O-Cw烷基或苯基。第八個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中q等于1或2。更優選q等于1。第九個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中Z為S。第十個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中Z為NR10。第十一個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中114及115各自獨立地代表氫或d—6烷基，特別是d—6烷基，更特別是曱基或乙基。優選地，R4及RS為曱基。第十二個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中！^及RS與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑基、三唑基，該環各自任選被d-4烷基取代，更特別為哌啶子基或哌。秦基，該環各自任選被d—4烷基取代，更特別為哌啶子基或任選被d—4烷基取代的哌溱基。第十三個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中RS為任選被卣素、氰基或d—6烷氧基取代的苯基；特別是任選被卣素取代的苯基；更特別是苯基。第十四個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中尺7為氬。第十五個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中該化合物為式(Ia)化合物。第十六個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中該化合物為式(Ib)化合物并且其中118為氫以及119為氧代。第十七個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中該化合物為式(Ib)化合物，特別地其中RS為烷基，更優選為d—6烷基，例如甲基。第十八個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R"為d-6烷基或節基。第十九個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中芳基是萘基或苯基，更優選為苯基，各自任選被一或兩個取代基取代，取代基選自例如氯基的鹵素；氰基；例如曱基的烷基；或例如曱氧基的烷氧基。第二十個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中W被放在會啉環的位置6。在本申請的框構內，式(Ia)或(Ib)化合物的壹啉環被編號如下:第二十一個令人關注的實施方案是在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組用于制造治療革蘭氏-陽性和/或革蘭氏-陰性細菌的細菌感染，優選革蘭氏-陽性細菌的細菌感染的醫藥品的用途。第二十二個令人關注的實施方案是在前文曾以令人關注的實施方藥品的用i,其5中式(Ia)或(Ib;匕合物:可抵抗至少一種細菌，尤i是革蘭氏-陽性細菌，具有IC9^15微升/毫升；優選地，1(390<10微升/毫升；更優選地，IC9o〈5微升/毫升；IC9o值是如下文說明予以測定。第二十三個令人關注的實施方案涉及在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中適用下列定義中的一個或多個(優選為全部)R1為卣素，優選為溴；R2為Cw烷氧基，優選為曱氧基；R3為芳基，特別是苯基；W及R5為Cw烷基，特別是甲基或乙基；或114及115為與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶子基或哌嗪基；所述環各自任選被烷基取代；更特別為任選被Cm烷基取代的哌啶子基或哌。秦基；R6為芳基，特別是苯基；R7為氫；q為1或2;P為1;R1Q為C"6烷基或千基。優選地，在前文曾以令人關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中，術語"烷基"代表d-6烷基，更優選為Cw烷基，術語卣烷基代表多囟素d-6烷基。優選地，式(Ia)或(Ib)化合物為一種特定的對映異構體的混合物(下文稱為特定的A或B非對映異構體)，因此基本上不含其它非對映異構體。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩手性中心，這表示該化合物為一種混合物，特別是一種(R,S)與(S,R)對映異構體的消旋混合物，或為一種混合物，特別是一種(R,R)與(S,S)對映異構體的消旋混合物。下文中，該混合物，特別是2個對映異構體的消旋混合物，被稱為非對映異構體A或B。消旋混合物被稱為A或B應視其在合成過程是第一個被分離(亦即A)或第二個一皮分離(亦即B)而定。更優選地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定對映異構體(基本上不含其它對映異構體)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩手性中心，這表示化合物為(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)對映異構體。下文中，該特定對映異構體,皮稱為Al、A2、B1或B2。對映異構體一皮稱為A1、A2、Bl或B2應視其在合成過程中是第一個或第二個(1或2)被分離的，以及其是由A(A1、A2)或B(B1、B2)所分離而定。藥理學已令人驚訝地證實本發明化合物適于治療細菌感染，包括分枝桿菌感染，特別是由例如結核分支桿菌(包括它的潛伏性及抗藥性形式)、牛結核分枝桿菌、禽結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌及海洋分枝桿菌的病原性分枝桿菌所引起的那些疾病。因此本發明還涉及上述定義的式(Ia)或(Ib)化合物、其藥學可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物作為醫藥品的用途，特別是作為治療包括分枝桿菌感染的細菌感染的醫藥品的用途。此外，本發明還涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥學可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及后文所述它的任何藥物組合物，用來制造供治療細菌感染(包括分枝桿菌感染)的醫藥品的用途。因此，在另一方面，本發明提供一種治療遭受或處于細菌感染(包括分枝桿菌感染)風險的患者的方法，包括給藥治療有效量的本發明化合物或藥物組合物給患者。除了它們的抗分枝桿菌的活性之外，本發明化合物亦具有抗其它細菌的活性。通常，細菌病原體可被分類為革蘭氏-陽性或革蘭氏-陰性病原體。具有對抗革蘭氏-陽性及革蘭氏-陰性病原體的抗生素化合物通常被認為具有廣譜的活性。本發明的化合物被認為對革蘭氏-陽性和/或革蘭氏-陰性細菌病原體具有活性，特別是抵抗革蘭氏-陽性細菌。尤其是，本發明化合物對抗至少一種革蘭氏-陽性細菌是有活性的，較優選是對抗數種革蘭氏-陽性細菌，更優選是對抗一種或多種革蘭氏-陽性細菌和/或一種或多種革蘭氏-陰性細菌。本發明化合物具有殺菌或抑菌活性。革蘭氏-陽性及革蘭氏-陰性好氧和厭氧細菌的實例包括葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus);腸球菌(Entero-cocci),例如鏈狀腸球菌(E.faecalis);鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、變形鏈球菌(S.mutans)、化膿性鏈球菌(S.pyogens);斥干菌(Bacilli)，例^口牙古草斥干菌(Bacillussubtilis);李斯特菌屬(Listeria),例如單核細胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes);口耆血菌屬(Haemophilus),#J長口；危感p耆血#干菌(H.influenza);莫氏桿菌屬(Moraxella),例如流4亍性感冒嗜血桿菌(M.catarrhalis);有￡單月包菌屬(Pseudomonas),<列^口纟錄膿斥干菌(Pseudomonasaeruginosa);及艾氏菌屬(Eschenchia)，例如大腸桿菌。革蘭氏-陽性病原體，例如葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌，是特別重要的，因為會發展出難以治療并且一旦建立就難以從例如醫院環境消除的抗藥性菌抹。