專利名稱：作為hm74a激動劑的嘌呤酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及這些及其它的重要目標。


發明內容
本發明特別提供了化學式I的化合物
或其藥學可接受的鹽或前藥，其中，構成成分如本文中所限定。
本發明進一步提供了包含本發明的化合物及至少一種藥學可接受載體的組成物。
本發明進一步提供了使用本發明的化合物調節HM74a受體的方法。
本發明進一步提供了通過使HM74a受體與本發明的化合物相接觸而使HM74a受體激動化(agonizing)的方法。
本發明進一步提供了治療與HM74a受體有關的疾病的方法。
本發明進一步提供了一種用于治療中的應用的本發明的化合物。
本發明進一步提供了一種用于制備用于治療的藥物的應用的本發明的化合物。

具體實施例方式 本發明特別提供了作為HM74a的激動劑或部分激動劑且用于治療各種疾病(諸如，心血管疾病)的化合物。該化合物具有化學式I
或其藥學可接受的鹽或前藥，其中 虛線表示可選擇的鍵； X為N、CR3a、CR4aR5a、或NR6a； Y為N、CR3b、CR4bR5b、或NR6b； L為-(C1-6亞烷基)-(Q1)m-(C1-6亞烷基)p-(Q2)q-(C1-6亞烷基)r-，其可選地由1、2、3、4、或5個RL1取代，其中，若m及q均為1，則p為1； R1為H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或Cy，其中，所述C1-10烷基、C2-10烯基、或C2-10炔基可選地由1、2、3、4、或5個RL2取代； R2為鹵素(halo)、氰基、C1鹵烷基、或乙炔基，其中，該乙炔基可選地由選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy4、CN、NO2、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、或C(O)ORa6的取代基取代； R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb，及S(O)2NRcRd，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy1、CN、NO2、鹵素、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代； R4a、R4b、R5a，及R5b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1的取代基取代； R6a及R6b獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1的取代基取代； RL1及RL2獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、及S(O)2NRc2Rd2； Cy為芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代； Cy1及Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及S(O)2NRc4Rd4的取代基取代， Cy3及Cy4獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及S(O)2NRc6Rd6的取代基取代； Q1及Q2獨立地選自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH； Ra及Ra1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可選地由1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； Ra2、Ra3、Ra4、Ra5，及Ra6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地由OH、氰基、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； Rb及Rb1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可選地由1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； Rb2、Rb3、Rb4、Rb5，及Rb6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地由OH、氰基、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可選地由1、2、3、4、或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； 或Rc及Rd與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基，其可選地由1、2、或3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可選地由1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； 或Rc1及Rd1與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基，其可選地由1、2，或3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代； Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地由OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； 或Rc2及Rd2與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基； Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基-可選地由OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； 或Rc3及Rd3與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基； Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地由OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； 或Rc4及Rd4與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基； Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地由OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； 或Rc5及Rd5與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基； Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地由OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代； 或Rc6及Rd6與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基； LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自OH、鹵素、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4鹵烷基)，及胺(氨)基的取代基取代； t1為0或1；且 m、p、q，及r獨立地選自0及1。
在某些實施方案中，當

為CR4aR5a—CR4bR5b時，則-L-R1不是C1-3烷基。
在某些實施方案中，

不是CR4aR5a—CR4bR5b。
在某些實施方案中，R2為鹵素、氰基、C1鹵烷基、或乙炔基。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb，及S(O)2NRcRd，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地被1、2，或3個獨立地選自Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy1及Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及S(O)2NRc4Rd4的取代基取代。
在某些實施方案中，X為N。
在某些實施方案中，X為CR3a。
在某些實施方案中，X為CH。
在某些實施方案中，X為C-Me。
在某些實施方案中，X為CR4aR5a。
在某些實施方案中，Y為N。
在某些實施方案中，Y為CR3b。
在某些實施方案中，Y為CH。在某些實施方案中，Y為C-Me。
在某些實施方案中，Y為CR4bR5b。
在某些實施方案中，X為NR6a且Y為CR4bR5b。
在某些實施方案中，X為CR4aR5a且Y為NR6b。
在某些實施方案中，X為NR6a且Y為NR6b。
在某些實施方案中，X為N且Y為N。
在某些實施方案中，X為CR3a且Y為N。
在某些實施方案中，X為N且Y為CR3b。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可選地被1、2，或3個獨立地選自Cy1、CN、NO2、鹵素、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，該C1-6烷基可選地被1、2或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基。
在某些實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、及C1-4烷基。在某些進一步的實施方案中，R3a及R3b獨立地選自H及C1-4烷基。在其他的進一步的實施方案中，R3a及R3b獨立地為C1-4烷基。
在某些實施方案中 R3a及R3b的至少一個選自Cy1； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a或R3b為Cy1； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一選自Cy1； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一為Cy1； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b之一為選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一為Cy1； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由-(LB)t1-Cy3取代且可選地由1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一為Cy1； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由-(LB)-Cy3取代且可選地由1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一為Cy1； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由-Cy3取代且可選地由1、2或3個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b的至少一個選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中，該C1-6烷基可選地由1、2、或3個獨立地選自鹵素、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd，及NRcC(O)Rb的取代基取代。在某些實施方案中，R3a及R3b之一選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中，該C1-6烷基可選地由1、2，或3個獨立地選自鹵素、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b的至少一個選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中，該C1-6烷基可選地由1、2、或3個獨立地選自OH、-O-(C1-4烷基)及-O-C1-4鹵烷基的取代基取代。在某些實施方案中，R3a及R3b之一選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中，該C1-6烷基可選地由1、2、或3個獨立地選自OH、-O-(C1-4烷基)及-O-C1-4鹵烷基的取代基取代。在另外的實施方案中，R3a及R3b之一為C1-6烷基。
在某些實施方案中，R3a及R3b的至少一個為-LA-Cy1，其中，LA為C1-3亞烷基，其可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa，及SRa的取代基取代。在某些實施方案中，R3a及R3b之一為-LA-Cy1，其中，LA為C1-3亞烷基，其可選地由1或2個獨立地選自鹵基、ORa，及SRa的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，Cy1為芳基或雜芳基，每一個可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy3、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4，及C(O)ORa4的取代基取代。在另外的進一步實施方案中，Cy1為1，2，4-噁二唑基，其可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy3、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個由1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一次出現時(at each occurrence)獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個由1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一次出現時獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b之一選自以1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，該1，2，4-噁二唑基由選自Cy3及-LB-Cy3的取代基取代。在某些實施方案中，R3a及R3b之一選自以1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，該1，2，4-噁二唑基由-LB-Cy3取代。在某些進一步的實施方案中，Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，R3a及R3b之一選自由1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，該1，2，4-噁二唑基由-Cy3取代。在某些進一步的實施方案中，Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由-O-Cy2取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy2選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個由1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 Cy2選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個由1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由-O-Cy2取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy2選自芳基及雜芳基，每一個由Cy3取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中 R3a及R3b之一選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由-O-Cy2取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy2選自芳基及雜芳基，每一個由Cy3取代且可選地由1、2，或3個R8取代； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，L為可選地由1、2、3、4，或5個RL1取代的-(C1-18亞烷基)-。
在某些實施方案中，L為-(C1-18亞烷基)-。
在某些實施方案中，m及q均為0。
在某些實施方案中，m為0。
在某些實施方案中，q為0。
在某些實施方案中，m為1。
在某些實施方案中，q為1。
在某些實施方案中，p為1。
在某些實施方案中，r為1。
在某些實施方案中，p為0.。
在某些實施方案中，r為0。
在某些實施方案中，R1為H、C1-10烷基，或Cy，其中，該C1-10烷基可選地由1、2、3、4，或5個RL2取代。
在某些實施方案中，R1為H、可選地由1、2、3、4，或5個RL2取代的C1-10烷基。
在某些實施方案中，R1為H或C1-10烷基。
在某些實施方案中，R1為Cy。
在某些實施方案中，-L-R1為C1-10烷基。
在某些實施方案中，-L-R1為C1-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH，及CN的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，-L-R1可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C1-7烷基。
