專利名稱：抗菌素復合物的制造方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌素復合物的制造方法，該復合物可在人類醫學和獸醫學領域中作為植入物來治療硬組織和軟組織中的局部微生物感染。
就抗菌素長效體系在醫學上的應用而言，需要將混有適當的輔料的相關的抗菌素按照配方制成可使用和可儲存的藥物或植入物。這些藥物和植入物就是以各生物活性物質和配制所需輔料為原料制成的復合物體系。該劑型不僅可處于液體聚集狀態，而且還可處于固體聚集狀態。固態劑型的模制體形式有片劑、丸劑和粉劑，而且需要有足夠的機械穩定性。因此，必需使所述生物活性物質和輔料從力學角度上考慮互相穩定地結合在一起。這一方面可借助于輔料的化學硬化過程得以實現，另一方面也可借助于擠壓各種塑性變形的輔料在壓力作用之下產生結合來實現。
治療局部感染用的抗菌素長效體系乃是許多出版物和專利的主題，在此只能從中示范地介紹一些。
采用不可吸收的塑料進行的抗菌素物理固著是一系列專利的內容，這里僅示范性地舉出其中的一些。例如，克萊姆推薦(K.Klemm治療骨髓炎的外科合成樹脂的材料及方法。13.05.1975，US 3,882,858)用載有慶大霉素或者其它抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料顆粒來治療骨髓炎。他記述了塞普托帕爾(Septopal)的應用(K.克萊姆塞普托帕爾(Septopal)——局部抗菌素的新療法。載于T.J.G.范仁斯、F.H.凱薩(編輯.)所著的“局部抗菌素治療骨髓炎與軟組織感染”，《醫學文摘》，阿姆斯特丹(1981)24-31，K.克萊姆Antibiotic beatchains.clin.orthop.relat.Res.295(1993)63-76.)。此時涉及市售釋放慶大霉素的聚甲基丙烯酸酯鏈。豪依塞爾和丁格爾戴因描述了一種以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或者聚丙烯酸酯為主要組分的復合物，該復合物添加有附加組分氨基酸(D.豪依塞爾、E.丁格爾戴因合成樹脂基含氨基酸的抗菌素的復合物，04.04.1980，US 4,191,740；D.豪依塞爾、E.丁格爾戴因合成樹脂基含氨基酸的抗菌素的復合物，11.11.1980、US4,233,287)。此外，有人還將抗菌素，特別是氨基甙類抗菌素，摻合到骨粘合劑中去(A.Gross、R.Schaefer、S.Reiss含慶大霉素的骨粘合劑復合物。22.11.1977，US 4,059,684，A.Welcn丙烯酸類骨粘合劑中的抗菌素。體外研究。生物醫學材料研究雜志R.A.Elson，A.E.Jephott，D.B.McGechie，D.Vereitas攜載抗菌素的丙烯酸類粘合劑。骨關節外科雜志，59b(1977)200-205)。在此情況下，粘合劑硬化時產生的聚合物起著結合劑的作用。
借助于可吸收塑料，特別是α-羥基羧酸的聚酯來形成抗菌素蓄積，同樣也是一些出版物的主題，這里作為例子只介紹其中的一些。山姆培司等人推薦過一種由聚L-丙交酯和慶大霉素組成的慶大霉素釋放體系，這種體系是通過擠壓聚L-丙交酯/慶大霉素微膠囊來制造的(S.S.山姆培司、K.伽文、D.H.羅賓遜生物可降解聚(-L-乳酸)慶大霉素釋放體系的制備與特性，國際藥劑學雜志，78(1992)165-174)。該體系視慶大霉素用量而定，表現出頗為可觀的生物活性物質的緩釋。在一種相似體系的情況下，有人用聚D，L-丙交酯來制備含生物活性物質的微珠(R.巴特邁雅，J.W.麥克靳尼逖利用溶劑蒸發法形成聚(D，L-丙交酯)微珠的藥物的制備與評定。《藥物研究》4(1987年)465-471)。符利斯(Fries)和史拉普(Schlapp)同樣記敘了用膠原/慶大霉素硫酸鹽包覆的聚交酯微顆粒(W.符利斯，M.史拉普局部釋放慶大霉素的先進移植物，第六屆世界生物材料大會論文集(2000年)1488)。這種包覆的微球粒，只表現出很微小的慶大霉素緩釋的趨勢。施密特(Schmidt)等人推薦過含慶大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.溫茨、B.尼斯、F.莫爾抗菌素在體內/體外的釋放、組織兼容性以及乳酸聚合物和共聚物基慶大霉素移植物的生物降解，《控制釋放雜志》37(1995年)83-94)。這種成形體通過擠壓由慶大霉素硫酸鹽/聚-L-丙交酯、慶大霉素硫酸鹽/聚-D，L-丙交酯和慶大霉素硫酸鹽/聚-D，L-丙交酯-乙交酯共聚物組成的混合物來制造。這種長效型制劑在24小時內約釋放90％的抗菌素。