此類菌抹的實例為抗曱氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗曱氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素的肺炎鏈球菌及多重抗藥性的屎腸球菌(Enterococcusfaecium)。本發明化合物還顯示出抵抗抗藥性菌抹的活性。本發明的化合物抗肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，諸如抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA))特別具有活性。因此，本發明還涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥學可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物以及后文所述它的任何藥物組合物用于制造供治療細菌感染(包括由葡萄球菌和/或鏈球菌所引起的感染)的醫藥品的用途。因此，另一方面，本發明提供一種治療遭受或處于細菌感染(包括由葡萄球菌和/或鏈球菌所引起的感染)風險的患者的方法，包括給藥治療有效量的本發明化合物或藥物組合物給患者。不受限于任何理論，已教導本發明化合物的活性在于抑制FIFOATP合成酶，特別是抑制FIFOATP合成酶的F0絡合物，更特別是抑制FIFOATP合成酶的FO絡合物的亞單元c,導致通過細菌消耗細胞ATP的濃度而殺死細菌。因此，特別地，本發明的化合物對那些存活取決于FIFOATP合成酶的適度作用的細菌具有活性。通過本發明的化合物治療的細菌感染包括例如中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染，例如急性耳炎傳染；顱竇感染；眼睛感染；口腔感染，例如牙齒、牙齦及黏膜感染；上呼吸道感染、下呼吸道感染；泌尿生殖器感染；腸胃感染；婦科感染；敗血癥；骨頭及關節感染；皮膚及皮膚結構感染；細菌性心內膜炎；灼傷；手術的抗菌預防及免疫抑制患者的抗菌預防，諸如接受癌癥化學治療的患者或器官移植患者。不論前文或后文是否4吏用，化合物可治療細菌感染表示該化合物可治療一個或多個細菌性菌抹的感染。本發明還涉及一種組合物，包含藥學可接受的載體以及作為活性成份的治療有效量的本發明化合物。本發明化合物可^皮調配成用于給藥目的的各種醫藥形式。作為適宜的組合物，可引用通常被應用于全身性施用藥物的所有組合物。為制備本發明的藥物組合物，作為活性成份的有效量的特定化合物，任選為加成鹽形式，與藥學可接受的載體組合為緊密的混合物，該載體可采用廣泛種類的形式，要根據所期望給藥的制劑形式而定。這些藥物組合物理想的是特別適于口服或非腸道注射給藥的單位劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常用的藥用介質，諸如水、二醇類、油類、醇類及類似物，在口服液態制劑的情況下諸如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑及溶液劑；或在粉末劑、藥丸劑、膠嚢劑及片劑的情況下的固體載體，諸如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。在明顯使用固體藥用載體的情況下，因為其容易給藥，片劑及膠嚢劑代表最有利的口服劑量單位形式。對于胃腸外用組合物，載體通常包含無菌水(至少是大部分)，但例如助溶的其它成份也可一皮包括。例如，可注射溶液可以包含鹽水溶液、葡萄糖溶液、或食鹽及葡萄糖溶液的混合物的載體來制備。可注射混懸劑也可以適宜的液態載體、懸浮劑及類似物來制備。還包括的是在臨用前意欲轉化成液體形式制劑的固體形式制劑。視給藥才莫式而定，藥物組合物優選包含0.05至99重量％,更優選0.1至70重量％,甚至更優選0.1至50重量％的活性成份，以及1至99.95重量％,更優選30至99.9重量％,甚至更優選50至99.9重量％的藥學可接受的載體，所有的百分比是以組合物的總重量為基準。藥物組合物可額外包含各種本領域已知的其它成份，例如潤滑劑、穩定劑、緩沖劑、乳化劑、黏度-調節劑、表面活性劑、防腐劑、香味劑或著色劑。特別有利的是以容易給藥且劑量均勻的單位劑量形式來調配前述的藥物組合物。在此所用的單位劑量形式指的是適于單位劑量的物理上分離的單元，各單元包含預定量的活性成份(其為經計算以產生期望的治療效果)并結合所需的藥用載體。此單位劑量形式的實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠嚢劑、藥丸劑、粉末劑包裝、薄片劑(wafers)、栓劑、可注射溶液或混懸劑及類似物，以及其經分隔的多重包裝。當然，本發明化合物的日劑量隨使用的化合物、給藥模式、期望的治療及所適應的分枝桿菌疾病而變動。然而，通常，令人滿意的結果是當本發明化合物以日劑量不超過1克給藥(例如在由10至50毫克/公斤體重的范圍)時所獲得的。如果式(Ia)或式(Ib)化合物對抵抗細菌感染具活性，本發明化合物可與其它抗菌劑組合，以有效對抗細菌感染。因此，本發明還涉及一種(a)本發明化合物與(b)—種或多種其它抗菌劑的組合物。本發明還涉及一種(a)本發明化合物與(b)—種或多種其它抗菌劑的組合物，其用做醫藥品。本發明還涉及上文直接定義的組合物或藥物組合物用來治療細菌感染的用途。一種包含藥學可接受的載體及作為活性成份的治療有效量的(a)本發明化合物及(b)—種或多種其它抗菌劑的藥物組合物，也^f皮包含在本發明中。當以組合物給予時，(a)本發明化合物與(b)其它抗菌劑的重量比，可由本領域」t支術人員來確定。該比率和確切劑量以及給藥頻率取決于根據本發明的特別化合物以及所用的其它抗菌劑、要治療的特定癥狀、治療癥狀的嚴重性、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間及一般體能狀況、給藥模式和各人所服用的其它藥物，這是本領域技術人員熟知的。再者，證據顯示，有效每日用量可視被治療患者的反應和/或視開具本發明化合物處方的醫師評估而予以降低或增加。本發明的式(Ia)或(Ib)化合物與另一抗菌劑的特定重量比可在1/10至10/1的范圍，更特別地為1/5至5/1，再更特別地為1/3至3/1。本發明化合物和一種或多種其它抗菌劑可組合成單一制劑，或其可調配成分別的制劑，使其可同時、分別或依序給藥。因此，本發明還涉及一種產品，其包含(a)本發明化合物，及(b)—種或多種其它抗菌劑，其作為組合制劑，供同時、分別或依序用于治療細菌感染。可與式(Ia)或(Ib)化合物組合的其它抗菌劑為例如本領域技術人員的抗菌劑。其它抗菌劑包含(3-內酰氨基團的抗生素，諸如天然青霉素、半合成青霉素、天然頭孢菌素、半合成頭孢菌素、頭霉素(cephamycins)、l誦氧頭孑包烯(oxacephems)、克4立維(clavulanic)酸類、青霉烯類(penems)、碳青霉烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocardicins)、單環j3-內酰胺類(monobactams);四環霉素類、無水四環霉素類、蒽環類(anthracyclines);氨基葡糖苷類；核苷類，諸如N-核苷類、C-核苷類、碳環核苷類、殺稻痘素(blasticidin)S;大環內酯類，諸如12-元環大環內酯類、14-元環大環內酯類、16-元環大環內酯類；安沙霉素類(ansamycins);肽類，諸如博來霉素類(bleomycins)、短桿菌肽類(gramicidins)、多粘菌素類(polymyxins).桿菌肽類、包含內酯鍵的大環肽抗生素、放射菌素類(actinomycins)、安福霉素(amphomycin)、巻曲霉素(capreomycin)、偏端霉素(distamycin)、恩多霉素(enduracidin)、米卡霉素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、涂鏈霉素(stendomycin)、紫霉素(viomycin)、維吉霉素(Virginiamycin);環己酰亞胺；環絲氨酸；變曲霉素(variotin);肉瘤霉素(sarkomycin)A;豸斤生霉素(novobiocin);灰黃霉素(griseofulvin);氯霉素(chloramphenicol);絲裂霉素類(mitomycins);煙曲霉素(fumagillin);莫能星類(monensins);p比咯尼群(pyrrolnitrin);石舞霉素(fosfomycin);夫西地酸(fusidic)、D-(對-羥苯基)甘氨酸、D-苯基甘氨酸、烯二炔類(enediynes)。