在某些實施方案中，-L-R1為C2-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，-L-R1可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-7烷基。
在某些實施方案中，-L-R1為C2-7烷基。在某些實施方案中，-L-R1為C3-6烷基。在某些實施方案中，-L-R1為C3-5烷基。在某些實施方案中，-L-R1為丙基、丁基、或戊基。
在某些實施方案中，-L-R1為C4-6烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代。
在某些實施方案中，-L-R1為丁基或戊基。
在某些實施方案中，R2為鹵素、氰基、C1鹵烷基、或乙炔基。
在某些實施方案中，R2為鹵素、氰基、或C1鹵烷基。
在某些實施方案中，R2為鹵素或C1鹵烷基。
在某些實施方案中，R2為Br或CF3。
在某些實施方案中，R2為鹵素。在某些進一步的實施方案中，R2為Cl或Br。
在某些實施方案中，R2為C1鹵烷基。
在某些實施方案中，R2為Br。
在某些實施方案中，R2為Cl。
在某些實施方案中，R2為CF3。
在某些實施方案中，R4a、R4b、R5a，及R5b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、及C1-6氰基烷基。
在某些實施方案中，RL1及RL2獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、及ORa2。
在某些實施方案中，Cy為芳基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3，及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy為芳基。
在某些實施方案中，Cy為雜芳基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy為雜芳基。
在某些實施方案中，Cy為環烷基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy為環烷基。
在某些實施方案中，Cy為雜環烷基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy為雜環烷基。
在某些實施方案中，Cy1及Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4，及C(O)ORa4的取代基取代。在某些實施方案中，Cy1及Cy2獨立地選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代。
在某些實施方案中，Cy1及Cy2獨立地選自芳基及雜芳基，每一個由R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2，或3個獨立地選自鹵素、OH、-O-(C1-4烷基)，及-O-(C1-4鹵烷基)的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，LB為C1-3亞烷基，其可選地由1或2個獨立地選自鹵素、OH、-O-(C1-4烷基)，及-O-(C1-4鹵烷基)的取代基取代。在另外進一步的實施方案中，LB為可選地由OH取代的C1-3亞烷基。在進一步的實施方案中，LB為C1-3亞烷基。
在某些實施方案中，LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2，或3個獨立地選自鹵素及OH的取代基取代。在某些實施方案中，LB為可選地由1或2個獨立地選自鹵素及OH的取代基取代的C1-4亞烷基。在某些實施方案中，LB為可選地由1或2個鹵素取代的C1-4亞烷基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa或IIb
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa或IIb，其中 L為C1-18亞烷基； R3a為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6鹵烷基；且 R2為鹵素或C1鹵烷基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa1或IIb1
其中，R3a、L、R1及R2的限定與上述相同。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIb1。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIb1，其中，-L-R1為C1-7亞烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，-L-R1可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-7烷基。在另外進一步的實施方案中，-L-R1為C2-6烷基或C3-5烷基。在另外的實施方案中，-L-R1為丙基、丁基、或戊基。在進一步的實施方案中，-L-R1為丁基或戊基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIb1，其中，R2為鹵素或C1鹵烷基。在某些進一步的實施方案中，R2為鹵素。在進一步的實施方案中，R2為Cl或Br。在某些進一步的實施方案中，R2為Cl。在某些實施方案中，R2為Br。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa1。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa1，其中 -L-R1為C1-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代； R2為鹵素或C1鹵烷基；且 R3a選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb，及NRcRd，其中，該C1-6烷基可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中， -L-R1為C2-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，-L-R1可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-7烷基。在另外進一步的實施方案中，-L-R1為C2-6烷基或C3-5烷基。在進一步的實施方案中，-L-R1為丙基、丁基、或戊基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中，R3a選自H、C1-3烷基、或C1-3鹵烷基。在某些進一步的實施方案中，R3a選自H及甲基。在進一步的實施方案中，R3a為甲基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中 R3a為C1-3烷基，其由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由R7取代且可選地由1、2，或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，其每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中，R3a選自由1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，其中，該1，2，4-噁二唑基由選自-Cy3及-LB-Cy3的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，Cy3選自芳基及雜芳基，其每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6，及SRa6的取代基取代。在某些實施方案中，LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2，或3個獨立地選自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4鹵烷基)的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中 R3a為C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由-O-Cy2取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy2選自芳基及雜芳基，每一個由Cy3取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIa，其中， -L-R1為可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-6烷基；R2為鹵基；且R3a選自H、C1-3烷基、及C1-3鹵烷基。在某些進一步的實施方案中，R2為Cl或Br；且R3a為甲基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式III
其中，R3b、L、R1及R2的限定與上述相同。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa
其中，R3b、L、R1及R2的限定與上述相同。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中， -L-R1為C1-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代； R2為鹵基或C1鹵烷基；且 R3b選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb，及NRcRd，其中，該C1-6烷基可選地由1、2，或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中， -L-R1為C2-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH，及CN的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，-L-R1為可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-7烷基。在進一步的實施方案中，-L-R1為C2-6烷基或C3-5烷基。在進一步的實施方案中，-L-R1為丙基、丁基、或戊基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中，R3b選自H、C1-3烷基、或C1-3鹵烷基。在某些進一步的實施方案中，R3b選自H及甲基。在進一步的實施方案中，R3b為甲基。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中 R3b為C1-3烷基，其由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個由1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一次出現時獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中 R3b為C1-3烷基，其由Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy1選自芳基及雜芳基，每一個由R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R7在每一發生處獨立地選自Cy3及-LB-Cy3； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中，R3b為選自由1，2，4-噁二唑基取代的C1-3烷基，該1，2，4-噁二唑基由選自-Cy3及-LB-Cy3的取代基取代。在某些進一步的實施方案中，Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。在某些實施方案中，LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2、或3個獨立地選自OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4鹵烷基)取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中 R3b選自C1-3烷基，其中，該C1-3烷基由-O-Cy2取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代； Cy2選自芳基及雜芳基，每一個由Cy3取代且可選地由1、2、或3個R8取代； R8在每一發生處獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且 Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中，R2為鹵基。在某些進一步的實施方案中，R2為Cl。在其它實施方案中，R2為Br。
在某些實施方案中，本發明的化合物具有化學式IIIa，其中， -L-R1可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代的C2-6烷基；R2為鹵素；且R3b選自H、C1-3烷基、及C1-3鹵烷基。在某些進一步的實施方案中，R2為Cl或Br；且R3b為甲基。
在本說明書的不同地方，本發明化合物的取代基以族或以范圍揭露。特別地，本發明有意地包含該族或范圍的成員的每一種個別的次組合。例如，特別地，術語“C1-6烷基”意在個別地披露甲基、乙基、C3烷基(例如，正丙基或異丙基)、C4烷基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、或C5烷基(例如，正戊基、異戊基，或新戊基)、及C6烷基。
進一步意指的，本發明的化合物是穩定的。這里所用的“穩定”是指化合物足夠結實，而能從反應混合物隔離至有用的純度，且優選地，能配制成有效的治療藥劑。
進一步需理解的是，為了清楚而在個別實施方案中的內容中描述的本發明的某些特征也可在單一的實施方案中相結合地提供。相反地，為了簡潔而在單一實施方案內容中描述的本發明的各種特征也可被個別地或以任何適合的再結合而提供。
對于其間出現多于一個的變量的本發明化合物，每一變量可以是選自定義此變量的馬庫什式族群的不同部分。例如，若描述一種結構具有二個同時出現于相同化合物上的R基，此二個R基可代表選自定義R的馬庫什式族群的不同部分。
如本文所使用的，術語“烷基”意指直鏈或分支的飽和烴基。烷基的實例包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1至約20，2至約20，1至約10，1至約8，1至約6，1至約4，或1至約3個碳原子。
如本文所使用的，術語“亞烷基”指連接的烷基。亞烷基的一個實例為-CH2CH2-。
如本文所使用的，“烯基”指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包含乙烯基、丙烯基等。
如本文所使用的，“炔基”指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實例包含乙炔基、丙炔基等。
如本文所使用的，“鹵烷基”指具有一個或多個鹵素取代基的烷基。鹵烷基的實例包含CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3、CHCl2、CH2CF3、C2Cl5等。
如本文所使用的，“芳基”指單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)的芳香族烴，諸如，苯基、萘基、蒽基、菲基等。在某些實施方案中，芳基具有6至約20個碳原子。
如本文所使用的，“環烷基”指包含環化的烷基、烯基及炔基的非芳香族碳環。環烷基可包含單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)的環系統，包含螺旋環。在某些實施方案中，環烷基可具有3至約20個碳原子，3至約14個碳原子，3至約10個碳原子，或3至7個碳原子。環烷基可進一步具有0、1、2或3個雙鍵及/或0、1或2個三鍵。環烷基的定義還包含具有與環烷基環稠合(即，與其具有共同的鍵)的一個或多個芳香族環的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。具有一或多個稠合芳香族環的環烷基可通過芳香族或非芳香族部分連接。環烷基的一個或多個成環碳原子可氧化，例如，具有氧或硫取代基。環烷基的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。
如本文所使用的，“雜芳基”指具有至少一個雜原子成環原子(諸如，硫、氧，或氮)的芳香族雜環。雜芳基包含單環及多環(例如，具有2、3或4個稠合環)的體系。雜芳基的任何成環N原子也可被氧化形成N-氧部分。雜芳基的實例不受限地包含吡啶基、N-氧吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚滿基等。在某些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，且在另外的實施方案中，具有約3至約20個碳原子。在某些實施方案中，雜芳基含有3至約14，3至約7，或5至6個成環原子。在某些實施方案中，雜芳基具有1至約4，1至約3，或1至2個雜原子。