除了所述以塑料為主的成分之外，也有人記載了大量具有延緩作用的無機體系。下面僅簡略地介紹一些用硫酸鈣制得的這種體系。例如，蘭道爾夫等人記敘了一種由硫酸鈣基質包覆生物活性物質所產生的延遲體系(D.A.蘭道爾夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯硫酸鈣可控釋放基質，15.09.、US 5,807,567)。在此情況下，用一種由α-硫酸鈣半水合物、β-硫酸鈣半水合物、添加劑和水組成的混合物作原料來制備這種硫酸鈣丸劑。形成硫酸鈣二水合物后隨之硬化。Turner等人記敘了含有妥布霉素、可用來治療骨髓缺損的硫酸鈣片劑(T.M.Turner，R.M.Urban，S.Gitelis，A.M.Lawrence-Smith，D.j.Hall用硫酸鈣片劑傳遞妥布霉素來移植廣泛性骨髓缺損局部及全身性影響。第六屆世界生物材料大會文集(2000年)767)。與此類似，對含丁胺卡那霉素硫酸鹽的硫酸鈣釋放體系，也有人作了記敘(D.W.Petersen，W.O.Haggard，L.H.Morris，K.C.Richelsoph，J.E.Parr自硫酸鈣丸劑洗提丁胺卡那霉素活體外研究。第六屆世界生物材料大會文集(2000)767)。
迄今為止，對氨基甙類抗菌素和林可酰胺類抗菌素的難溶鹽很少有人注意到用之制備長效制劑。四環素類抗菌素難溶性鹽或者螯合物的形成乃是數十年來的一般認識水平。因此，福爾熙·筏茲奎茨記敘了通過鹽酸四環素與十二烷基硫酸鈉在水中的反應，來制備四環素十二烷基硫酸鈉。(C.Folch Vazquez十二烷基硫酸四環素08.02.1966，ES 3 309 402；C.FolchVazquez四環素衍生物。09.01.1967，NL 6609490)。作為選擇，也可用四環素和十二烷基硫酸作原料來制備(C.Folch Vazquez十二烷基硫酸四環素08.02.1966，ES322 771)。此外，也有人推薦用氨基磺酸四環素進行抗菌素治療(A.Jurando，J.M.Puigmarti抗菌用四環素氨基磺酸鹽及其衍生物。27.10.1970，US 3,536,759；Anonym抗菌用四環素烷基氨基磺酸鹽。16.10.1969，ES 354 173，C.Ciuro，A.Jurado四環素衍生物的穩定性Afinidad28(292)1971，1333-5.)。在氨基甙類抗菌素的情況下，原則上已掌握一些難溶鹽。例如，在慶大霉素情況下，有人記敘了以高級脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸鹽和烷基磺酸鹽為原料來制備難溶鹽(G.M.Luedemann，M.J.Weinstein慶大霉素及其制造方法16，07.1962，US3,091,572)。在這方面，作為范例的有十二烷酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、十二烷基硫酸和十二烷基苯磺酸的慶大霉素鹽。這種鹽往往表明沒有效益，因為它是蠟狀疏水物質，阻礙了在蓋倫氏制藥學上的應用。雖然如此，慶大霉素脂肪酸鹽和宜他霉素脂肪酸鹽已經由游離堿或其鹽在50-80℃水中合成(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger漸溶性氨基甙鹽及含該鹽的抑制物質的釋放形式。28.12.1982 DE 3 248 328)。這種抗菌素脂肪酸鹽適用于作注射制劑。慶大霉素十二烷基硫酸鹽的制備及其在軟膏劑、乳膏劑方面的應用也有人作了記敘(C.Folch Vazquez慶大霉素衍生物。29.10.1974，BE 821600)。一種新的發展是難溶的氨基甙-類黃酮-磷酸鹽(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.Rogalski氨基甙類抗菌素的類黃酮磷酸鹽。13.10.1986，US 4,617,293)。有人記敘了羥基黃烷、羥基黃烯、羥基黃烷酮、羥基黃酮及羥基黃鹽衍生物的磷酸半酯鹽。特別優選的是黃烷酮及黃酮的衍生物。