可與本發明的式(Ia)或(Ib)化合物組合的特定抗生素為例如節基青霉素(鉀、普魯卡因、芐星青霉素)、苯氧基甲基青霉素(鉀)、苯氧乙基青霉素鉀、丙匹西林、羧千青霉素(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺千西林、替卡西林二鈉、甲氧西林鈉、苯唑西林鈉、氯唑西林鈉、雙氯西林、氟氯西林、氨節西4木、美洛西林、哌拉西林鈉、阿莫西林、環己西4木、黑它西林(hectacillin)、舒巴坦鈉、酞氨西林氳氯酸鹽、巴氨西林氳氯酸鹽、匹美西林、頭孢氨千、頭孢克洛、頭孢甘氨酸(cephaloglycin)、頭孢羥氨卡、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定、頭孢匹林鈉、先鋒霉素(cephalothin)鈉、頭孢乙腈鈉、頭孢磺啶(cefsulodin)鈉、頭孢漆啶(cephaloridine)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢哌酮(cefoperazone)鈉、頭孢孟多、頭孢替胺氫氯酸鹽、頭孢唑啉鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢噻肟(cefotaxime)鈉、頭孢甲肟氫氯酸鹽、頭孢呋辛、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦(cefatetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、克拉維酸、亞胺培南、氨曲南、四環素、鹽酸氯四環素(chlortetracyclinehydrochloride)、脫曱氯四環素(demethylchlortetracycline)、氧四環素、美他環素(methacycline)、多西環素(doxycycline)、羅利環素(rolitetracycline)、米諾環素、柔紅霉素氫氯酸鹽、阿霉素(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、卡那霉素、卡那霉素B(bekanamycin)、妥布霉素、慶大霉素(gentamycin)硫酸鹽、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星、小諾米星、核糖霉素、新霉素石危酸鹽、巴龍霉素硫酸鹽、硫酸鏈霉素、雙氫鏈霉素、越霉素(destomycin)A、潮霉素(hygromycm)B、安普霉素、西索霉素(sisomycm)、西索米星、奈替米星硫酸鹽、大觀霉素(spectinomycin)硫酸鹽、阿司米星硫酸鹽、有效霉素(validamycin)、春雷霉素(kasugamycin)、多氧霉素(polyoxin)、殺稻痘菌素S(blasticidinS)、紅霉素(erythromycin)、依托紅霉素(erythromycinestolate)、竹桃霉素(oleandomycin)磷酸鹽、四乙酰基竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉4也霉素(kitasamycin)、交沙霉素、螺》走霉素(spiramydn)、泰洛星(tylosin)、伊維菌素、麥迪霉素、博來霉素(bleomycin)硫酸鹽、培洛霉素(peplomydn)硫酸鹽、短桿菌肽S、多粘菌素B、桿菌肽(bacitracm)、多粘菌素E(colistin)硫酸鹽、多粘菌素E甲磺酸鈉(colistinmethanesulfonatesodium)、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素(mikamycin)、維吉霉素(virgimamydn)、巻曲霉素碌^酸鹽、紫霉素、恩維霉素(enviomycin)、萬古霉素、放線菌素(actinomycin)D、新制霉菌素、抑氨肽酶素(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、莫能星(monensin)、拉沙洛西(lasalocid)、沙利霉素(salmomycin)、兩性霉素B、制霉菌素(nystatin)、那他霉素、曲古霉素、光神霉素(mithramycin)、林可霉素、克林霉素、克林霉素棕櫚酸氳氯酸鹽、默諾霉素(flav叩hospholipol)、環絲氨酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃霉素、氯霉素、氯霉素棕櫚酸酯、絲裂霉素C、吡咯尼群(pyrrolmtnn)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸、二環霉素(bicozamycin)、石克姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。可與本發明的式(Ia)或(Ib)化合物組合的其它分枝桿菌劑為例如利福平(=甲哌利福霉素)；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；乙丁醇；鏈霉素；對-氨基水楊酸；環絲胺酸；巻曲霉素；卡那霉素；氨硫脲(thioacetazone);PA-824;喹諾酮類/氟奮諾酮類，例如莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星(sparfloxadn);大環內酯類，例如克拉霉素(clarithromycin)、氯法齊明(clofazimine)、阿莫西4木與克^立維酸；利福平；利福布汀(rifabutin);利福噴汀；揭示于WO2004/011436。一般制備本發明化合物通常可通過連續步驟制備，各步驟為本領域技術人員所熟》口。尤其是，式(Ia)或(Ib)化合物可根據以下反應流程(1)在一種適宜的堿(諸如二異丙胺)和適宜的溶劑(諸如四氳呋喃)的混合物中，利用nBuLi,通過將式(IIa)或(IIb)的中間體與式(III)中間體反應予以制備流程1(lb)其中所有的變量如同于(Ia)或(Ib)化合物中的定義。攪拌可促進反應速率。反應可便利地在-20和-70。C的溫度范圍內進行。本領域技術人員均知曉可探究適宜的溫度、稀釋度及反應時間，使上述反應最佳化以獲得期望的化合物。式(Ia)或(Ib)化合物可進一步根據本領域已知的基團轉換反應，通過式(Ia)或(Ib)化合物的互相轉變予以制備。式(Ia)或(Ib)化合物可遵照轉變三價氮成為其N-氧化物的本領域已知的程序予以轉變成對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可通過式(Ia)或(Ib)的起始物質與適宜的有機或無機過氧化物反應予以實施。適宜的無機過氧化物包含例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物包括過氧酸，諸如苯甲過氧酸或由素取代的苯曱過氧酸(例如3-氯苯甲過氧酸)，過氧烷醇酸(例如過氧乙酸)，烷基過氧化氳(例如叔丁基過氧化氫)。適宜的溶劑為例如水、低級醇類(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)，鹵化烴類(例如二氯曱烷)以及這些溶劑的混合物。式中RM戈表卣素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜的催化劑諸如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4存在下，在適宜的堿(諸如K3P04或Na2(X)3)及適宜的溶劑(諸如甲苯或1,2-二曱氧基乙烷(DME))的存在下，通過與Het-B(OH)2的反應予以轉變成式中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物。同樣地，式中W為卣素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜的催化劑諸如Pd(PPh3)4的存在下，在適宜的溶劑(諸如曱苯或1,2-二曱氧基乙烷(DME))的存在下，通過以適宜的烷化劑(諸如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn))處理予以轉變成式中R1為烷基(例如曱基)的式(Ia)或(Ib)化合物。式中W代表卣素(特別是溴)的式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜的催化劑諸如碳載鈀(PPh3)4的存在下，及在適宜的溶劑(諸如醇類，例如甲醇)的存在下，通過與HCOONH4反應予以轉變成式中R1為氳的式(Ia)或(Ib)化合物。可使用相同的反應轉變式中R4為千基的式(Ia)或(Ib)化合物成為式中W為氪的式(Ia)或(Ib)化合物。式中W為卣素(特別是溴)的式(Ia)或(Ib)化合物可在nBuLi及適宜的溶劑(諸如四氳呋喃)的存在下，通過與N,N-二曱基甲酰胺的反應予以轉變成式中R1為甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物。