如本文所使用的，“雜環烷基”指其間一個或多個成環原子為雜原子(諸如，O、N或S原子)的非芳香族的雜環。雜環烷基可包含單或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)的環體系以及螺旋環。“雜環烷基”的實例包含嗎啉基(或嗎啉基，morpholino)、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環戊二烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基(piperdinyl)、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環烷基的定義內還包括具有與非芳香族的雜環狀環稠合(即，與其具有共同的鍵)的一個或多個芳香族環的部分，例如，鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基，及雜環的苯并衍生物。具有一個或多個稠合芳香族環的雜環烷基可通過芳香族或非芳香族部分連接。在某些實施方案中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，且在另外的實施方案中，具有約3至約20個碳原子。在某些實施方案中，雜環烷基含有3至約20，3至約14，3至約7，或5至6個成環原子。在某些實施方案中，雜環烷基具有1至約4，1至約3，或1至2個雜原子。在某些實施方案中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在某些實施方案中，雜環烷基含有0至2個三鍵。
如本文所使用的，“芳基烷基”指由芳基取代的烷基，且術語“環烷基烷基”指由環烷基取代的烷基。芳基烷基的一個實例為苯甲基。環烷基烷基的一個實例為-CH2CH2-環丙基。
如本文所使用的，“雜芳基烷基”指由雜芳基取代的烷基，且術語“雜環烷基烷基”指由雜環烷基取代的烷基。雜芳基烷基的一個實例為-CH2-(吡啶-4-基)。雜環烷基烷基的一個實例為-CH2-(哌啶-3-基)。
如本文所使用的，“鹵原子”或“鹵素”包含氟、氯、溴，及碘。
如本文所使用的，“羥基烷基”是指由羥基取代的烷基。
如本文所使用的，“氰基烷基”是指由氰基取代的烷基。
本文所述的化合物可為非對稱性(即，具有一個或多個立體中心)。除非其它指定外，所有立體異構物(諸如，對映體及非對映體)均是所意指的。含有非對稱性取代碳原子的本發明化合物可由光學活性或外消旋形式(form)而分離。如何由光學活性起始材料制備光學活性型式的方法是本領域已知的，諸如，通過解析外消旋混合物或通過立體選擇性合成。烯烴(C＝N雙鍵)等的許多幾何異構體也可包含在本文所述的化合物中，且本發明中考慮了所有這些穩定的異構體。描述了本發明化合物的順式及反式幾何異構體，且可以通過異構體的混合物或個別的異構體型式分離。
本發明化合物還包含互變異構體型式。互變異構體型式由單鍵與相鄰雙鍵交換及質子的伴隨遷移一起而造成。互變異構體型式包含質子移變的互變異構物，其具有相同實驗化學式及總電荷的異構體質子化狀態。質子移變的互變異構體的實例包含酮-烯醇對、酰胺-酰亞胺酸對、內酰胺-內酰亞胺對、酰胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對，及其中質子可占據雜環體系的二個或更多位置的環狀形式，例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1，2，4-三唑、1H-及2H-異吲哚，及1H-與2H-吡唑。互變異構體型式可呈平衡或通過適當取代而立體地鎖合(locked)成一種型式。
本發明化合物還可包含中間產物或最終化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子數但不同質量數的原子。例如，氫的同位素包含氘及氘。
這里所使用的術語“化合物”意指包含所述結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體，及同位素。
所有化合物及其藥學可接受的鹽也意指包含溶劑合物或水合物的型式。
在某些實施方案中，本發明的化合物及其鹽基本上被分離(substantiallyisolated)。“基本上被分離”意指化合物至少部分地或基本上從其形成或檢測的環境中分離出。部分分離可包含，例如，在本發明化合物中富含的組合物。基本上分離可包含含有至少約50重量％、至少約60重量％、至少約70重量％、至少約80重量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約97重量％、或至少約99重量％的本發明化合物或其鹽的組成物。分離化合物及其鹽的方法是本領域中已知的。
本發明還包含文中所述化合物的藥學可接受鹽。如本文所使用的，“藥學可接受鹽”指其中母體化合物通過使現存的酸或堿部分轉化成其鹽型式而改性的文中揭露化合物的衍生物。藥學可接受鹽的實例不受限地包含堿性殘留物(basic residue)(諸如，胺)的礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘留物(諸如，羧酸)的堿或有機鹽等。本發明的藥學可接受鹽包含，例如，由非毒性無機或有機酸形成的母體化合物的傳統非毒性的鹽。本發明的藥學可接受鹽可由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過傳統化學方法而合成。一般，這種鹽可通過使游離酸或堿型式的該化合物與化學計量含量的適當堿或酸在水中或在有機溶劑中或此二者的混合物中反應而制備；一般，非水性介質(如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈)是優選的。在Remington’s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中發現了適合鹽的列表，每一個在此被全部并入以供參考。
本文所使用的短語“藥學可接受”是指具有合理的利益/危險比例，處于健全的醫療判斷范圍內，適用于與人類及動物的組織接觸，而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發癥的化合物、材料、組合物及/或藥劑型式。
本發明還包含本文所述的化合物的前藥。如本文所使用的，“前藥”是指當給予哺乳動物體時釋放活性母藥物的任何共價鍵鍵合的載體。前藥可通過以使改性物可以例行操作或于活體內被裂解成母化合物的方式改性存在于化合物內的官能團而制備。前藥包含其中羥基、胺(氨)基、硫氫基或羧基與當給予哺乳動物體時分別裂解形成游離的羥基、胺(氨)基、硫氫基或羧基的任何基團鍵合的化合物。前藥的實例不受限地包含本發明化合物中的醇及胺官能團的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。在A.C.S.Symposium Series第14冊T.Higuchi及V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”及BioreversibleCarriers的Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中探討了前藥的制備及使用，二者在此被全部并入以供參考。
合成 本發明化合物可以由各種本領域技術人員已知的方法來制備。本發明化合物可使用如下所述方法及與有機合成化學領域中已知的方法及本領域技術人員所理解的各種變化一起而合成。
本發明化合物可使用可輕易獲得的起始材料使用下列一般的方法及過程而制備。需理解的是，提供典型或優選的處理條件(即，反應溫度、時間、反應物的摩爾比例、溶劑、壓力等)時，除非有其它陳述，否則也可使用其它處理條件。最佳反應條件可依使用的特定反應物或溶劑而改變，但該條件可由本領域技術人員通過常規的最佳化程序而決定 本文所述的方法可依據本領域已知的任何適合方法監測。例如，產物的形成可通過光譜手段監測，諸如，核磁共振光譜術(例如，1H或13C)、紅外線光譜術、分光光度測定法(例如，UV-可見光)，或質譜術，或通過色譜分析術，諸如，高性能液相色譜分析術(HPLC)或薄層色譜分析術。
化合物的制備可涉及各種化學基團的保護及去保護。保護及去保護的必要性及適當保護基團的選擇可由本領域技術人員容易地決定。保護基團的化學可在，例如，Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley & Sons，1991中找到，其在此被全部并入以供參考。
文中所述方法的反應可由有機合成領域的技術人員容易地選擇的適合溶劑中完成。適合的溶劑可為在反應完成的溫度(即，范圍為溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的溫度)時與起始材料(反應物)、中間產物或產物實質上無反應。特定反應可在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物內完成。根據特定反應步驟，可選擇特定反應步驟的適合溶劑。
本發明化合物可使用，例如，如下所述的反應路徑及技術來制備。
反應式1描述合成三氟甲基取代的三唑并嘌呤酮衍生物1j及四唑并嘌呤酮衍生物1k。尿素1a與氰基乙酸1b在酸酐(諸如，Ac2O)存在下反應，提供嘧啶二酮中間產物1c。化合物1c使用亞硝酸鈉于適合條件(諸如，在乙酸及HCl溶液存在下)亞硝化，之后，使用還原劑使形成的亞硝基中間產物1d(諸如，Na2S2O4)還原提供二胺基中間產物1e。二胺基中間產物1e的環化反應可通過用三氟乙酸酐處理而完成產生黃嘌呤衍生物1f。使用P2S5使黃嘌呤1f的4-羰基轉化成硫代羰基后，在NaOH溶液中使用甲基硫酸鹽在硫處進行選擇性甲基化產生硫醚中間產物1h。硫醚中間產物1h與肼反應提供形成的腙1i，其進行原酸酯[諸如，R3aC(O-烷基)3，例如，R3aC(OEt)3]的處理產生環化的三唑1j。可替換地，中間產物1i可在適合條件下由NaNO2處理(諸如，在酸，例如HCl溶液的存在下)提供環化的四唑并嘌呤酮1j。
反應式1
化學式2h的三唑并嘌呤酮衍生物可依據如反應式2所示的過程合成。在7-苯甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮2a的1-位置處選擇性烷基化，可在堿(諸如，碳酸鈉)的存在下使用烷基化試劑R1-L-X1[其中，X1為離去基，諸如，鹵化物(例如，碘化物)]完成。形成的經烷基化的嘌呤二酮衍生物2b可使用諸如，五硫化磷的試劑轉化成相對應的硫代嘌呤酮2c。在NaOH溶液中使用甲基硫酸鹽在硫處甲基化后，形成的硫醚2d與肼反應產生腙中間產物2e。中間產物2e與原酸酯[諸如，R3aC(O-烷基)3，例如，R3aC(OEt)3]環化，之后，使用Pd(OH)2作為催化劑通過氫化移除苯甲基，產生去苯甲基的三唑中間產物2g，其可使用鹵化試劑(諸如，N-溴琥珀酰亞胺(NBS)或N-氯琥珀酰亞胺(NCS))轉化成鹵素(Br或Cl)取代的三唑并嘌呤酮衍生物2h。
鹵化物2h可在Sonogashira偶聯條件下與炔2i(其中，R2a可為H、烷基、烯基、CN、NO2、芳基等)進一步反應得到炔衍生物2j(見，例如，Sonogashira，K.等人的Tetrahetron Letter，1975，4467；還見Nicolaou，K.C.等人的Angew.Chem.Int.Engl.1991，30，1100)。
反應式2
化學式3f的化合物可使用反應式3所述的過程制備。7-烯丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮3a可在堿(諸如，碳酸鈉)的存在下由烷基化試劑R1-L-X1，諸如，烷基鹵化物(其中，離去基X1為鹵基)在3-位置處進行選擇性地烷基化。形成的中間產物3b接受由磷酰氯處理得到中間產物3c。3c由疊氮化鈉處理而產生四唑并嘌呤酮中間產物3d。移除烯丙基(諸如，在Pd(PPh3)4的存在下使用嗎啉)后，形成的中間產物使用鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)鹵化可得到化合物3f。
反應式3
化學式4g的化合物可使用反應式4中概述的過程制備。通過由適當醛的還原胺化反應，在可購得的4-氨基-1H-咪唑-5-甲腈(4a)的氨基處進行選擇性烷基化反應，得到烷基化產物4b。中間產物4b與酰肼R3b-C(O)-NHNH2反應產生三唑衍生物4c。可替換地，腈4b可與硫氫化鈉反應形成硫代酰胺4d，其進行甲基化反應而得到碳酰亞胺硫醇酯(carbimidothioate)4e。碳酰亞胺硫醇酯4e與酰肼R3b-C(O)-NHNH2反應產生三唑衍生物。三唑衍生物4c與1，1’-羰基二咪唑(CDI)的環化反應產生三唑并嘌呤酮4f。使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)使4f進行選擇性鹵化而得到由鹵素取代的三唑并嘌呤酮衍生物4g。
反應式4
化學式5b的化合物可使用反應式5所述的過程制備。三唑衍生物4c(其中，R3c為R3a或R3b)與光氣的環化反應產生三唑并嘌呤酮5a及4f的混合物，其可通過傳統方法分離，諸如，使用管柱色譜分析術。使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)使5a進行選擇性鹵化得到化學式5b的經鹵素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
反應式5
化學式6g的化合物可使用反應式6所示的過程制備。在CDI的存在下，使羥基中間產物6a與酸6b(其中，n可為1、2，或3)偶聯(之后進行環化反應及縮合反應)產生噁二唑酯6c。6c的皂化反應，之后在適當條件下與肼偶聯，得到酰肼6e。酰肼6e與碳酰亞胺硫醇酯4e在高溫下反應產生三唑并嘌呤酮6f，其使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)進行鹵化而得到由鹵素取代的三唑并嘌呤酮6g。
反應式6
化學式7f的化合物可使用反應式7概述的過程制備。使用肼使可購得的(4-溴苯氧基)乙酸(7a)轉化成酰肼7b，其后與碳酰亞胺硫醇酯4e進行縮合反應，提供三唑中間產物7c。在CDI的存在下，使三唑衍生物7c進行環化反應產生三唑并嘌呤酮7d。化學式7d與硼酸B(OH)2Cy3[其中，Cy3為選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基]在Suzuki偶聯條件下進行反應可產生化學式7e的三唑并嘌呤酮衍生物。使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)使7e進行選擇性鹵化得到化學式7f的由鹵素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
反應式7
化學式5b的化合物還可使用反應式8綜述的過程制備。可購得的2，6-二氯嘌呤(8a)與二氫吡喃通過酸催化而反應得到受保護的2，6-二氯嘌呤8b。添加腙至化合物8b得到肼基嘌呤8c，其可與原酸酯[諸如，R3aC(O-烷基)3，例如，R3aC(OEt)3]進行環化反應產生三唑并嘌呤8d。氯化物8d由堿(諸如，LiOH)處理產生三唑并嘌呤-5-酮8e。在堿(諸如，K2CO3)存在下使化合物8e與烷基化試劑(諸如，烷基碘化物R1-L-I)進行選擇性烷基化得到經烷基化的三唑并嘌呤-5-酮8f。在酸性條件[諸如，在三氟乙酸(TFA)的存在下]移除化合物8f的四氫吡喃基保護基，之后使中間產物8g進行選擇性鹵化得到化學式5b的由鹵素取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
反應式8
藥學方法 本發明化合物可調節HM74a受體的活性。術語“調節”意指增加或減少受體活性的能力。因此，本發明化合物可用于通過使受體與一種或多種文中所述的化合物或組合物接觸而調節HM74a受體的方法。在某些實施方案中，本發明的化合物可作為HM74a受體的完全或部分的激動劑。在其他的實施方案中，本發明化合物可用于通過施藥調節量的本發明化合物而調節個體內的HM74a受體的活性。
本發明進一步提供治療個人(例如，患者)的與HM74a受體相關的疾病(諸如，血脂異常、胰島素抗性、高血糖癥等)的方法，其通過對需要此治療的個人施用治療有效量或劑量的本發明化合物或其藥學組成物。疾病的實例可包含與HM74a受體直接或間接相關的任何疾病、異常或狀況，諸如，與HM74a受體的低表現或低活性相關的疾病、異常或狀況。
與HM74a受體相關的疾病的實例不受限地包含血脂異常、高活性的與抗逆轉錄病毒的治療(HAART)有關的脂肪代謝障礙、胰島素抗性、糖尿病(諸如，2型糖尿病)、代謝綜合征、動脈粥狀硬化、冠心病、中風、肥胖癥、升高的體重指數(BMI)、升高的腰圍、非酒精性脂肪肝疾病、肝臟脂肪變性、高血壓，及其它病變，諸如，與升高的血漿FFA有關的(如，前述的許多種)。
可通過施用本發明化合物(及其鹽或前藥)治療的其它疾病包含慢性發炎疾病，諸如，胰腺炎及痛風。
如本文所使用的，術語“血脂異常”是指下列疾病或狀況的任一種或多種低-HDL膽固醇、升高的膽固醇、升高的LDL膽固醇(包含小的致密LDL、中間密度的脂蛋白、極低密度的脂蛋白，及乳糜微粒的任意組合)、升高的總膽固醇/HDL比例、升高的血漿三酸甘油脂、升高的循環游離脂肪酸量，及升高的脂蛋白(a)。
在某些實施方案中，本發明提供了哺乳動物中降低膽固醇量、降低LDL、降低總膽固醇/HDL比例、降低血漿三酸甘油脂、降低循環游離脂肪酸量、降低脂蛋白(a)，或提升HDL膽固醇的方法，其通過對哺乳動物施用有效量的本發明化合物或組合物。
如本文所使用的，術語“細胞”意指在試管內、體外或活體內的細胞。在某些實施方案中，體外的細胞可為從有機體(諸如，哺乳動物)切除的組織樣品的一部分。在某些實施方案中，試管內的細胞可為在細胞培養內的細胞。在某些實施方案中，活體內的細胞可為存活在有機體(諸如，哺乳動物)內的細胞。子某些實施方案中，細胞為脂肪細胞、胰腺細胞、肝細胞、神經細胞，或包含眼睛的細胞。
如本文所使用的，術語“接觸”是指將試管內或活體內的體系中所指示的部分結合在一起。例如，使HM74a受體與本發明化合物“接觸”，包含施用本發明化合物至具有HM74a受體的個體或患者(諸如，人類)，與，例如，使本發明化合物引入含有包含HM74a受體的細胞或純化制備物的樣品內。
如本文所使用的，可交換使用的“個體”或“患者”指任何動物，包含哺乳動物，優選為小鼠、大鼠、其它的嚙齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬，或靈長類，且最優選為人類。
如本文所使用的，術語“治療有效量”指能引起研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中尋求的生物或醫藥反應的活性化合物或藥劑的量。
如本文所使用的，術語“治療”指下述的一種或多種(1)預防疾病；例如，對于可能易罹患疾病、狀況或異常但尚未經歷或顯現該疾病的病狀或癥狀的個體預防該疾病、狀況或異常；(2)抑制疾病，例如，對于正經歷或顯現該疾病、狀況或異常的病狀或癥狀的個體抑制該疾病、狀況或異常；及(3)改善疾病；例如，對于正經歷或顯現該疾病、狀況或異常的病狀或癥狀的個體改善該疾病、狀況或異常(即，使該病狀或癥狀逆轉或阻滯)，諸如，降低疾病的嚴重性。