這種難溶鹽可用作長效制劑。舉例來說可將這種鹽置入膠原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.Braun醫用體內可吸收膠原成形物22.09.1981，US 4,291,013)。此外，有人還將人工心臟瓣膜浸以慶大霉素難溶鹽，即慶大霉素克勞貝弗鹽(Crobefat)(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.Kreuter防治細菌性心內膜炎用的浸有抗菌素的心臟瓣膜縫合環。Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。在該出版物中，特別令人關注的是使用了由易溶性慶大霉素硫酸鹽和難溶性慶大霉素克勞貝弗鹽(Gentamicin-Crobefat)組成的一種混合物。這種情況下的目標是，一方面，將心臟瓣膜環置入生物體或者實驗液內之后，借助于易溶性慶大霉素硫酸鹽實現很高的慶大霉素初始濃度；另一方面，借助于較難溶的慶大霉素克勞貝弗鹽(Gentamicin-Crobefat)，有可能在更長的一段時間內釋放出慶大霉素。

發明內容
本發明的目的在于開發一種抗菌素復合物的制造方法，該方法可以既簡單又低廉地制得所述復合物，而不需要使用無機或有機的非抗菌粘合劑。此等抗菌素復合物，在人類醫學和獸醫學領域中，可作為植入物用來處理骨組織和軟組織中的局部微生物感染。此外，這種待開發的方法不僅可用于某種特殊的抗菌素，而且更適用于一些結構相類似的抗菌素。
本發明的意外發現是已知一般為疏水性蠟狀物質的氨基甙類抗生素、林肯霉素類抗生素和四環素類抗生素的有機硫酸鹽、有機磺酸鹽和脂族羧酸鹽，可以產生塑性變形，并具有粘合劑的性能。事實表明，這種塑性可變形鹽在壓力影響下是能與輔料牢固結合的。因此有可能在以無機材料和視需要而擇用的有機材料為原料制備抗菌素復合物時，利用這種塑性可變形抗菌素鹽作為粘合劑。為了保證復合物形狀的穩定性的附加粘合劑就不必再用了。這樣就能節約成本，而且不致因附加無機和/或有機粘合劑而可能出現任何有關生物兼容性和吸收性的問題。本發明的粘合劑可用來制備防治局部感染的抗菌素復合物，其特殊優點在于，在按照本發明所制復合物加入水性環境后，抗菌素被釋放出來，粘合劑開始溶解，而隨著粘合劑的不斷溶解，復合物同時也瓦解了。這意味著，隨著抗菌素釋放的增加，復合物的瓦解也在增加。
此外，本發明還有一個意外的發現，就是現在已知的氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和四環素類抗菌素的有機硫酸鹽和有機磺酸鹽，在復合物無機組分和視需要選用的復合物有機組分存在的情況下，由于水在模制體成形過程中所起的作用，市售水溶性抗菌素鹽形式如硫酸鹽可通過與水溶性有機硫酸鹽和磺酸鹽的反應而形成。塑性變形鹽的這種就地的形成，使單獨合成這種鹽成為不再必要。因此就能省下費用昂貴的合成工序和純化工序。
按照本發明使用一種塑性變形鹽作為粘合劑來固定無機復合物組分和/或有機復合物組分，并視需要而在混以水的條件下，尤其是借助于壓、擠、延、軋和碾的過程使復合物成型。該塑性變形鹽至少由一種質子化抗生素堿的陽離子型組分和一種陰離子型組分組成，所述質子化抗生素堿選自氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和四環素類抗菌素；所述陰離子型組分選自脂族羧酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、環烷基硫酸鹽、烷基環烷基硫酸鹽、烷基氨基磺酸鹽、環烷基氨基磺酸鹽、烷基環烷基氨基磺酸鹽、芳基氨基磺酸鹽、烷基芳基氨基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、脂肪酸-2-磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、環烷基磺酸鹽、烷基環烷基磺酸鹽、烷基二硫酸鹽、環烷基二硫酸鹽、烷基二磺酸鹽、環烷基二磺酸鹽、芳基二磺酸鹽、烷基芳基二磺酸鹽、芳基三磺酸鹽和烷基芳基三磺酸鹽。
下列各種實施方式已在實踐中證明有效。
此外，本發明還選用烷基硫酸鹽，特別是十二烷基硫酸鹽，十四烷基硫酸鹽，十六烷基硫酸鹽，十八烷基磺酸鹽和二十二烷醇硫酸鹽作為陰離子型組分。