這些化合物隨后可進一步在適宜的溶劑諸如醇類(例如曱醇)及四氫呋喃的存在下，通過與適宜的還原劑(諸如NaBHU)的反應予以轉變成式中R1為-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。式中RM戈表C2—6烯基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過式中W為鹵素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物等在適宜的催化劑諸如Pd(PPh3)4的存在下，在適宜的溶劑(諸如N,N-二曱基曱酰胺)的存在下，與三丁基(C2-6烯基)錫諸如三丁基(乙烯基)錫反應予以制備。此反應優選在高溫下進行。式中W代表RSaR"N-的式(Ia)或(Ib)化合物可通過式中R1為卣素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物等在適宜的催化劑，諸如三(二亞芐基丙酮)鈀、適宜的配體(諸如2-(二-叔丁基膦基)聯苯基)、適宜的堿(諸如叔丁醇鈉)及適宜的溶劑(諸如甲苯)的存在下，與R^R"NH反應予以制備。式中R1代表-C二N-OR11的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在適宜的溶劑(諸如吡啶)的存在下，與鹽酸羥胺或d-6烷氧基胺鹽酸鹽反應，由式中R1為甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物予以制備。式中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在適宜的催化劑(諸如碳載鈀)、適宜的溶劑(諸如NH3/醇，例如NIV曱醇)的存在下，在H2的存在下進行還原，由式中R1為曱酰基的式(Ia)或(Ib)化合物予以制備。式中Ri代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在氰基硼氬化鈉、乙酸及適宜的溶劑(諸如乙腈)的存在下，與適宜的的醛或酮試劑，諸如對曱醛或曱醛反應予以轉變成式中R1代表-CH2-NH(d-6烷基)2的式(Ia)或(Ib)化合物。式中RM戈表R"R"N-CH2-的式(Ia)或(Ib)化合物可通過式中R1為甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物，在適宜的還原劑(諸如BH3CN)、適宜的溶劑(諸如乙腈及四氫呋喃)及適宜的酸(諸如乙酸)的存在下，與式R5aR4aN-H的適宜的試劑反應予以制備。式中W代表氨基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過式中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物，在適宜的溶劑(諸如曱苯)中與適宜的疊氮化物(諸如二苯基磷酰疊氮化物(DPPA))及適宜的堿(諸如三乙胺)反應予以制備。所得產物經Curtiusrc反應，再通過添加三甲基硅烷乙醇而形成氨基曱酸酯中間體。在接下來的步驟中，將此中間體在適宜的溶劑例如四氫^^夫喃中與溴化四丁基銨(TBAB),獲得氨基衍生物。式中W代表氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基或R5aR4aN-C(=0)-的式(Ia)或(Ib)化合物可通過式中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物，與適宜的胺、適宜的偶合劑(諸如羥基苯并三唑)、適宜的活化劑(諸如l,l，-羰基二咪唑或N,N'-二環己基碳化二酰亞胺或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺)、適宜的堿(諸如三乙胺)及適宜的溶劑(諸如四氳呋喃及二氯曱烷)反應予以制備。式中R1代表芳基羰基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在第一步驟(a)中使式中W為鹵素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物在nBuLi及適宜的溶劑(諸如四氫呋喃)的存在下，與適宜的醛反應予以制備。此反應優選在諸如-7(TC的低溫下進行。在第二步驟(b)中，在步驟(a)中所獲得的產物，在適宜的溶劑(諸如二氯曱烷)的存在下，以適宜的氧化劑(諸如氧化錳)予以氧化。式中W及RS代表烷基羰基取代的環部分的式(Ia)或(Ib)化合物可通過在適宜的堿(諸如三乙胺)及適宜的溶劑(諸如二氯甲烷)的存在下，與適宜的酰基氯化物(諸如乙酰氯)反應而由式中環部分未取代的對應化合物予以制備。、、、j、，,—。、、-、宜的催化劑(諸如碳載鈀)及適宜的溶劑(諸如醇類，例如曱醇)的存在下，與曱酸銨反應而由式中環部分被芳基烷基取代的對應化合物予以制備。式中R6代表被卣素取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜的催化劑，諸如Pd(PPh3)4的存在下，在適宜的堿(諸如Na2C03)及適宜的溶劑(諸如曱苯或1,2-二曱氧基乙烷(DME》及醇(例如曱醇)的存在下，與Het-B(OH)2反應予以轉變成式中R6代表被Het取代的笨基的式(Ia)或(Ib)化合物。式中R2代表曱氧基的式(Ia)化合物可在適宜的酸(諸如氳氯酸)及適宜的溶劑(諸如二^惡烷)的存在下，通過水解予以轉變成式中RS為氫且R9為氧代的對應式(Ib)化合物。式中114及115與它們所連接的氮一起形成1,1-二氧化-硫嗎啉基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過與適宜的有機或無機過氧化物反應而由對應的疏嗎啉衍生物予以制備。適宜的無機過氧化物包含例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物包含過氧酸，諸如苯甲過氧酸或被卣素取代的苯甲過氧酸(例如3-氯苯曱過氧酸)，過氧烷醇酸(例如過氧乙酸)，烷基過氧化氫(例如叔丁基過氧化氫)。適宜的溶劑為例如水、低級醇類(例如乙醇等)，烴類(例如曱苯)，酮類(例如2-丁酮)，卣化烴類(例如二氯甲烷)及這些溶劑的混合物。式(Ia)或(Ib)化合物還可以在適宜的溶劑(諸如丙酮)的存在下，通過與適宜的四級化劑，諸如任選取代的d—6烷基卣化物、芳基d—6烷基卣化物、d—6烷基羰基卣化物、芳基羰基卣化物、He一d-6烷基卣化物或Het1羰基囟化物(例如碘甲烷或碘甲苯)反應予以轉變成四級胺，其中He—代表呋喃基或蓬吩基；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的雙環雜環；各單環及雙環雜環可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、Cw烷基及芳基。該四級胺可以下式代表，其中R^代表d-6烷基、Cl6烷基羰基、芳基d-6烷基、芳基羰基、Het1(^—6烷基或Het1羰基，且其中A—代表藥學可接受的抗衡離子，諸如碘離子。明顯地，在上述及下述的反應中，反應產物可以從反應介質中分離，且若需要，可根據本領域通常熟知的方法予以進一步純化，所述方法諸如萃取、結晶及色譜。存在多于一個對映異構體形式的反應產物顯然亦可通過已知技術由它們的混合物分離，特別是制備型色譜法，例如制備型HPLC、手性色譜法。個別的非對映異構體或個別的對映異構體亦可通過超臨界流體色譜(SCF)予以獲得。式(IIa)的中間體可根據下述反應流程(2)予以制備流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中所有變量是如式(Ia)中的定義。反應流程(2)包括步驟(a),其中適當取代的苯胺是在適宜的堿(諸如三乙胺)及適宜的的惰性反應溶劑(諸如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下與適宜的的酰基氯化物(例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或對-氯苯丙酰氯)反應。該反應可合宜i也在室溫至回流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，在步驟(a)中所獲得的加合物是在N,N-二曱基曱酰胺的存在下，與磷酰氯(P0C13)反應(Vilsmeier-Haack曱酰化反應并接著環化反應)。該反應可合宜地在在室溫至回流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(c-l)中，特定的R、基團(其中R2為例如d_6烷氧基)是通過在適宜的溶劑(諸如HO-Cw烷基)的存在下，使步驟(b)中所獲得的中間體化合物和-0-d-6烷基反應而被引入。步或醇/水混合物)的存在下，任選在適宜的堿(諸如KOH)的存在下與S=C(NH2)2反應而予以轉換成中間體(其中R2為例如Cw烷基硫基)(參見步驟(c-2)),接著在適宜的堿(諸如K2C03)及適宜的溶劑(諸如2-丙酮)的存在下與d—6烷基-I反應(參見步驟(d))。