組合式治療 本發明化合物可與其它的酶或受體的調節劑結合使用。其它的酶或受體的調節劑的實例不受限地包含下列任一種或多種類固醇及非類固醇的抗發炎藥(例如，抑制劑或前列腺素合成)、PCSK9的抑制劑、ACC1的抑制劑、ACC2的抑制劑、SCD1的抑制劑、DGAT的抑制劑、AMPK的活化劑、甲狀腺受體調節劑、腎素抑制劑、降解或抑制晚期糖基化終端產物形成的藥劑、HMG-CoA還原酶抑制劑(所謂的史他汀類)、PPAR α激動劑或可選的調節劑、PPAR γ激動劑或可選的調節劑(TZD及非-TZD)、PPAR δ激動劑或可選的調節劑、PPAR α/γ雙重激動劑、pan-PPAR激動劑或可選的調節劑、糖皮素受體拮抗劑或可選的調節劑、膽酸結合樹脂、NPC1L1受體拮抗劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、apoA-I或合成的apoA-I/HDL分子、LXR激動劑或可選的調節劑、FXR激動劑或可選的調節劑、內皮脂酶抑制劑、肝解脂酶抑制劑、SR-BI調節劑、雌激素受體激動劑或可選的調節劑、同化性類固醇或類固醇衍生物、胰島素或胰島素模擬物、磺酰基尿素、二甲雙胍或其它雙胍、DPP-IV抑制劑、PTP-1B調節劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、T1-轉移酶抑制劑、果糖-1，6-雙磷酸酶抑制劑、肝糖磷解酶抑制劑、胰升糖素受體拮抗劑、11-β-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑、小腸解脂酶抑制劑、神經傳導物質重吸收的抑制劑、內源性大麻受體對抗劑、NPY對抗劑、MCH對抗劑、MC4R激動劑、GLP-1或GLP-1類似物(腸促胰素)、GLP-1受體激動劑、噻嗪利尿劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、血管緊張素II轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣離子通道拮抗劑，及礦皮質素受體拮抗劑，或其組合。
藥學配制物及藥物劑型 當作為藥物時，本發明化合物可以藥學組合物形式施藥。這些組成物可由藥學領域中已知的方法制備，且根據所需要的是局部或全身治理，及根據所要治療的面積來確定各種不同路徑施藥。施藥可為局部(包含眼部及粘膜，包含鼻腔、陰道及直腸遞送)、肺部(例如，通過吸入或吹入粉末或噴霧劑，包含通過噴霧器；氣管內、鼻內、表皮，及透皮)、眼、口，或腸胃外。以眼部遞送的方法可包含局部施藥(眼睛滴液)、副結膜、眼睛周圍或玻璃體內的注射或通過由進行手術而置于眼窩的球囊擴張導管或眼用植入物而引入。腸胃外施藥包含靜脈、動脈、皮下、腹膜或肌內的注射或灌注；或頭顱內，例如，鞘內或腦室的施藥。腸胃外的施藥可為單一按壓注射量的型式，或可為，例如，通過連續灌注泵。用于局部施藥的藥學組成物及配制物可包含透皮式貼片、軟膏、乳液、乳霜、凝膠、滴液、栓劑、噴劑、液體及粉末。傳統的藥學載劑、水性、粉末或油性基質、稠化劑等可為需要或所欲的。
本發明還包含含有與一種或多種藥學可接受載劑結合的作為活性成份的一種或多種上述本發明化合物的藥學組合物。在本發明組合物的制造中，活性成份通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或，例如，由膠囊、藥包、紙或其它容器的型式包覆于該載劑內。當賦形劑作為稀釋劑時，其可為固體、半固體，或液體材料，作為活性成份的載劑、載體，或介質。因此，組合物可為錠劑、藥丸、粉末、含片、藥包、針藥、酏劑、懸浮劑、乳化液、溶液、糖漿、噴霧劑(呈固體或液體介質)、含有，例如最高達10重量％的活性化合物的軟膏、軟性及硬性的明膠膠囊、栓劑、殺菌可注射溶劑，及殺菌包裝式粉末。
在配制物的制備中，活性化合物可被研磨以便與其它成份混合前具有適當顆粒尺寸。若活性化合物基本上不可溶，其可被研磨至200篩目以下的顆粒尺寸。若活性化合物基本上呈水溶性，顆粒尺寸可通過研磨調整以便在配制物內形成基本上均一的分布，例如，約40篩目。
本發明的化合物可使用已知研磨方法(諸如，濕式研磨)研磨以獲得適于形成錠劑及其它配制物型式的顆粒尺寸。本發明化合物的細微分割(納米顆粒)的制備物可通過本領域已知的方法制備，例如，見國際專利申請第WO2002/000196號。
適合賦形劑的某些實例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、膠黃蓍樹膠、明膠、硅酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿，及甲基纖維素。配制物可另外包含潤滑劑，諸如，滑石、硬脂酸鎂，及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如，甲基-及丙基羥基-苯甲酸酯；甜化劑；及口味劑。通過本領域已知的方法配制本發明的組成物，以便施藥至患者后能夠提供活性成份的快速、持續性或延遲式釋放。
組合物可通過單一劑量型式配制，每一劑量含有約5至約100毫克，更普遍地約10至約30毫克的活性成份。術語＂單一劑量型式＂是指適于作為人類患者及其它哺乳動物的單一藥劑的實質上(physically)相分離的單元，每一單元含有與適合的藥學賦形劑組合的為得到所需治療功效而算得的預定量的活性材料。
活性化合物可在大的劑量范圍內有效，且一般以藥學有效量施藥。但是，應當理解的是，實際施用的化合物量由醫師依據相關情況決定，包含將被治療的狀況、選擇的施藥路徑、實際施用的化合物、每個患者的年齡、體重及反應、患者癥狀嚴重性等。
為了制備固體組成物(諸如，錠劑)，主要活性成份與藥學賦形劑混合形成含有本發明化合物的均質混合物的固體預配制組成物。若這些預配制組合物為均質時，活性成份通常為均勻分布于整個組合物，以便使組成物可容易地次分成等功效的單一劑量型式，諸如，錠劑、藥丸及膠囊。然后，該固體預配制物被次分成含有，例如0.1至約500mg的本發明活性成份的上述型式的單一藥劑型式。
本發明的錠劑或藥丸可被涂覆或以其它方式化合而提供能獲得延長作用優點的藥劑型式。例如，錠劑或藥丸可包含內藥劑及外藥劑組分，后者為包封住前者的型式。此二組分可通過用以防止在胃內崩解且使內成份完整進入十二指腸或被延遲釋放的腸層分離。各種材料可被用于該腸層或涂覆物，這種材料包含數種聚合物酸及聚合物酸與諸如蟲漆、鯨蠟醇及纖維素乙酸酯的材料的混合物。
將本發明的化合物及組合物結合(incorporated)以供口服或通過注射而施藥的液體型式包含水溶液、適當口味的糖漿、水性或油性懸浮液，及具可食用油(諸如，棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)與酏劑及相似的藥學載劑的加味乳化液。
用于吸入或吹入的組成物包含于藥學可接受的水性或有機溶劑或其混合物內的溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組成物可含有如上所述的適當的藥學可接受的賦形劑。在某些實施方案中，組成物通過口或鼻呼吸路徑施藥以達局部或全身功效。罐內的組成物可通過使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接從霧化裝置吸入，或霧化裝置可連接至面罩，或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可從以適當方式遞送配制物的裝置經口或鼻而施藥。
施藥至患者的化合物或組合物的量會根據要被施藥者、施藥目的(諸如，預防或治療)、患者的狀態、施藥方式等而改變。在治療的應用中，組成物以足以治愈或至少部分停止疾病及其并發癥的癥狀的量施用至已患有此疾病的患者。有效劑量會根據要被治療的疾病狀況與主治臨床醫師依諸如疾病嚴重性、患者的年齡、體重及一般狀況等因素判斷而定。
投用至患者的組合物可為如上所述的藥學組合物的型式。這些組合物可通過傳統的消毒技術消毒，或可被消毒過濾。水溶液可以為其使用而包裝，或被冷凍干燥，經冷凍干燥的制備物在施藥前與殺菌的水性載體組合。化合物制備物pH通常處于3及11之間，更優選5至9，且最優選7至8。需了解使用某些前述的賦形劑、載體或安定劑會造成藥學鹽的形成。
本發明化合物的治療劑量可根據，例如，治療的特定使用、化合物施藥方式、患者的健康及狀況，及開藥醫師的判斷而改變。本發明化合物于藥學組成物內的比例或濃度會根據包含藥劑、化學特性(例如，疏水性)及施藥路徑的多種因素而改變。例如，本發明的化合物可以含有約0.1至約10％w/v的化合物的生理緩沖水溶液提供，以供腸胃外的施藥。某些典型的藥劑范圍為每天約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在某些方案中，藥劑范圍為每天約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。劑量可根據諸如疾病或異常的型式及進展程度、特定患者的整體健康狀態、選用的化合物的相對生物功效、賦形劑的配制，及其施藥路徑的變量而定。有效劑量可從由試管內或動物模式測試系統衍生的劑量-反應曲線推測。
本發明的化合物還可與一種或多種額外的活性成份(可包含任何藥劑，諸如，抗病毒劑、抗體、免疫抑制劑、抗發炎劑等)組合而配制。
標定化合物及分析方法 本發明的另一方面涉及熒光染料、自旋標定、重金屬或放射性標定的本發明化合物，其不僅可用于形成圖像，還可用于分析(試管內及活體內)，以使組織樣品(包含人類)內的HM74a局部化及量化，及通過結合經標定的化合物而鑒定HM74a配位體。因此，本發明包含含有這種標定化合物的HM74a分析。
本發明進一步包含同位素標記的本發明化合物。“同位素”或“放射性標記”的化合物為其中一個或多個原子以具有與通常自然發現(即，自然發生)的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替換或取代的本發明化合物。可被合并于本發明化合物內的適合的放射性核素不受限地包含2H(也寫成D，氘)、3H(也寫成T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。可被合并于本發明的放射線標記的化合物的放射性核素會根據以放射線標記的化合物的特定應用而定。例如，對于試管內的標記及競爭性分析，結合3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般最有用。對于放射性形成圖像的應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般最有用。
需了解“放射性標記”或“標記化合物”合并至少一種放射性核素的化合物。在某些實施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S及82Br所組成的組。
使放射性同位素合并于有機化合物內的合成方法可應用于本發明化合物，且在本領域是已知的。
放射性標記的本發明化合物可用于篩選分析以鑒定/評估化合物。一般而言，新合成或鑒定的化合物(即，測試化合物)可被評估其降低放射性標記的本發明化合物與HM74a的結合能力。因此，測試化合物的與放射性標記化合物的與HM74a結合的競爭能力與其結合親和性直接相關。
試劑盒 本發明還可包含用于，例如，治療或預防與HM74a相關的疾病或異常的藥學試劑盒。試劑盒可包含一個或多個含有包含治療有效量的本發明化合物的藥學組合物的容器。這種試劑盒，若要的話，可進一步包含一個或多個各種傳統藥學試劑盒組件，諸如，具有一種或多種對本領域技術人員而言顯而易見的藥學可接受載體的容器、另外的容器等。指示要被施用的組份的量、施藥方式及/或混合組份的方式的指示說明(以插頁或標簽)還可被包含于此試劑盒內。
本發明將通過具體實施例來更詳細地說明。下列實施例是作為例示說明的目的，且不應以任何方式限制本發明。本領域技術人員會容易地了解可改變或改良各種不重要的參數而產生基本上相同的結果。
實施例部分的化合物根據本文提供的一種或多種分析而發現為HM74a受體的激動劑或部分激動劑。
實施例 一般信息 所有試劑及溶劑均由商業來源獲得，且直接使用而不需進一步純化。在Water SunFire C18柱中(2.1×50mm，5μM顆粒尺寸)實施LCMS的分析，用0.025％ TFA/水及0.025％ TFA/乙腈洗提，使用105-900Da的質譜掃瞄范圍。制備LCMS純化是在Water FractionLynx系統中，使用質量導向的分級物及化合物特定方法最佳化(J.Comb.Chem.2004，6,874-883)而實施。LC方法是以30mL/min的流速在5分鐘的總操作時間內，利用Waters SunFire柱(19×100mm，5μM顆粒尺寸)，以0.1％ TFA/水及0.1％ TFA/乙腈梯度洗提(方法A)，或Waters xBridge C18柱(19×100mm，5μM顆粒尺寸)，以0.15％ NH4OH/水及0.15％ NH4OH/乙腈梯度洗提(方法B)。NMR光譜是使用VarianMercury-300或Mercury-400光譜儀而獲得。以相對于作為內部標準物的四甲基硅烷的每百萬份的份數(ppm)而記錄化學位移。
實施例1 制備6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
步驟AN-戊基尿素
對于甲醇內的7.0M的氨水溶液(32mL)，逐滴添加1-異氰酸根合戊烷(5.0克，0.044mol)。添加后，混合物在室溫下攪拌1h，且在減壓下濃縮得到白色固體，其不需進一步純化而直接用于下個步驟。對C6H15N2O(M+H)計算的LCMS131.1；測得131.1。
步驟B6-氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
N-戊基尿素(5.8g，0.044mol)、乙酸酐(20mL，0.2mol)及氰基乙酸(4.21g，0.0495mol)的混合物在70℃攪拌2h。冷卻至室溫后，沉淀物通過吸濾收集，用EtOH清洗，及風干而產生6.0g固體。固體在3.0M的氫氧化鈉水溶液(25mL)在70℃處理2h。冷卻至室溫后，反應混合物的pH使用10N HCl水溶液調節至中性，且形成的固體通過過濾收集而得到所要產物，呈白色固體(4.0g，46％產率)。對于C9H16N3O2(M+H)計算的LCMS198.1；測得198.0。
步驟C6-氨基-5-亞硝基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向水(20mL)中的6-胺(氨)基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4.0g，0.020mol)及乙酸(20mL，0.4mol)的攪拌混合物中，緩慢添加亞硝酸鈉(1.5g，0.022mol)。攪拌在室溫下持續2h，此時，反應混和物變粉紅，且沉淀物形成。反應混合物在減壓下濃縮。形成的殘留物溶于NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取而移除副產物。水溶液用HCl中和并濃縮。殘留物用甲醇處理并過濾。過濾物被濃縮得到所要的產物，為粉紅色固體。對C9H15N4O3(M+H)計算的LCMS227.1；測得227.1(M+H)，249.1(M+Na)。
步驟D5，6-二氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
對6-氨基-5-亞硝基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.9g，8.3mmol)及水中的氨溶液(20M，20mL)的混合物，在70℃下緩慢添加連二亞硫酸鈉(3.1g，18毫mol)。攪拌20分鐘后，反應混合物濃縮至約10mL的體積，且于冰浴中冷卻。微綠色固體通過過濾收集，且在高度真空干燥4h而得到所要的產物(1.5g，85％產率)。對C9H17N4O2(M+H)計算的LCMS213.1；測得213.2。
步驟E3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將DMF(20mL)中的5，6-二氨基-1-戊基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.5克，7.1毫mol)及三氟乙酸酐(20mL，100mmol)的混合物在70℃下加熱1h。通過在減壓下蒸發而移除大部分未反應的三氟乙酸酐后，剩余溶液被轉移至密封管件，且在120℃下加熱1h。冷卻至室溫后，反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物用二氯甲烷研制(研磨traturated)形成固體沉淀物。過濾固體而得到所要的產物(0.81g，39.5％產率)。對C11H14F3N4O2(M+H)計算的LCMS291.107；測得291.1。
步驟F3-戊基-6-硫代-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氫-2H-嘌呤-2-酮
在1，4-二噁烷(20mL)中的3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.81克，2.8毫mol)及五硫化磷(1.2g，2.8mmol)的混合物在100℃加熱2h。反應混合物在減壓下濃縮。殘留物通過硅石凝膠色譜分析術純化兩次(在CH2Cl2中的0-50％ MeOH)，產生0.15g的純產物，為黃色固體(0.15g，18％產率)。對C11H14F3N4OS(M+H)計算的LCMS307.1；測得307.1。
步驟G6-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮
向水中的氫氧化鈉溶液(2M，2mL)中的3-戊基-6-硫代-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氫-2H-嘌呤-2-酮(0.15g，0.49mmol)的混合物中，添加二甲基硫酸酯(0.056mL，0.59mmol)。反應混合物在80℃下加熱1.5h，用乙酸驟冷，且用二氯甲烷萃取。干燥有機層(MgSO4)，濃縮，并通過硅石凝膠色譜分析術純化(在己烷中的0-20％EtOAc)得到產物，為黃色固體(0.15g，95％產率)。對C12H16F3N4OS(M+H)計算的LCMS321.1；測得321.1。
步驟H(6E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮-6-