按照本發明，優先采用下列物質作為陰離子組分烷基磺酸鹽、十二烷基磺酸鹽、十六烷基磺酸鹽和十八烷基磺酸鹽。
本發明還用含12至30個碳原子的脂肪族羧酸鹽作為陰離子組分。
按照本發明，選用下列脂族羧酸鹽作為陰離子組分棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽和二十二烷酸鹽。
按照本發明，在進行成形工序之前，先合成塑性變形鹽。
按照本發明，在復合物成型過程中，通過給一種混合物加水來形成塑性變形鹽，所述混合物是由下列組成的復合物無機組分、視需要而選用的復合物有機組分，以及采取硫酸鹽形式、鹽酸鹽形式、氫溴酸鹽形式和磷酸鹽形式而存在的一種或多種代表物，如氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和/或四環素類抗菌素和采取鈉鹽形式和/或鉀鹽形式、銨鹽形式和/或三烷基銨鹽形式、二烷基銨鹽形式和/或單烷基銨鹽形式、三芳基銨鹽形式和/或二芳基銨鹽形式、芳基銨鹽形式和/或烷基二芳基銨鹽形式、二烷基芳基銨鹽形式和/或三環烷基銨鹽形式、二環烷基銨鹽形式和/或一環烷基銨鹽形式、烷基二環烷基銨鹽形式和/或二烷基環烷基銨鹽形式、磺酸形式和/或磺酸酐形式而存在的一種或多種代表物，如烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、環烷基硫酸鹽、烷基環烷基硫酸鹽、烷基氨基磺酸鹽、環烷基氨基磺酸鹽、烷基環烷基氨基磺酸鹽、芳基氨基磺酸鹽、烷基芳基氨基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、脂肪酸-2-磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、環烷基磺酸鹽、烷基環烷基磺酸鹽、烷基硫酸氫鹽、環烷基酸式硫酸鹽、烷基二磺酸鹽、環烷基二磺酸鹽、芳基二磺酸鹽、烷芳基二磺酸鹽、芳基三磺酸鹽和烷基芳基三磺酸鹽。
按照本發明，所述烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、環烷基硫酸鹽和烷基環烷基硫酸鹽為硫酸半酯。
根據本發明，烷基硫酸鹽還優先采用十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉和十八烷基硫酸鈉。
按照本發明，烷基磺酸鹽特別優選十二烷基磺酸鈉、十六烷基磺酸鈉和十八烷基磺酸鈉。
此外，本發明還特別優先采用十二烷基苯甲基磺酸鈉作為烷基芳基磺酸鹽。
按照本發明，優先選自氨基甙類抗菌素的有別霉素(Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素(Apramycin)、卡那霉素B(Bekanamycin)、倍他霉素(Betamicin)、丁酰苷菌素(Butirosin)、越霉素(Destomycin)、雙脫氧卡那霉素(Dibekacin)、雙氫鏈霉素、弗來巴霉素(Flambamycin)、福貼霉素A(Fortimycin A)、福貼霉素B(FortimycinB)、新霉素B、慶大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、勻霉素(Homomycin)、雜霉素(Hybrimycin)、潮霉素B(Hygromycin B)、卡那霉素、春雷霉素(Kasugamycin)、青紫霉素(Lividomycin)、肌醇胺酶素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素(Netilmicin)、巴龍霉素(Paromomycin)、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A(Puromycin A)、核糖霉素(Ribostamycin)、龜裂霉素(Rimocidin)、利托胺(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、沙加霉素(Sagamycin)、西梭霉素(Sisomicin)、山梨菌素(Sorbistin)、壯觀霉素(Spectinomycin)、鏈霉素、妥布霉素(Tobramycin)、衣霉素(Tunicamycin)、甲基紫蘇霉素(Verdamycin)。