步驟(b)中所獲得的中間體亦可通過在適宜的堿(諸如碳酸鉀)及適宜的溶劑(諸如乙腈)的存在下與NH(R"(烷基)的適宜的鹽反應而予以轉變成中間體(其中R2為-N(R2a(^^基)，而Rh為氫或烷基)(步驟(c-3))。步驟(b)中所獲得的中間體亦可通過在NaH及適宜的溶劑(諸如四氳呋喃)的存在下與任選被d-6烷氧基取代的Cb6烷基氧基d—6烷基OH反應而予以轉變成中間體(其中f為任選被C^烷氧基取代的Cw烷基氧基d—6烷基氧基，該R2以R"表示)(步驟(c-4))。式中RZ及R代表氳的式(IIa)的中間體，該中間體以式(IIa-5)表示，可根據下列反應流程(3)予以制備，其中在第一步驟(a)中，取代的吲哚-2，3-二酮是在適宜的堿(諸如氪氧化鈉)的存在下與任選取代的3-苯基丙醛反應(Pfitzinger反應)，之后，羧酸化合物在適宜的惰性反應溶劑(諸如二苯醚)的存在下，在下一步驟(b)中以高溫予以去羧酸化。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(lla-5)式中RS代表Het的式(IIa)的中間體，該中間體以式(IIa-6)表示，可根據下列反應流程3a予以制備。流程3a(lla-6)反應流程(3a)包含步驟(a)，其中適宜的喹啉部分是在適宜的堿(諸如2，2,6,6-四曱基吡啶)和適宜的溶劑(諸如四氫呋喃)的混合物中，利用nBuLi與Het-C(=0)-H反應。攪拌可增進反應速率。該反應可合宜地在-20至-70。C之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)中所獲得的產物是在適宜的溶劑(諸如二氯曱烷)的存在下與適宜的酸(諸如三氟乙酸及三異丙基硅烷)反應予以轉變成式(IIa-6)的中間體。式(IIb)的中間體，特別是(IIb-l)或(IIb-2)，可根據下列反應流程(4)予以制備。流程4(llb-1)(llb-2)反應流程(4)包含步驟(a),其中喹啉部分通過與適宜的酸(諸如氫氯酸)反應予以轉變成喹啉酮部分。在下一步驟(b)中，118取代基是通過在步驟(a)中所獲得的中間體，在適宜的堿(諸如NaOH或氯化千基三乙銨)，適宜的溶劑(諸如四氳呋喃)的存在下與適宜的烷化劑(諸如碘化烷，例如碘甲烷)反應予以引入。式中R8及R9—起形成基團-CH=CH-N=W式(IIb)中間體，該中間體以式(IIb-3)表示，可根據下列反應流程(5)予以制備。右程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反應流程("包括步驟(a)，其中中間體與NH2-CH2-CH(OCH3)2反應。在下一步驟(b)中，稠合的咪唑基部分是在適宜的溶劑(諸如二甲苯)的存在下，與乙酸反應所形成。序予:制備的化合物。;列f中間體可才l據下列反應流程(6)^以制備流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反應流程(6)包含步驟在適宜的堿(諸如N,N-二乙基異丙胺)及適宜的溶劑(諸如四氫吹喃及二氯曱烷)的存在下，使R、Q^O)-CH2-W乂其中WN戈表適宜的離去基，諸如卣素，例如氯等)，諸如氯苯乙酮，與適宜的式(IV)的中間體或其鹽(諸如2-二曱基氨基乙硫醇鹽酸鹽、2-二乙基氨基乙烷二醇鹽酸鹽、N,N,N'-三甲基乙二胺或N'-卡基-N,N-二曱基乙二胺)反應。式(III)的中間體亦可根據下列反應流程(7)予以制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>反應流程(7)包含步驟(a)，其中R、Q^O)-CH2-W工是在適宜的堿(諸如N,N-二乙基異丙胺)及適宜的溶劑(諸如二氯甲烷及四氫呋喃)的存在下與適宜的中間體化合物(其中WM戈表適宜的離去基，諸如囟素，例如氯等)，諸如3-氯-l-丙烷硫醇反應。在下一步驟(b)中，氨基(-NI^RS)是在適宜的溶劑(諸如乙腈)及適宜的堿(諸如K2C03)的存在下，通過步驟(a)中所獲得的中間體化合物與伯或仲胺HNI^RS(諸如吡啶、N,N-二乙胺、1-甲基哌溱)反應予以引入。式中R3代表卣素取代的苯基的式(III)中間體，可通過在適宜的堿(諸如石舞酸鉀)、適宜的催化劑(諸如乙酸鈀)及適宜的配體(諸如2-二環己基膦基-2，,6'-二曱氧基聯苯)的存在下，在適宜的溶劑(諸如曱苯)中，與芳基硼酸反應予以轉變成式中RS代表被芳基取代的苯基的式(III)中間體。式中RS代表卣素取代的苯基的式(III)中間體，亦可通過在適宜的堿(諸如三乙胺)、適宜的催化劑(諸如乙酸釔)及適宜的配體(諸如三-鄰-甲苯基膦)的存在下，在適宜的溶劑(諸如DMF)中，與適宜的(32-6烯基(例如苯乙烯)反應予以轉變成式中W代表被C2-6烯基(任選被苯基取代)取代的苯基的式(ni)中間體。在上述諸反應流程的情況中，適宜的胺HNI^RS代表取代的2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基，該胺可根據下列反應流程(8)予以制備流程8反應流程(8)包含步驟在適宜的堿(諸如K2C03、NaHC03或三乙胺)、適宜的相轉移劑(諸如氯化四-正丁基銨)、適宜的溶劑(諸如乙腈)的存在下，使被適度保護的2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基(其中P代表例如叔丁氧基羰基)與適宜的式W-R，(其中W代適宜的離去基，諸如鹵素，例如溴等，且R，代表欲引入的取代基)反應，且任選用碘化鉀增進反應速率。在下一步驟(b)中，保護基是通過在適宜的溶劑(諸如二氯曱烷)的存在下與適宜的酸(諸如三氟乙酸)反應予去除。序予:制備的化合物:口""'。-"、、，、下列實施例說明本發明，本發明不受這些實施例的限制。實驗部分在某些化合物或中間體中，其中產生立體的碳原子的絕對立體化學構型或雙鍵的構型并未以實驗測定。在這些情況中，第一個,皮單離出來的立體化學異構形式稱作"A"且第二個稱作"B，，，不再論及確切的立體化學構型。然而，本領域技術人員可利用本領域已知的方法，例如NMR來明確地描述該"A"與"B"異構形式的特性。相信領域技術人員均知道決定確切立體化學構型的最適宜方法。若"A"與"B"為立體化學異構形式的混合物，特別是對映異構體的混合物，則它們可^皮進一步分離，通過此各自所單離的第一部分一皮分別稱作"A1"、"B1"且第二部分分別被稱作"A2"、"B2",而不再論及確切的立體化學構型。然而，本領域技術人員可利用本領域已知的方法，例如X射線衍射法明確地描述該"A1"、"A2"及"B1"、"B2"異構形式(特別是該"A1"、"A2"及"B1"、"B2"對映異構形式)的特性。在一些情況中，當最終化合物或中間體(被稱為特定的非對映異構體或對映異構體)被轉變成另一最終化合物/中間體，則后者可繼承前者的非對映異構體(A或B)或對映異構體(A1、A2、Bl、B2)的特征。后文中，"THF，，表示四氫呋喃。A.中間體化合物的制備實施例Ala.中間體1的制備0將2-氯-1-苯基乙酮(2-氯苯乙酮)(3克，0.019摩爾，CAS[532-27-4])、2-(二乙基氨基)乙硫醇鹽酸鹽(7.6克，0.057摩爾)和N,N-二乙基-2-丙胺(9.9毫升，0.057摩爾)在THF/CH2C12(15毫升/15毫升)中的溶液在室溫下攪拌過夜，并將此混合物倒入水中。以CH2Cl2萃取有機相，以鹽水洗滌并通過MgS04干燥，予以過濾及濃縮。通過通過硅膠快速色譜法(15-40微米，90克，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH,97:3:01)純化殘余物。產率3.5克中間體1(73%)。b.中-間體7的制備d.中間體9的制備47根據如Al.a中所述中間體1的操作，由2-氯苯乙酮和N，-千基-N,N-二曱基乙二胺(CAS[103-55-9])制備中間體7。產率51%。c.中間體8的制備根據如Al.a中所述中間體1的操作，由2-氯苯乙酮和N,N,N'-三曱基乙二胺(CAS[142-25-6])制備中間體8。產率57%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>根據如Al.a中所述中間體1的操作，由2-氯苯乙酮和2-二曱基氨基乙烷硫醇鹽酸鹽(CAS[13242-44-9])制備中間體9。產率98%。實施例A2a.中間體2的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>根據如Al.a中所述中間體1的操作，由2-氯苯乙酮和3-氯-l-丙石危醇(CAS[17481-19-5])制備中間體2。產率99%。b.中間體3的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將中間體2(4.3克，0.0188摩爾)、哌啶(0.0188摩爾，CAS[110-89-4])及碳酸鉀(2.9克，0.02摩爾)在乙腈(40毫升)中的溶液在8CTC下攪拌過夜，予以冷卻至室溫并將此混合物倒入水中。