將水(0.80mL)中的6-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮(0.15g，0.23mmol)及(0.80mL，25mmol)的混合物在100℃加熱1h。溶液在減壓下濃縮，且用甲苯共沸處理兩次。形成的殘留物不需進一步純化而用于下個步驟。對C11H16F3N6O(M+H)計算的LCMS305.1；測得305.1。
步驟I6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
(6E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮-6-(0.15g，0.20mmol)與原甲酸乙酯(2mL，10mmol)混合。混合物在100℃下加熱30min，在減壓下濃縮，且通過制備HPLC純化得到所要的產物。對C12H14F3N6O(M+H)計算的LCMS315.1；測得315.1。
實施例2 制備6-丁基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例1中所述的類似方法制備。對于C11H12F3N6O計算的LCMS(M+H)301.1；測得301.1。
實施例3 制備6-丁基-3-甲基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用實施例1中所述的類似方法制備。對于C12H13F3N6O(M+H)計算的LCMS315.1；測得315.1。
實施例4 制備8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
步驟A2-氨基-7-苯甲基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-酮
將DMSO(300mL)中的2-氨基-9-[(1S，2R，3S，4S)-2，3-二羥基-4-(羥基甲基)-環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(60.0g，0.213mol)及苯甲基溴(60.9mL，0.512mol)的混合物在室溫下攪拌18h。濃縮的HCl水溶液(150mL)添加至反應混合物中，且攪拌持續45min。將形成的混合物倒至MeOH(1800mL)中。溶液用2M NaOH溶液中和。形成的白色沉淀物通過過濾收集，用水清洗，且在真空下干燥而得到產物(48g，93.3％)。對于C12H12N5O(M+H)計算的LCMS242.1；測得242.1。
步驟B7-苯甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
向乙酸(750.0mL)及水(50.0mL)中的2-氨基-7-苯甲基-3，7-二氫-6H-嘌呤-6-酮(25.0g，0.104mol)的混合物中，在55℃下逐滴添加亞硝酸鈉(28g，0.41mol)的水溶液(50mL)。添加后，混合物持續攪拌約30min至未留下起始材料為止，然后，冷卻至室溫。將反應混合物濃縮至原始體積的約1/3，然后，用250mL的水稀釋。形成的沉淀物通過過濾收集而得到所要的產物(20g，79.7％)。對于C12H11N4O2(M+H)計算的LCMS243.1；測得243.1。
步驟C7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
7-苯甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(5.0g，21mmol)在DMF(60mL)中與碳酸鈉(3.3g，31mmol)及1-碘戊烷(4.0mL，31mmol)混合。在40℃下攪拌18h后，反應混合物用水及EtOAc稀釋。水性層用EtOAc萃取兩次。干燥混合的有機層，過濾，及濃縮。收集形成的白色固體，且在50℃下的真空爐干燥18h而得到所要的產物(2.84g，44％產率)。對于C17H21N4O2(M+H)計算的LCMS313.2；測得313.2。
步驟D7-苯甲基-3-戊基-6-硫代-1，3，6，7-四氫-2H-嘌呤-2-酮
7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，6.4mmol)及五硫化磷(3.0g，6.7mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中混合。在100℃下攪拌6h后，反應混合物用水(20mL)中的2M氫氧化鈉溶液處理。然后，反應混合物用2N HCl調節成酸性(pH～4)，且用EtOAc萃取。濃縮有機層，且形成的固體用醚清洗而得到產物，為黃色固體(1.30g，61.8％產率)。對于C17H21N4OS(M+H)計算的LCMS329.1；測得329.1。
步驟E7-苯甲基-6-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮
向水中的氫氧化鈉溶液(2M，50.0mL)中的7-苯甲基-3-戊基-6-硫代-1，3，6，7-四氫-2H-嘌呤-2-酮(5.3g，16mmol)的混合物中，添加二甲基硫酸鹽(2.3mL，24mmol)。反應混合物在80℃下攪拌持續一夜，用乙酸驟冷，且用二氯甲烷(DCM)萃取。干燥有機層并濃縮而得到所要的產物(5.2g，98％產率)。對于C18H23N4OS(M+H)計算的LCMS343.2；測得343.1。
步驟F(6Z)-7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮6-
7-苯甲基-6-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮(1.2g，3.5mmol)及肼(10mL，100mmol)混合。在100℃下攪拌持續一夜后，溶液在真空中濃縮。殘留物溶于DMSO且使用制備LCMS純化。收集產物分級物并冷卻干燥而得到產物，為白色粉末(0.56g，60％產率)。對于C17H23N6O(M+H)計算的LCMS327.2；測得327.1。
步驟G9-苯甲基-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
(6Z)-7-苯甲基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮6-腙(0.50g，1.5mmol)與原甲酸乙酯(5mL，30mmol)混合。在60℃下攪拌1h后，反應混合物在真空中濃縮。殘留物用醚處理產生所要的產物，為白色固體(0.25g，48.5％)。對于C18H21N6O(M+H)計算的LCMS337.2；測得337.1。
步驟H6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向乙酸(20mL)中的9-苯甲基-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(0.25g，0.74mmol)的混合物，在N2下添加氫氧化鈀(0.20g，1.4mmol)。混合物在60psi的H2下搖動持續一夜。因為反應未完全，所以添加更多的氫氧化鈀(0.2g，1.4mmol)及濃的HCl(1mL)。形成的混合物在60psi的H2下搖動持續一夜。過濾反應混合物，且過濾物在真空下濃縮而的代產物，為白色固體(0.12g，65.6％)。對于C11H15N6O(M+H)計算的LCMS247.1；測得247.1。
步驟I8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向微波反應管中的THF(5mL)中的6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(0.12g，0.487mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(0.20g，1.1mmol)。混合物在70℃下的微波爐內加熱12min。冷卻至室溫后，使用制備LCMS純化而得到產物(0.011g)。對于C11H14BrN6O(M+H)計算的LCMS325.0，327.0；測得325.0，327.0。
實施例5 制備8-溴-6-丁基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例4中所述的類似方法制備。對于C10H12BrN6O(M+H)計算的LCMS311.0，313.0；測得311.0，313.0。
實施例6 制備8-溴-6-丁基-3-甲基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例4中所述的類似方法制備。對于C11H14BrN6O(M+H)計算的LCMS325.0，327.0；測得325.0，327.0。
實施例7 制備8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A7-烯丙基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮
將DMF(100mL)中的7-烯丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(10.0g，0.052mol)、碳酸鈉(8.3g，0.078mol)及1-碘戊烷(12g，0.062mol)的混合物在45℃下攪拌2天。反應混合物用水及EtOAc稀釋。水性層用EtOAc萃取三次。混合的(combined)有機層用鹽水清洗，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘留物用醚處理，且過濾形成的固體而得到所要的產物，為白色固體(6.2g，45.4％)。對于C13H19N4O2(M+H)計算的LCMS263.2；測得263.2。
步驟B7-烯丙基-6-氯-3-戊基-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮
7-烯丙基-3-戊基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(0.80g，3.0mmol)及磷酰氯(10.0mL，100mmol)的混合物被回流2h。過量的磷酰氯通過真空蒸餾而移除。殘留物用冰水稀釋，用固態K2CO3中和，然后，用DCM萃取三次。干燥混合的有機層，過濾，并濃縮而得到粗制產物(0.60g)，其不需進一步純化而用于下個步驟。對于C13H18ClN4O(M+H)計算的LCMS281.1；測得281.1。
步驟C9-烯丙基-6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將乙醇(20mL)中的7-烯丙基-6-氯-3-戊基-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-酮(0.65g，2.3mol)及疊氮化鈉(0.98g，15mmol)的混合物回流持續一夜。反應混合物在真空下濃縮。殘留物用水及EtOAc稀釋。分離有機相，且水性層用EtOAc萃取兩次。混合的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮而得到粗制產物，其通過制備LCMS純化而得到所要的產物，為白色粉末(0.15g，22.6％)。對于C13H18N7O(M+H)計算的LCMS288.2；測得288.1。
步驟D6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將THF(3mL)中的9-烯丙基-6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(0.10g，0.35mmol)及嗎啉(0.2mL，2.0mmol)的混合物使用N2脫氣5min，且四(三苯基膦)鈀(O)(0.10g，0.086mmol)添加至混合物。在室溫下攪拌持續一夜后，反應混合物與2M HCl水溶液及DCM混合。分離有機層，用Na2SO4干燥，并濃縮。殘留物使用制備LCMS純化而得到產物，為白色粉末(0.030g，35％)。對于C10H14N7O(M+H)計算的LCMS248.0；測得248.0。
步驟E8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將5mL微波反應管中的乙腈(2mL)中的6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(0.020g，0.081mmol)及N-溴琥珀酰亞胺(10mg，8.0mmol)的混合物在70℃下的微波爐內加熱12min。冷卻至室溫后，反應混合物使用制備LCMS純化產生所要的產物，為白色粉末。對于C10H13BrN7O(M+H)計算的LCMS326.0，328.0；測得326.0，328.0。
實施例8 制備2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A4-(戊基胺基)-1H-咪唑-5-腈
將4-氨基-1H-咪唑-5-腈(10.0g，0.0925mol)及戊醛(11mL，0.10mol)在甲醇(100mL)中混合。在室溫下攪拌2小時后，氰基硼氫化鈉(7.0g，0.11mol)添加至該混合物。混合物持續攪拌一夜。濃縮反應混合物，用EtOAc(1L)稀釋，且分別用飽和NaHCO3(30mL)及其后用鹽水(50mL)溶液清洗。有機層于Na2SO4干燥，濃縮，及用combi-flash硅石凝膠色譜分析術(在己烷中的20％-80％ EtOAc)純化產生所要的產物(11.5g，70％)。對于C9H15N4(M+H)計算的LCMS179；測得179.1。
步驟BN-戊基-5-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
將密封管中的1-丁醇(6mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(200mg，1.12mmol)、苯甲酰肼(229mg，1.68mmol)及碳酸鉀(100mg，0.72mmol)的混合物在170℃下攪拌14小時。反應用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。混合的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，且于真空中濃縮。粗制殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物(50mg，17％產率)。對于C16H21N6(M+H)計算的LCMS297.2；測得297.1。
步驟C4-戊基-8-苯基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
N-戊基-5-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(50mg，0.17mmol)及N，N-羰基二咪唑(50mg，0.3mol)溶于THF(10mL)中且在70℃下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物通過制備LCMS(方法B)純化產生所要的產物(25mg，45％產率)。對于C17H19N6O(M+H)計算的LCMS323.2；測得323.1。
步驟D2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
向THF(5mL)中的4-戊基-8-苯基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(25mg，0.078mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(19mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌1小時后，添加酚以使反應驟冷。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法B)純化而得到所要的產物，為白色粉末。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(m，2H)，7.50(m，3H)，4.31(t，J＝7.3Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.43(m，4H)，0.95(m，3H)。對于C17H18BrN6O(M+H)計算的LCMS401.1；測得401.0，403.0。
實施例9 制備2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-戊基-1H-咪唑-4-胺
在1-丁醇(10mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(0.40g，2mmol)、乙酸、酰肼(0.33g，4.5mmol)的混合物，添加碳酸鉀(0.10g，0.72mmol)。混合物被密封且在165℃下攪拌14小時。反應混合物用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取三次。混合的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，且在真空中濃縮。殘留物通過制備LCMS(方法A)純化而產生所要的產物(45mg，10％產率)。對于C11H19N6(M+H)計算的LCMS235.2；測得235.1。
步驟B8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
向THF(10mL)中的5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-戊基-1H-咪唑-4-胺(45mg，0.19mmol)的溶液中，在0℃下添加甲苯(0.3mL，1.0mmol)中的光氣。反應混合物緩慢加溫至室溫且同時攪拌。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化而得到所要的產物(25mg，50％產率)，為白色粉末。對于C12H17N6O(M+H)計算的LCMS261.1；測得261.1。
步驟C2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