按照本發明，優先采用選自林可酰胺類抗菌素的氯潔霉素(Clindamycin)和潔霉素(Lincomycin)。
按照本發明，優先采用選自四環素類抗菌素中的四環素(Tetracyclin)、金霉素(Chbrtetracyclin)、土霉素(Oxytetracyclin)、去甲金霉素(Demethylchlortetracyclin)、甲烯土霉素(Methacyclin)、脫氧土霉素(Doxycyclin)、吡甲四環素(Rolitetracyclin)和二甲胺四環素(Minocyclin)。
本發明還用碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、硫酸鈣、硫酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、羥磷灰石、氟磷灰石、可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷及其混合物作為無機復合物組分。
此外，本發明還使用粉末和/或顆粒形式的復合物無機組分。
此外，本發明還優先采用淀粉、纖維素、幾丁質、殼聚糖酐、明膠、膠原、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯，及其混合物作為復合物有機組分。
按照本發明，使用易溶于水的抗菌素作為復合物有機組分。
按照本發明，復合物中塑性變形鹽的重量比率仍為0.1至98％(重量)。
按照本發明，所述復合物被制成模制體、丸劑和粉劑。
按照本發明，所述復合物是可塑性變形的。
按照本發明，所述復合物也同樣優選為膏的形式。因此，它能揉塑復合物，并進入被感染的硬組織仿照缺損而成型。
此外，根據本發明，所述復合物還可作為涂層涂覆到可吸收植入物和不可吸收植入物上。
抗菌素類制劑的制造實施例1經過碾磨制備一種由25mg慶大霉素硫酸鹽(700U/mg，Fluka公司產)，50mg慶大霉素-五個-十二烷基硫酸鹽和1425mg硫酸鈣二水合物(Fluka公司產)組成的混合物。在5噸壓力下，用壓力機在2分鐘內將該混合物各200mg壓制成直徑為13mm的圓盤形穩定模塑件。
實施例2經過碾磨制備一種由25mg慶大霉素硫酸鹽(700U/mg，Fluka公司產)，48mg慶大霉素-五個-十二烷基磺酸鹽和1427mg磷酸氫鈣(Fluka公司產)組成的混合物。在5噸壓力下，用壓力機在2分鐘內將該混合物各200mg壓制成直徑為13mm的圓盤形穩定模塑件。
抗菌素釋放試驗將實施例1和實施例2中制得的模塑件置入生理鹽水中，并在37℃下放置2日，以測定抗菌素的延遲釋放。在放置1、3、6、9、12、14和12天時間之后，進行取樣。用枯草桿菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633作試驗菌進行瓊脂擴散試驗來測定抗菌素量(試驗結果見表1)。
表1從實施例1和實施例2所制樣品中累積釋放的慶大霉素與在37℃生理鹽水中放置時間的關系。

權利要求
1.抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，應用一種塑性變形鹽作為粘合劑來固定無機復合物組分和/或有機復合物組分，而且視需要使復合物在加水的條件下成形，該塑性變形鹽至少由一種質子化抗生素堿的陽離子型組分和一種陰離子型組分組成，所述質子化抗生素堿的陽離子型組分選自氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和四環素類抗菌素；所述陰離子型組分選自脂族羧酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、環烷基硫酸鹽、烷基環烷基硫酸鹽、烷基氨基磺酸鹽、環烷基氨基磺酸鹽、烷基環烷基氨基磺酸鹽、芳基氨基磺酸鹽、烷基芳基氨基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、脂肪酸-2-磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、環烷基磺酸鹽、烷基環烷基磺酸鹽、烷基二硫酸鹽、環烷基二硫酸鹽、烷基二磺酸鹽、環烷基二磺酸鹽、芳基二磺酸鹽、烷基芳基二磺酸鹽、芳基三磺酸鹽和烷基芳基三磺酸鹽。