添加二乙醚并以HC11N酸化i有機層。分離水層，然后以NaOH3N堿化并以二乙醚萃取3次。將合并的有才幾層通過MgS04干燥，予以過濾及濃縮。殘余物可就此使用，無需進一步純化。產率2.4克中間體3(46%)。c.中間體4的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>根據如A2.b中所述中間體3的操作，由中間體2和二乙胺(CAS[109-89-7])制備中間體4。產率.'21%。d.中間體5的制備根據如A2.b中所述中間體3的操作，由中間體2和二甲胺鹽酸鹽(CAS[506-59-2])制備中間體5。產率82%。e.中間體6的制備根據如A2.b中所述中間體3的操作，由中間體2和1-甲基哌溱(CAS[103-01-3])制備中間體6。產率26%。B.最終化合物的制備實施例Bla.化合物5及6的制備化合物5(非對映異構體A)化合物6(非對映異構體B)將nBuLi(1.6M,在己烷中)(8,6毫升，0.0138摩爾)在-20。C下，在N2氣流中緩慢添加至二異丙胺(1.9毫升，0.0138摩爾)在THF(25毫升)中的溶液中。在-20。C下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70。C。緩慢添加6-溴-2-曱氧基-3-(苯基曱基)-喹啉(3.7克，O.Om摩爾)(WO2004/On436的中間體化合物3(實施例A3))在THF(38毫升)中的溶液。在^0。C下攪拌混合物90分鐘。緩慢添加中間體l(3.48克，0.0U8摩爾)在THF(35毫升)中的溶液。在-70。C下攪拌混合物3小時及在-30。C下以水水水解，并以EtOAc萃取。分離有機層，通過MgS04干燥，過濾及蒸發溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜法(15-40微米，450克，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.l)純化2次。收集兩個級分并蒸發溶劑。各級分分別地從二異丙醚中結晶出來。產率0.27克的化合物5(非對映異構體A;產率4%;白色泡沫)及0.23克的化合物6(非對映異構體B;產率3.5%;熔點148°C;白色固體)。b.化合物9和IO的制備化合物9(非對映異構體A)化合物IO(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基曱基)-喹啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體3制備化合物9和10。產率化合物9(非對映異構體A;產率4.6%;熔點U8。C)及化合物IO(非對映異構體B;產率2.2%;熔點132°C)。c.化合物7和8的制備化合物7(非對映異構體A)化合物8(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基曱基)-會啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體4制備化合物7和8。產率化合物7(非對映異構體A;產率8.3%;熔點104。C)及化合物8(非對映異構體B;產率6.7%;熔點120°C)。d.化合物3和4的制備化合物3(非對映異構體A)化合物4(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-曱氧基-3-(苯基曱基)-喹啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體5制備化合物3和4。產率化合物3(非對映異構體A;產率9.8%)及化合物4(非對映異構體B;產率5.7%;熔點136°C)。e.化合物11和12的制備化合物ll(非對映異構體A)化合物12(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體6制備化合物11和12。產率化合物11(非對映異構體A;產率9.3%;熔點136。C)及化合物12(非對映異構體B;產率9%;熔點142°C)。f.化合物15和16的制備化合物15(非對映異構體A)化合物16(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體7制備化合物15和16。產率化合物15(非對映異構體A;產率6.4%;熔點162。C)及化合物16(非對映異構體B;產率10.6%;熔點184°C)。g.化合物13和14的制備化合物13(非對映異構體A)化合物14(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-甲氧基-3-(苯基曱基)-會啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體8制備化合物13和14。產率化合物13(非對映異構體A;產率3%;熔點128。C)及化合物14(非對映異構體B;產率5%;熔點178°C)。h.化合物1和2的制備化合物l(非對映異構體A)化合物2(非對映異構體B)根據如Bl.a中所述化合物5和6的操作，由6-溴-2-曱氧基-3-(苯基曱基)-喹啉(W02004/011436的中間體化合物3(實施例A3))和中間體9制備化合物1和2。產率化合物1(非對映異構體A;產率2.8%;熔點175。C)及化合物2(非對映異構體B;產率2.9%;熔點136°C)。表1及2列出本發明的式(Ia)化合物。就許多化合物而言，熔點是由具有線性溫度梯度的受熱板、滑動指針及攝氏溫度量表所組成的Kofler熱板獲得的。所獲得的數值具有實驗不確定性，其通常與此分析方法有關。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>分析方法某些化合物的質量以LCMS(液相色譜質譜)記錄。使用的方法-故描述如下。一般程序HPLC測定利用AllianceHT2795(Waters公司)系統來進行，該系統包含配設除氣機的四元泵、自動取樣器與二極管陣列檢測器(DAD)及如下述個別方法所^見定的柱，柱一皮維持在30。C。來自柱的液流一皮分流至MS質譜儀。MS偵測器裝配有電噴離子化源。在LCT(購自Waters公司的TimeofFlightZsprayTM質譜儀-用于方法l)上，毛細管針尖電壓為3kV且源溫度4皮維持在IO(TC,及在ZQ(購自Waters公司的簡單四極ZsprayTM質譜儀-用于方法2)上，為3.15kV與ll(TC。使用氮氣作為霧化器氣體。數據采集是以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數據系纟克進4亍。方法1:除一般程序外反相HPLC是在Kromasil硅膠C18柱(5微米，4.6xl50毫米)上，以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種流動相(流動相A:100。/。7mM乙酸銨；流動相B:100%乙腈；流動相C:0.2%甲酸+99.8%超純水)以行進下列梯度條件從30%A、40%B與30%C(維持1分鐘)，4分鐘之后到100%B,100%B維持5分鐘并以初始條件再平tf3分鐘。使用5微升的注射體積。就正離子化才莫式而言，錐電壓為20V。質譜是通過使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃瞄到900所取得。方法2:除一般程序外反相HPLC是在SunfireC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)上，以初始流速0.8毫升/分鐘進4亍。運用兩種流動相(流動相A:25%7mM乙酸銨+50%乙腈+25%甲酸(2毫升/升)；流動相B:100%乙腈)以行進下列梯度條件從100%A(維持1分鐘)，4分鐘之后到100%B,以1.2毫升/分鐘的流速維持100%B達4分鐘并以初始條件再平衡3分鐘。使用IO微升的注射體積。就正與負離子化模式而言，錐電壓為20V。質語是通過使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃瞄到1000所取得。當一化合物為異構體的混合物時，其在LCMS方法中給出不同的波峰，僅有主成分的滯留時間被列入LCMS表中。表3:LCMS:(MH)+,(游離堿的)質子化分子離子與滯留時間(Rt，分鐘)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>D.藥理實施例D丄測試化合物抗結核分支桿菌的體外方法以100微升Middlebrook(lx)肉汁培養基充填平底、經消毒的96孔塑料微量滴定板。之后，以25微升體積添加化合物母液(10x最后測試濃度)到一系列在第2行的復制孔中，以容許評估它們對細菌生長的影響。