向THF(5mL)中的8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.078mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(19mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌1小時后，添加酚以使反應驟冷。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物通過制備LCMS(方法B)純化而產生所要的產物，為白色粉末。對于C12H16BrN6O(M+H)計算的LCMS339.1；測得339.0，341.0。
實施例10 制備2-溴-4-戊基-8-吡啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例8中所述的類似方法制備。對于C16H17BrN7O(M+H)計算的LCMS402.1；測得402.0，404.0。
實施例11 制備2-溴-4-戊基-8-吡啶-3-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例8中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 9.41(s，1H)，8.66(m，2H)，7.59(m，1H)，4.30(t，J＝7.9Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.43(m，4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。對于C16H17BrN7O(M+H)計算的LCMS402.1；測得402.0，404.0。
實施例12 制備8-溴-3-甲基-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例4中所述的類似方法制備。對于C12H16BrN6O(M+H)計算的LCMS339.1；測得339.0，341.0。
實施例13 制備8-苯甲基-2-溴-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例8中所述的類似方法制備。對于C18H19BrN6O(M+H)計算的LCMS415.1；測得415.1，417.1。
實施例14 制備2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A嘧啶-4-碳酰肼
向THF(15mL)中的嘧啶-4-羧酸(1.0g，8.0mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(1.4g，8.9mmol)。回流2小時后，在0℃下用注射器將肼(0.8g，20mmol)緩慢添加至反應混合物中。反應混合物緩慢加溫至室溫，然后，濃縮產生所要的產物，為白色固體。對于C5H7N4O(M+H)計算的LCMS139.1；測得139.1。
步驟BN-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
將乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺硫醇酯(1.5g，6.6mmol)及嘧啶-4-碳酰肼(1.2g，8.7mmol)的混合物回流一夜。反應混合物在減壓下濃縮產生所要的產物，為淡綠色黏稠油。對于C14H19N8(M+H)計算的LCMS299.2；測得299.1。
步驟C4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(14C2)
向THF(10mL)中的N-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(2.0g，6.7mol)的溶液中，在室溫下用注射器緩慢添加甲苯中的光氣20％(4.2g，8.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生化合物14C1及14C2(50mg，2.3％產率)。對于C15H17N8O(M+H)計算的LCMS325.2；測得325.1。
步驟D2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14D1)及8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(14D2)
向THF(5mL)中的4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(14C2)(25mg，0.15mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(19mg，0.22mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后，反應通過酚驟冷。移除溶劑后，殘留物使用制備LCMS(方法B)純化分別產生純的化合物(14D1)及純的化合物14D2。對于C15H16BrN8O(M+H)計算的LCMS403.1；測得403.0，405.0。
實施例15 制備8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例14中所述的類似方法制備。對于C15H16BrN8O(M+H)計算的LCMS403.1；測得403.0，405.0。
實施例16 制備2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A三氟乙酸酰肼
向THF(15mL)中的肼(1.0g，31mmol)的溶液中，在0℃用注射品緩慢添加三氟乙酸酐(6.6g，31mmol)。加溫至室溫后，濃縮反應混合物產生所要的產物，為白色固體。對于C2H4F3N2O(M+H)計算的LCMS129.0；測得129.0。
步驟BN-戊基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-1H-咪唑-4-胺
將乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺硫醇酯(0.53g，2.4mmol)及三氟乙酸酰肼(0.45g，3.5mmol)的混合物回流一夜。濃縮反應混合物產生產物，為淡綠色黏稠油。對于C11H16F3N6(M+H)計算的LCMS289.1；測得289.1。
步驟C4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(C1)及6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(C2)
向THF(10mL)中的N-戊基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]-1H-咪唑-4-胺(55mg，0.19mmol)的混合物中，在0℃下添加甲苯中的20％光氣(0.3mL，10mmol)。反應混合物緩慢加溫至室溫。反應混合物在減壓下濃縮。殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生產物，為C1及C2的混合物(45mg，75％產率)。對于C12H14F3N6O(M+H)計算的LCMS315.1；測得315.0。
步驟D2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(D1)及8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(D2)
向THF(5mL)中的4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(C1)及6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(C2)(45mg，0.14mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(30mg，0.17mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后，通過酚驟冷。移除溶劑后，殘留物使用制備LCMS(方法B)純化分別產生純的化合物(D1)及化合物D2。對于D1 C12H13BrF3N6O(M+H)計算的LCMS393.0；測得393.0，395.0。
實施例17 制備8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例16中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 4.15(t，J＝7.3Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.31(m，4H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H)。對于C12H13BrF3N6O(M+H)計算的LCMS393.0；測得393.0，395.0。
實施例18 制備8-氯-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽
標題化合物使用與實施例15中所述的類似方法制備。對于C15H16ClN8O(M+H)計算的LCMS359.1；測得359.1。
實施例19 制備2-氯-8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例9中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.4(br，1H)，2.40(s，3H)，1.70(m，2H)，1.29(m，4H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)。對于C12H16ClN6O(M+H)計算的LCMS295.1；測得295.1。
實施例20 制備2-氯-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽
標題化合物使用與實施例14中所述的類似方法制備。對于C15H16ClN8O(M+H)計算的LCMS359.1；測得359.1。
實施例21 制備8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
將丁二酸、單甲基酯(4.0g，30.3mmol)及CDI(5.40g，33.3mmol)溶于無水DMF(15mL)中，且在室溫下攪拌3小時。(1Z)-N′-羥基-2-苯基乙酰亞胺酰胺(phenylethanimidamide)(5.0g，33.3mmol)添加至上述溶液中，且混合物在90℃下攪拌20小時。濃縮反應混合物，且殘留物用水及EtOAc稀釋。有機層用水及鹽水清洗，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘留物通過閃式色譜分析術純化(用1:3的乙酸乙酯:己烷洗提)產生所要的產物，為淡微黃色油(5.2g，70％產率)。對于C13H15N2O3(M+H)計算的LCMS247.1；測得247.1。
步驟B3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
向甲醇(30mL)中的甲基3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸酯(5.2g，21.1mmol)的溶液中，添加50mL的1N NaOH水溶液。混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液在0℃下調節成酸性(pH＝3-4)后，反應混合物用EtOAc萃取3次。混合的有機層用水及鹽水清洗，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮而產生所要的產物，為無色油(4.8g，98％)。對于C12H13N2O3(M+H)計算的LCMS233.1；測得233.1。
步驟C3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰肼
向THF(15mL)中的3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(1.0g，4.3mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(0.77g，4.7mmol)。回流2小時后，肼(0.6g，20mmol)在0℃下用注射器緩慢添加至反應混合物中。反應混合物緩慢加溫至室溫，然后濃縮產生所要的產物，為白色固體。對于C12H15N4O2(M+H)計算的LCMS247.1；測得247.1。
步驟D5-3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺
將乙醇(20mL)中的甲基4-(丁基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺硫醇酯(0.80g，3.8mmol)及3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰肼(1.1g，4.5mmol)的混合物回流持續一夜。濃縮反應混合物產生所要的產物，為淡綠色黏稠油。對于C20H25N8O(M+H)計算的LCMS393.2；測得393.1。
步驟E8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將1，4-二噁烷(10mL)中的5-3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺(0.90g，2.3mmol)及N，N-羰基二咪唑(CDI，1.0g，6.2mmol)的溶液在110℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物，為呈白色粉末(80mg，8.3％產率)。對于C21H23N8O2(M+H)計算的LCMS419.2；測得419.1。
步驟F8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
向THF(5mL)中的8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(40mg，0.096mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(19mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌持續一夜，反應以酚驟冷。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物，為白色粉末。對于C21H22BrN8O2(M+H)計算的LCMS497.1；測得497.0，499.0。
實施例22 制備8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-2-氯-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例21中所述的類似方法制備。對于C21H22ClN8O2(M+H)計算的LCMS453.2；測得453.2。
實施例23 制備2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽
步驟A2-(4-溴苯氧基)乙酰肼
向THF(15mL)中的(4-溴苯氧基)乙酸(1.0g，4.3mmol)的溶液中，添加N，N-羰基二咪唑(0.84g，5.2mmol)。回流2小時后，肼(0.6g，20mmol)在0℃下用注射器緩慢添加至反應混合物中。反應混合物緩慢加溫至室溫，然后濃縮產生所要的產物，為白色固體。對于C8H10BrN2O2(M+H)計算的LCMS245.0；測得244.9，246.9。
步驟B5-3-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺
將乙醇(10mL)中的甲基4-(丁基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺硫醇酯(0.80g，3.8mmol)及2-(4-溴苯乙基)乙酰肼(1.0g，4.1mmol)的混合物回流持續一夜。濃縮反應混合物，且殘留物使用Combi-閃式色譜分析術純化(洗提EtOAc/甲醇)產生所要的產物，呈棕色油(1.1g，74％)。對于C16H20BrN6O(M+H)計算的LCMS391.1；測得391.0，393.0。
步驟C8-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將1，4-二噁烷(20mL)中的5-3-[(4-溴苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基-N-丁基-1H-咪唑-4-胺(1.1g，2.8mmol)及N，N-羰基二咪唑(0.68g，4.2mmol)的溶液在110℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物，為白色粉末(0.40g，38％產率)。對于C17H18BrN6O2(M+H)計算的LCMS417.1；測得417.1，419.1。
步驟D4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
8-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(100mg，0.24mmol)及4-吡啶基硼酸(32mg，0.26mol)溶于微波管中的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。溶液以N2脫氣5分鐘后，添加二溴[雙(三苯基正膦基)]-鈀(20mg，0.02mmol)及碳酸鈉水溶液(2M，1mL)。反應混合物在120℃下的微波反應器中加熱20分鐘。冷卻至室溫后，反應混合物用水及EtOAc稀釋。水性層用EtOAc萃取。濃縮混合的有機層。殘留物溶于DMSO/乙腈中，且通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物，為白色粉末(30mg，24％產率)。對于C22H22N7O2(M+H)計算的LCMS416.2；測得417.1。
步驟E2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽
向THF(5mL)中的4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(25mg，0.060mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(13mg，0.072mmol)。反應混合物在室溫下攪拌持續一夜，然后，通過酚驟冷。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化產生所要的產物，為白色粉末。對于C22H21BrN7O2(M+H)計算的LCMS494.1；測得494.0，496.0。
實施例24 制備4’-[(2-溴-4-丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-8-基)甲氧基]聯苯基-3-腈
標題化合物使用與實施例23中所述的類似方法制備。對于C24H21BrN7O2(M+H)計算的LCMS518.1；測得518.1，520.1。
實施例25 制備2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-3-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽
標題化合物使用與實施例23中所述的類似方法制備。對于C22H21BrN7O2(M+H)計算的LCMS494.1；測得494.1，496.1。
實施例26 制備2-溴-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
步驟A4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-硫代酰胺
將甲醇(400mL)中的4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-腈(25g，0.14mol)、硫氫化鈉二水合物(26g，0.28mol)及氯化銨(7.5g，0.14mol)的混合物在室溫下攪拌持續一夜。轉化率根據分析的LCMS約為60％。然后，混合物在50℃下攪拌3小時。移除甲醇，且殘留物用水及EtOAc稀釋。有機層分別用水及鹽水清洗，干燥，并濃縮而產生粗制產物(30.0g)，其不需進一步純化而用于下個步驟。對于C9H17N4S(M+H)計算的LCMS213.1；測得213.1。
步驟B甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺基硫醇酯
向丙酮(40mL)中的4-(戊基基)-1H-咪唑-5-硫代酰胺(1.0g，4.7mmol)的溶液中，逐滴添加碘代甲烷(0.80g，5.6mmol)。混合物在室溫下攪拌持續一夜。移除溶劑，且殘留物用水及乙酸乙酯稀釋。有機層用水及鹽水清洗，干燥并濃縮產生粗制產物(1.2g)，其不需進一步純化而用于下個步驟。對于C10H19N4S(M+H)計算的LCMS227.1；測得227.1。
步驟CN-戊基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
將乙醇(10mL)中的甲基4-(戊基胺(氨)基)-1H-咪唑-5-碳酰亞胺基硫醇酯(0.53g，2.4mmol)及甲酰肼(0.21g，3.5mmol)的混合物回流持續一夜。反應混合物在減壓下濃縮產生所要的產物，為微綠色的黏稠油。對于C10H17N6(M+H)計算的LCMS221.2；測得221.1。
步驟D4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
將1，4-二噁烷(10mL)中的N-戊基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(0.52g，2.4mmol)及N，N-羰基二咪唑(0.57g，3.5mmol)的混合物在110℃下攪拌2小時。溶劑在減壓下移除，且殘留物通過制備LCMS純化產生所要的產物(30mg，5％產率)。對于C11H15N6O(M+H)計算的LCMS247.1；測得247.1。
步驟E2-溴-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
向THF(5mL)的4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.081mmol)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(19mg，0.11mol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后，通過酚驟冷。移除溶劑后，殘留物通過制備LCMS(方法B)純化產生所要的產物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.41(m，4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)。對于C11H14BrN6O(M+H)計算的LCMS325.0；測得325.0，327.0。
實施例27 制備2-溴-4-丁基-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.66(m，2H)，1.32(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。對于C11H14BrN6O(M+H)計算的LCMS325.0；測得325.1，327.1。
實施例28 制備2-氯-8-甲基-4-丙基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.85(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。對于C10H12ClN6O(M+H)計算的LCMS267.1；測得267.1。
實施例29 制備2-溴-8-甲基-4-丙基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 4.23(t，J＝7.3Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.86(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。對于C10H12BrN6O(M+H)計算的LCMS311.0；測得311.0，313.0。
實施例30 制備4-丁基-2-氯-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 4.28(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.82(m，2H)，1.44(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。對于C11H14ClN6O(M+H)計算的LCMS281.1；測得281.1。
實施例31 制備8-溴-6-戊基-3-甲基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例4中所述的類似方法制備。對于C12H16BrN6O(M+H)計算的LCMS339.0，341.0；測得339.0，341.0。
實施例32 制備8-溴-6-異丁基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
步驟A2，6-二氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
將1，2-二氯乙烷(300mL)中的2，6-二氯嘌呤(22.0g，116.4mmol)、二氫吡喃(11.5mL，126mmol)及D-(+)-10-樟腦磺酸(2.20g，9.47mmol)的懸浮液在83℃下攪拌16小時。起始為白色懸浮液，在2hrs后變成黃色，然后變成黑色。反應混合物用CCl3H稀釋，然后用鹽水清洗。有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，且用己烷研制(研磨traturated)3次產生所要的產物。1HNMR(300MHz，CCl3D)δ 8.33(s，1H)，5.75(dd，J＝10.4Hz，2.5Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.79(m，2H)，1.84(m，4H)。
步驟B2-氯-6-肼基-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向1-丁醇(75mL)中的2，6-二氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(5g，20mmol)的懸浮液中，在室溫下添加肼的水合物(2.0mL，40mmol)。混合物在80℃下攪拌4小時。反應混合物在減壓下濃縮產生所要的產物。對于C10H14ClN6O(M+H)計算的LCMS269.1；測得269.0。
步驟C5-氯-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-7H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤
(6Z)-2-氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮肼叉[其為2-氯-6-肼基-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的互變異構體型式；0.1g，0.5mmol]及原甲酸乙酯(3g，20mmol)的混合物在98℃下攪拌12小時。反應混合物在減壓下濃縮而測得產物。對于C11H12ClN6O(M+H)計算的LCMS279.1；測得279.0。
步驟D7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向THF(10mL)中的5-氯-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-7H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤(0.17g，0.50mmol)的溶液中，添加氫氧化鋰(420mg，18mmol)及水(10mL)。在室溫下攪拌10分鐘后，反應混合物在減壓下濃縮得到產物，其不需進一步純化而用于下一個步驟。對于C11H13N6O2(M+H)計算的LCMS261.1；測得261.0。
步驟E6-異丁基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向DMF(20mL)中的7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(2.08g，4.0mmol)的溶液中，添加碳酸鉀(1.10g，8.0mmol)及異丁基碘(1.47g，8.0mmol)。混合物在室溫下攪拌持續一夜。反應用水稀釋且用EtOAc萃取三次。混合的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，且在真空中濃縮而得到產物。對于C15H21N6O2(M+H)計算的LCMS317.2；測得317.1。
步驟F6-異丁基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向二氯甲烷(0.8mL)中的6-異丁基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(20mg，0.06mmol)的溶液中，逐滴添加TFA(0.1mL，1mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，濃縮反應混合物產生粗制產物，其不需進一步純化而用于下一個步驟。對于C10H13N6O(M+H)計算的LCMS233.1；測得233.1。
步驟G8-溴-6-異丁基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
向THF(5mL)中的6-異丁基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮(9.4mg，40mmol)的溶液中，添加N-溴琥珀酰亞胺(8mg，44.7mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且殘留物通過制備LCMS(方法A)純化而提供所要的產物。對于C10H12BrN6O(M+H)計算的LCMS311.0；測得310.9，313.0。
實施例33 5-(8-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-6(7H)-基)戊腈
標題化合物使用與實施例32中所述的類似方法制備。對于C11H11BrN7O(M+H)計算的LCMS336.0；測得336.0，338.0。
實施例34 8-溴-6-(3，3，3-三氟丙基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例32中所述的類似方法制備。對于C9H7BrF3N6O(M+H)計算的LCMS351.0；測得351.0，353.0。
實施例35 8-溴-6-(2-環己基乙基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例32中所述的類似方法制備。對于C14H18BrN6O(M+H)計算的LCMS365.1；測得365.1，367.1。
實施例36 8-溴-6-(3-甲基丁基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例32中所述的類似方法制備。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 8.49(s，1H)，4.62(t，J＝6.5Hz，2H)，1.81(m，1H)，1.74(m，2H)，0.95(t，J＝6.5Hz，3H)。對于C11H14BrN6O(M+H)計算的LCMS325.0；測得325.0，327.0。
實施例37 制備2-溴-8-甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.1(s，3H)，2.38(m，2H)，1.95(m，2H)。對于C11H11BrF3N6O(M+H)計算的LCMS379.0，381.0；測得379.0，381.0。
實施例38 制備2-溴-8-甲基-4-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C12H13BrF3N6O(M+H)計算的LCMS393.0，395.0；測得393.0，395.0。
實施例39 制備2-溴-8-甲基-4-(3，3，3-三氟丙基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C10H9BrF3N6O(M+H)計算的LCMS365.0，367.0；測得365.0，367.0。
實施例40 制備2-溴-4-(4-氟丁基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C11H13BrFN6O(M+H)計算的LCMS343.0，345.0；測得343.0，345.0。
實施例41 制備2-溴-4-(5-氟戊基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C12H15BrFN6O(M+H)計算的LCMS357.0，359.0；測得357.0，359.0。
實施例42 制備2-溴-4-(3-氟丙基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物的使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C10H11BrFN6O(M+H)計算的LCMS329.0，331.0；測得329.0，331.0。
實施例43 制備2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C17H18BrN6O2(M+H)計算的LCMS417.1，419.1；測得417.0，419.0。
實施例44 制備2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26中所述的類似方法制備。對于C16H16BrN6O2(M+H)計算的LCMS403.0，405.0；測得403.0，405.0。
實施例45 制備2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26所述的類似方法制備。對于C18H20BrN6O2(M+H)計算的LCMS431.1，433.1；測得431.0，433.0。
實施例46 制備2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26所述的類似方法制備。對于C17H18BrN6O2(M+H)計算的LCMS417.1，419.1；測得417.0，419.0。
實施例47 制備2-溴-4-丁基-8-(甲氧基甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮
標題化合物使用與實施例26所述的類似方法制備。對于C12H16BrN6O2(M+H)計算的LCMS355.0，357.0；測得355.0，357.0。
實施例A GTPγS補充分析 膜由人類HM74a及Gα0蛋白瞬變轉殖(瞬間感染transiently transfected)的HEK293細胞制備。分析在每一分析點為50μL體積的384-孔的格式(384-well format)中實施。系列的化合物稀釋物在分析緩沖液(20mMHEPES pH.7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，10mg/L的皂苷及10μM GDP)中制備，且在分析沖緩液內與膜(每一分析點2μg)及35S GTPγS(Amersham，0.3nM)混合。混合物在室溫下培育30min，且添加分析緩沖液中的麥胚凝集素SPA珠材(Amersham)(每一分析點0.2mg)。攪拌培育30min后，板材以1500g進行離心處理5min，且結合的35S GTPγS通過在TopCount閃爍計數器上計數而決定。依據此分析的活性化合物具有約50μM或更少的EC50。在某些實施方案中，本發明的化合物具有少于約50μM，少于約40μM，少于約30μM，少于約20μM，少于約10μM，少于約5μM，少于約1μM，少于約500nM，少于300nM，，或少于約200nM的EC50。例如，實施例1的化合物在此分析中具有61nM的EC50。