2.根據權利要求1所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，借助于壓、擠、延、軋或碾來實現成型。
3.根據權利要求1至2中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，特別用十二烷基硫酸鹽、十四烷基硫酸鹽、十六烷基硫酸鹽、十八烷基磺酸鹽和二十二烷醇硫酸鹽作為選自烷基硫酸鹽的陰離子組分。
4.根據權利要求1至2中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基磺酸鹽、十六烷基磺酸鹽和十八烷基磺酸鹽作為選自烷基磺酸鹽的陰離子組分。
5.根據權利要求1至2中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，特別用含12至30個碳原子的脂肪族羧酸鹽作為陰離子型組分。
6.根據權利要求1至2中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽和二十二烷酸鹽作為選自脂族羧酸鹽的陰離子型組分。
7.根據權利要求1至5中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，在成形工序之前，先合成所述塑性變形鹽。
8.根據權利要求1所述抗的菌復合物制造方法，其特征在于，在復合物成型過程中，經過在一種混合物中加水來制成所述塑性變形鹽，該混合物是由下列組成的復合物無機組分、視需要而定的復合物有機組分、以及氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和/或四環素類抗菌素中的一種或多種代表物和烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、環烷基硫酸鹽、烷基環烷基硫酸鹽、烷基氨基磺酸鹽、環烷基氨基磺酸鹽、烷基環烷基氨基磺酸鹽、芳基氨基磺酸鹽、烷基芳基氨基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、脂肪酸-2-磺酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、環烷基磺酸鹽、烷基環烷基磺酸鹽、烷基二硫酸鹽、環烷基二硫酸鹽、烷基二磺酸鹽、環烷基二磺酸鹽、芳基二磺酸鹽、烷基芳基二磺酸鹽、芳基三磺酸鹽和烷基芳基三磺酸鹽中的一種或多種代表物；所述抗菌素代表物以硫酸鹽、鹽酸化物、氫溴酸化物和磷酸鹽的形式存在，所述鹽是以下列形式存在的鈉鹽形式和/或鉀鹽形式、銨鹽形式和/或三烷基銨鹽形式、二烷基銨鹽形式和/或單烷基銨鹽形式、三烷基銨鹽形式和/或二芳基銨鹽形式、芳基銨鹽形式和/或烷基二芳基銨鹽形式、二烷基芳基銨鹽形式和/或三環烷基銨鹽形式、二環烷基銨鹽形式和/或單環烷基銨鹽形式、烷基二環烷基銨鹽形式和/或二烷基環烷基銨鹽形式。
9.根據權利要求1至2或8中任何一項所述抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，所述烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、烷基芳基硫酸酯、環烷基硫酸酯和烷基環烷基硫酸酯為硫酸半酯。
10.根據權利要求1、2、8或9中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉和十八烷基硫酸鈉作為烷基硫酸鹽。
11.根據權利要求1至2或8中任何一項所述抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基磺酸鈉、十六烷基磺酸鈉和十八烷基磺酸鈉作為烷基磺酸鹽。
12.根據權利要求1至2或8中任何一項所述抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，特別用十二烷基苯磺酸鈉作為烷基芳基磺酸鹽。