使用訂制機械系統(ZymarkCorp.Hopkinton,MA)直接在微量滴定板的第2至11行進行連續五倍稀釋。滴管尖在每3次稀釋之后被更換，通過此將高疏水性化合物的吸量誤差減至最低。有(第1行)及無(第12行)接種物的未處理的對照組樣本一皮包含于各微量滴定板中。每孔約5000CFU的結核分支桿菌(H37RV菌抹)，以100微升體積Middlebrook(lx)肉汁培養基予以添加到A至H列，第12行除外。無接種物的相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列的第12行。培養物在37°C、潮濕氣壓下(有開放空氣閥及連續通風的培養器)培養7天。在培養結束之前的一天、在接種之后6天，以20微升體積添加刃天青(Resazurin)(l:5)到所有孔中，并且在37。C下培養各板另外24小時。在第7天，以熒光定量細菌生長。熒光值以計算機控制的熒光計(SpectramaxGerminiEM,分子裝置)在530nm激發波長及在590nm發射波長下予以讀取。化合物所達到的百分比生長抑制是根據標準方法計算的，并且以IC90(微克/毫升)表示，其定義細菌生長的90%抑制濃度。D.2.試驗化合物抗包皮垢分枝桿菌(M.smegmatis)ATCC607菌抹的抗菌活性的體外方法以180微升經消毒的去離子水填充平底、經消毒的96孔塑料微量滴定板并補充0.25%BSA。之后，添加45微升體積化合物母液(7.8x最后測試濃度)至一系列在第2行的復本孔中，以容許評估它們對細菌生長的影響。使用訂制機械系統(ZymarkCorp.H叩kinton,MA)直接在微量滴定板的第2至11行進行連續五倍稀釋(45微升于180微升中)。滴管尖在每3次稀釋之后被更換，藉此將高疏水性化合物的吸量誤差減至最低。有(第1行)及無(第12行)接種物的未處理的對照組樣本被包含于各微量滴定板中。每孔約250CFU的細菌接種物，以100微升體積2.8xMueller-Hinton肉汁培養基予以添加到A至H列，第12行除外。無接種物的相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列的第12行。培養物在37°C、潮濕5%C02氣壓下(有開放空氣閥及連續通風的培養器)培養48小時。在培養結束之前的一天、在接種之后2天，以熒光定量細菌生長。因此，添加20微升體積的AlamarBlue(10x)到所有孔中，在50。C下培養各板另外2小時。熒光值以計算機控制的焚光計(Cytofluor,Biosearch)在530nm激發波長及在590nm(增加30)發射波長下予以讀取。化合物所達到的百分比生長抑制是根據標準方法計算的，并且以IC90(微克/毫升)表示，其定義細菌生長的90%抑制濃度。D.3.試驗化合物抗各種非-分枝桿菌菌抹的抗菌活性的體外方法敏感性試^r用的細菌混懸液的制備用于此研究的細菌在包含100毫升Mueller-Hinton肉汁培養基(BectonDickinson-目錄號碼275730)在經消毒去離子水中的燒瓶中，在37。C下振蕩過夜生長。母液(0.5毫升/管)被儲存在-70。C直到使用時。細菌滴定在微量滴定板中進行以檢測TCID50,其中TCID5o代表在50%的接種培養物中增加細菌生長的稀釋度。通常約100TCID5。的接種物濃度被用于敏感性試驗。抗菌敏感性試驗IC9。測定樣i量滴定板4企-驗法以180微升經消毒的去離子水填充平底、經消毒的96孔塑料微量滴定板并補充0.25%BSA。之后，添加45微升體積化合物母液(7.8x最后測試濃度)至第2行中。直接在微量滴定板的第2至11行進行連續五倍稀釋(45微升在180微升中)。有(第l行)及無(第12行)接種物的未處理的對照組樣本被包含于各微量滴定板中。視細菌種類而定，以每孔約10至60CFU的細菌接種物(IOOTCID50)，將100樣i升體積在2.8xMueller-Hinton肉汁培養基中添加至A至H列，第12行除外。無接種物的相同體積的肉汁培養基被添加到A至H列的第12行。培養物在37。C常壓下培養24小時(培養器有開放空氣閥且連續通風)。在培養結束之前、在接種之后一天，以熒光定量細菌生長。因此，在接種之后3小時，添加20微升體積刃天青(0.6毫克/毫升)到所有孔中，并且再培養各板過夜。顏色從藍色變成粉紅色指示出細菌的生長。熒光以計算機控制的熒光計(Cytofluor,Biosearch)在530nm激發波長及在590nm發射波長予以讀出。化合物所達到的％生長抑制是根據標準方法予以計算的。IC9。(以微克/毫升表示)被定義為對細菌生長的90%抑制濃度。結果示于表4中。瓊脂稀釋法MIC99值(獲得99%細菌生長抑制的最低濃度)可根據NCCLS標準*通過實施標準瓊脂稀釋法予以測定，其中所用的培養基包括Mueller-HintonJ京月旨。*臨床實驗室標準組織。2005。用于好氧生長之細菌的抗微生物敏感性試驗的稀釋方法核準標準-第6版。時間致死沖企馬全法化合物的殺菌或制菌活性可利用肉汁微量稀釋法、在時間致死檢^驗中予以測定。在對金黃色葡萄球菌及抗曱氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的時間致死檢驗中，金黃色葡萄球菌及MRSA的起始接種物在Mueller-Hinton肉汁培養基中為106CFU/毫升。抗菌化合物以0.1至10倍MIC(即在微量滴定板檢驗法中所測量的IC9。)濃度被使用。接受無抗菌劑的孔構成培養物生長對照組。在37。C下培養包含微生物及試驗化合物的板。在培養0、4、24及48小時之后，移除樣本，通過在經消毒的PBS中連續稀釋(1(^至IO,并在Mueller-Hmton瓊脂上平板培養(200微升)以測定存活數。將各板在37°C下培養24小時，并測量菌落的數目。致死曲線可以每毫升logu)CFU對時間作圖予以制作。殺菌效果通常被定義為與未處理接種物相比，每毫升CFU數目的3-log化減少。通過連續稀釋去除藥物的潛在攜帶效應(carryovereffect),并且計算在平板培養所用的最高稀釋下的菌。*Zurenko,G.E.等人，U-100592及U-100766的體外活性，新穎的嗯唑烷酮抗菌劑。Antimicrob.AgentsChemother.40,839-845(1996)。細胞ATP水平的測量為分析總細胞ATP濃度的變化(使用ATP生物熒光試劑盒，羅氏公司)，通過在100mlMuellerHmton燒瓶中生長金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液的培養物來進行檢驗，并在振蕩培養器中在37。C下培養24小時(300rpm)。測量OD405nm并計算CFU/毫升。稀釋培養物至lx106CFU/毫升(ATP測量的最終濃度每孔1x105CFU/100微升)，并以0.1至IO倍MIC(亦即在微量滴定板檢驗法中所測量的IC9o)濃度添加試驗化合物。以300rpm及37。C培養這些試管0、30及60分鐘。使用來自彈蓋管(snap-captube)的0.6毫升細菌混懸液，并且添加至新的2毫升微量離心管中。添加0.6毫升細胞溶解劑(Roche試劑盒)，在最大速度下旋渦轉動，并在室溫下培養5分鐘。在水上冷卻。讓熒光計加溫到30。C(配有注射器的LuminoskanAscentLabsystems)。以100農￡升的相同樣本填充一行(=6孔)。使用注射器系統添加IOO微升熒光酶試劑到各孔中。測量熒光1秒。表4:IC90值(微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>STA29213表示金黃色葡萄球菌(ATCC29213);SPN6305表示肺炎鏈球菌(ATCC6305);EFA29212表示糞腸球菌(ATCC29212);SPY8668表示化膿性鏈球菌(ATCC8668);PAE27853表示綠膿桿菌(ATCC27853);STARMETH表示抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自Antwerp大學的臨床分離物)；ECO35218表示大腸桿菌(ATCC35218);MSM670表示包皮垢分枝桿菌(ATCC607);ATCC表示美國菌種保存中心。權利要求1.