13.根據權利要求1、2或8中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，使用氨基甙類抗菌素中的別霉素、友霉素、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素、丁酰苷菌素、越霉素、雙脫氧卡那霉素、雙氫鏈霉素、弗來巴霉素、福帖霉素A、福帖霉素B、新霉素B、慶大霉素、引地霉素、勻霉素、雜霉素、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺酶素、新霉素、乙基西梭霉素、巴龍霉素、小小霉素、嘌呤霉素A、核糖霉素、龜裂殺菌素、利托胺、瑞斯托霉素、沙加霉素、西梭霉素、山梨菌素、壯觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、衣霉素、甲基紫蘇霉素。
14.根據權利要求1、2或8中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，使用選自林可酰胺類抗菌素中的氯潔霉素和潔霉素。
15.根據權利要求1、2或8中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用選自四環素類抗菌素中的四環素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、脫氧土霉素、吡甲四環素和二甲胺四環素。
16.根據權利要求1至15中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，用碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、硫酸鈣、硫酸鈣半水合物、硫酸鈣二水合物、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、羥磷灰石、氟磷灰石、可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷及其混合物作為無機復合物的組分。
17.根據權利要求1至16中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，所述無機復合物組分采用粉末和/或顆粒的形式。
18.根據權利要求1至17中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，優先使用淀粉、纖維素、幾丁質、殼聚糖酐、明膠、膠原、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、甘油三酸酯及其混合物作為有機復合物的組分。
19.根據權利要求1至18中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，視需要而使用易溶于水的抗生素作為有機復合物的組分。
20.根據權利要求1至19中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，復合物中的塑性可變形鹽的重量比為0.1至98％(重量)。
21.根據權利要求1至20中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，將所述復合物制成模塑體、顆粒和粉末。
22.根據權利要求1至21中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，所述復合物是可以塑性變形的。
23.根據權利要求1至20或22中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，使用復合物時采取膏的形式。
24.根據權利要求1至23中任何一項所述的抗菌素復合物的制造方法，其特征在于，所述復合物系以覆層形式涂覆在可吸收植入物和不可吸收植入物上。
全文摘要
本發明公開了一種抗菌素復合物的制備方法,其特征在于,應用一種塑性變形鹽為作粘合劑來固定無機復合物組分和/或有機復合物組分,并且視需要,特別借助于壓、擠、軋、延、碾而使復合物在加水的條件下成形。所述塑性變形鹽至少由一種質子化抗生素堿的陽離子型組分和一種陰離子型組分組成,陽離子型組分如氨基甙類抗菌素、林可酰胺類抗菌素和四環素類抗菌素,陰離子型組分如有機硫酸根、有機磺酸根和/或脂肪酸根。
文檔編號B01J2/22GK1376459SQ0210797
公開日2002年10月30日 申請日期2002年3月22日 優先權日2001年3月22日
發明者S·福哥特, M·斯納波勞, Kl-D·科恩 申請人:賀利氏古薩兩合有限公司