包括其任何立體化學異構形式的式(Ia)或(Ib)化合物或其N-氧化物、其藥學可接受的鹽或其溶劑化物其中p為等于1、2、3或4的整數；q為等于0、1、2、3或4的整數；R1為氫、氰基、甲酰基、羧基、鹵素、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式id="icf0002"file="A2007800437660002C2.tif"wi="16"he="13"top="191"left="146"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>的基團，其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或id="icf0003"file="A2007800437660002C3.tif"wi="26"he="10"top="242"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>苯基；R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基氨基烷基、雙環[2.2.1]庚基、Het、芳基、或-C(＝NH)-NH2；或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、1，1-二氧化-硫基嗎啉基、氮雜環丁烷基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜環庚烯基、六氫-1H-1，4-二氮雜環庚烯基、六氫-1，4-氧雜氮雜環庚烯基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、氨基烷基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被烷基取代的哌啶基或任選被芳烷基取代的吡咯烷基；R4a及R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜環庚烯基、六氫-1H-1，4-二氮雜環庚烯基、六氫-1，4-氧雜氮雜環庚烯基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵烷基、鹵素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6為芳基1或Het；R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het；R8為氫或烷基；R9為氧代；或R8及R9一起形成基團-CH＝CH-N＝；R10為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R11為氫或烷基；Z為S或NR10；芳基為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2-6烯基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基；芳基1為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基；Het為單環雜環，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環雜環，其選自喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基或苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環及雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基。2.權利要求1的化合物，其中R3為烷基、芳烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或苯^;W及R5各自獨立地為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基氨基烷基、Het、芳基、或-Q^NH)-NH2;或W及R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌。秦基、嗎啉代、4-硫基嗎啉代、2,3-二氫異吲哚-1-基、遂唑烷-3-基、1,2,3,6-四氬吡啶基、六氫-lH-氮雜環庚烯基、六氬-lH-l,4-二氮雜環庚烯基、六氫-l,4-氧雜氮雜環庚烯基、四氫異喹啉-2-基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡哇烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、p比咬基、噠漆基、嘧咬基、吡漆基及三嗪基，各基團任選被l、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、卣烷基、烷基羰基、卣素、芳烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳烷基取代的吡咯烷基；芳基為同素環，其選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自羥基、由素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基。3.根權利要求1或2的化合物，其中烷基代表d-6烷基。4.上述權利要求任一項的化合物，其中W為卣素。5.上述權利要求任一項的化合物，其中p等于l。6.上述權利要求任一項的化合物，其中112為d—6烷氧基。7.上述權利要求任一項的化合物，其中RS為芳基。8.上述權利要求任一項的化合物，其中q等于1或2。9.上述權利要求任一項的化合物，其中R"及R^代表d-6烷基。10.權利要求1至8任一項的化合物，其中尺4及W代表與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶子基或哌嗪基，該環各自任選被Q-6烷基取代。11.上述權利要求任一項的化合物，其中W為芳基。12.上述權利要求任一項的化合物，其中W為氫。13.上述權利要求任一項的化合物，其中化合物為一種式(Ia)化合物。14.上述權利要求任一項的化合物，其中Z為S。15.權利要求1至13任一項的化合物，其中Z為NR1G。16.權利要求1的化合物，其中W為鹵素；112為Cw烷氧基；R3為芳基；114及115為d-6烷基；或R"及R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶子基或哌嗪基，該環各自任選被Cw烷基取代；R"為芳基；R7為氬；q為1或2;p為1;R1Q為d-6烷基或爺基。17.權利要求16的化合物，其中R^為溴；R"為曱氧基；113為苯基;R4及R5為甲基或乙基；或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶子基或哌嗪基，該環各自任選被d-4烷基取代；R6為苯基。18.用作藥物的上述權利要求任一項的化合物。19.用作用于治療細菌感染藥物的權利要求1至17任一項的化合物。20.—種藥物組合物，其包含藥學可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的權利要求1至17任一項所定義的化合物。21.權利要求1至17任一項的化合物用于制備治療細菌感染的藥物的用途。22.權利要求21的用途，其中所述細菌感染為革蘭氏-陽性細菌的感染。23.權利要求22的用途，其中所述革蘭氏-陽性細菌為肺炎鏈球菌。24.權利要求22的用途，其中所述革蘭氏-陽性細菌為金黃色葡萄球菌。25.制備權利要求l的化合物的方法，其特征在于根據下列反應流程(R1)P<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在nBuLi的存在下，在適宜的》咸及適宜的溶劑的混合物中，通過4吏式(IIa)或(IIb)的中間體與式(III)的中間體反應，其中所有的變量如權利要求1所定義；或者如果需要，根據本領域已知的轉換法互相轉變式(Ia)或(Ib)化合物，再者，如果需要，通過用酸處理使式(Ia)或(Ib)化合物轉變為治療活性的無毒性酸加成鹽，或通過用堿處理轉變成治療活性的無毒性石咸加成鹽，或相反地，通過用石咸處理^吏酸加成鹽轉變成為游離石威，或通過用酸處理使堿加成鹽轉變成為游離酸；以及如果需要，制備它的立體化學異構形式、四級胺或N-氧化物形式。26.—種組合，其包括(a)權利要求1至17任一項的化合物以及(b)一種或多種其它抗菌劑。27.—種產品，其包含(a)權利要求1至17任一項的化合物，以及(b)一種或多種其它抗菌劑，作為一種供同時、分別或依序使用于治療細菌感染的組合制劑。全文摘要本發明涉及通式(Ia)或式(Ib)的新穎的取代的喹啉衍生物，包括其任何立體化學異構形式、其藥學可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑化物。所要求的化合物可用于治療細菌感染。還要求包含藥學可接受的載體及作為活性成份的治療有效量的所要求化合物的組合物，所要求的化合物或組合物供制造治療細菌感染的醫藥品的用途，以及用以制備所要求化合物的方法。文檔編號C07D215/22GK101541752SQ200780043766公開日2009年9月23日申請日期2007年12月4日優先權日2006年12月6日發明者A·考爾,J·E·G·吉爾蒙特,K·J·L·M·安德烈斯,M·M·S·莫特申請人:詹森藥業有限公司