實施例B 煙酸置換分析 膜由人類HM74a及Gα0蛋白細胞瞬變轉殖的HEK293細胞制備。稱重麥胚凝集素SPA珠材(Amersham)，并懸浮在分析緩沖液(50mM Tris-HCl，pH.7.5，1mM MgCl2及0.02％ CHAPS)內。珠材與膜(75μg膜/mg的珠材)在室溫下混合1hr。旋轉珠材且用緩沖液清洗一次，然后，以5mg珠材/ml再次懸浮于緩沖液內。將20nM的3H煙酸添加至珠材，然后與化合物以(50μl的總體積)混合。非特定的結合通過包含100μM煙酸而決定。結合的混合物在室溫下培育持續一夜并攪拌。板材以1500g進行離心處理5min，且結合的3H煙酸通過在TopCount閃爍計數器上計數而決定。依據此分析的活性化合物具有約50μM或更少的EC50。在某些實施方案中，本發明化合物具有少于約50μM，少于約40μM，少于約30μM，少于約20μM，少于約10μM，少于約5μM，少于約1μM，少于約500nM，少于300nM，，或少于約200nM的EC50。
實施例C FLIPR分析 由人類HM74a及Gα16 DNA細胞轉殖的HEK293e細胞在分析的前一天以50,000個細胞/孔播種于384-孔的板材內。細胞用1X HBSS清洗一次，且用含有3mM丙磺舒的1X HBSS緩沖液中的FLIPR鈣3(分子裝置MolecularDevices)染料，在37℃及5％ CO2下，培育60min。將化合物添加至細胞板，且根據Gα16-媒介的細胞內的鈣反應產生的熒光變化進行測量。依據此分析的活性化合物具有約50μM或更少的EC50。在某些實施方案中，本發明化合物具有少于約50μM，少于約40μM，少于約30μM，少于約20μM，少于約10μM，少于約5μM，少于約1μM，少于約500nM，少于300nM，，或少于約200nM的EC50。
實施例D cAMP分析 將由人類HM74a穩定轉殖的CHO細胞以7,500個細胞/孔播種在96-孔的板的具有10％ FBS的HAMS F12介質內。該板在37℃及5％ CO2下培育持續一夜。測試化合物在含有1X HANKS、20mM HEPES、5μM福斯高林，及0.25mM IBMX的刺激緩沖液內制備。在添加30μL測試化合物之前，將介質從細胞板移除。在37℃及5％ CO2下培育30分鐘后，使用HitHunter cAMP XS分析試劑盒(DiscoverX，CA)分析cAMP量。IC50的決定是以相對于DMSO對照組的化合物抑制作用為基礎。依據此分析的活性化合物具有約100μM或更少的IC50。在某些實施方案中，本發明化合物具有少于約100μM，少于約80μM，少于約60μM，少于約40μM，少于約30μM，少于約20μM，少于約10μM，少于約5μM，少于約1μM，少于約500nM，少于300nM，，或少于約200nM的IC50。例如，實施例1的化合物在該分析中具有20nM的IC50。
實施例E 脂肪細胞解脂作用分析 從Zen Bio購得的前脂肪細胞以8.7×104個細胞/孔覆置于96-孔的板，分化14天，且成熟的脂肪細胞在第15至21天期間進行分析。脂肪細胞的成熟化通過細胞質內具有大的脂質滴的圓細胞存在而進行評估。成熟化后，清洗細胞并用IBMX(100μM)及在含有0.1％的最終DMSO濃度的分析緩沖液中稀釋的各種濃度的化合物進行持續一夜的培養。在持續一夜的培養后，上清液內的甘油濃度用購自Zen-Bio的解脂分析試劑盒決定。540nm的吸收率與樣品內的甘油濃度成正比。IC50的決定是以相對于DMSO對照組的化合物抑制作用為基礎。依據該分析的活性化合物具有約10μM或更少的IC50。在某些實施方案中，本發明化合物具有少于約10μM，少于約5μM，少于約2μM，少于約1μM，少于約500nM，少于300nM，，少于約200nM，少于約100nM，或少于約50nM的IC50。例如，實施例1的化合物在該分析中具有100nM的IC50。
除本文所述外，本發明的各種改性對本領域技術人員來說是顯而易見的。這種改性也應在所附權利要求的保護范圍內。本申請所引述的每一個參考文獻(包含所有專利、專利申請，及公告的)在此被全文并入以供參考。
權利要求
1.一種化學式I的化合物，
或其藥學可接受的鹽或前藥，其中
虛線表示可選的鍵；
X為N、CR3a、CR4aR5a，或NR6a；
Y為N、CR3b、CR4bR5b，或NR6b；
L為-(C1-6亞烷基)-(Q1)m-(C1-6亞烷基)p-(Q2)q-(C1-6亞烷基)r-，其可選地被1、2、3、4、或5個RL1取代，其中，若m及q均為1時，則p為1；
R1為H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或Cy，其中，所述C1-10烷基、C2-10烯基，或C2-10炔基可選地被1、2、3、4、或5個RL2取代；
R2為鹵素、氰基、C1鹵烷基、或乙炔基，其中，該乙炔基可選地被選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy4、CN、NO2、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、或C(O)ORa6的取代基取代；
R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可選地被1、2、或3個獨立地選自Cy1、CN、NO2、鹵素、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代；
R4a、R4b、R5a，及R5b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地被1、2、或3個獨立地選自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
R6a及R6b獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、及S(O)2NRc1Rd1，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地被1、2、或3個獨立地選自Cy2、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NR1cRd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1，及S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
RL1及RL2獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、及S(O)2NRc2Rd2；
Cy為芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Cy1及Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及S(O)2NRc4Rd4的取代基取代；
Cy3和Cy4獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及S(O)2NRc6Rd6的取代基取代；
Q1及Q2獨立地選自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH；
Ra及Ra1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可選地被1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Ra2、Ra3、Ra4、Ra5，及Ra6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基可選地被OH、氰基、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
Rb及Rb1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可選地被1、2、3、4、或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、及Rb6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、氰基、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可選地被1、2、3、4、或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
或Rc及Rd與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基，其可選地被1、2、或3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，所述C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可選地被1、2、3、4、或5個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
或Rc1及Rd1與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基，其可選地被1、2、或3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5的取代基取代；
Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
或Rc2及Rd2與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基；
Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
或Rc3及Rd3與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基；
Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
或Rc4及Rd4與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基；
Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
或Rc5及Rd5與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基；
Rc6及Rd6獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、及雜環烷基烷基，其中，所述C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基可選地被OH、胺(氨)基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、或雜環烷基取代；
或Rc6及Rd6與和其連接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元雜環烷基；
LB為C1-4亞烷基，其可選地由1、2、3、4或5個獨立地選自OH、鹵素、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4鹵烷基)、及胺(氨)基取代基取代；
t1為0或1；且
m、p、q，及r獨立地選自0和1。
2.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，X為N。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，X為CR3a。
4.根據權利要求1或2所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，X為CH。
5.根據權利要求1或2所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，X為C-Me。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，Y為CR3b。
7.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，Y為C-Me。
8.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，Y為N。
9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R3a及R3b獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可選地被1、2、或3個獨立地選自Cy1、CN、NO2、鹵素、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代。
10.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R3a及R3b獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，所述C1-6烷基可選地被1、2、或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
11.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R3a及R3b的獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基。
12.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中
R3a及R3b的至少一個選自Cy1；
Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、-(LB)t1-Cy3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4的取代基取代；
Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
13.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R3a及R3b的至少一個選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其中，所述C1-6烷基可選地被1、2、或3個獨立地選自鹵素、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
14.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R3a及R3b的至少一個是-LA-Cy1，其中，LA為C1-3亞烷基，其可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代。
15.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中
R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基被Cy1取代且可選地被1或2個獨立地選自鹵素、ORa，及SRa的取代基取代；
Cy1選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一個被1或2個R7取代且可選地由1、2、或3個R8取代；
R7在每一次出現時獨立地選自Cy3及-LB-Cy3；
R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且
Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
16.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中
R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基被Cy1取代且可選地由1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代；
Cy1選自芳基及雜芳基，每一個被R7取代及可選地被1、2、或3個R8取代；
R7在每一次出現時獨立地選自Cy3及-LB-Cy3；
R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；且
Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地被1、2、3、4、或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
17.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中
R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基被-O-Cy2取代且可選地被1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代；
Cy2選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個被1或2個R7取代且可選地被1、2、或3個R8取代；
R7在每一次出現時獨立地選自Cy3及-LB-Cy3；
R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4，及C(O)ORa4；且
Cy3選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
18.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中
R3a及R3b的至少一個選自C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基被-O-Cy2取代且可選地被1或2個獨立地選自鹵素、ORa、及SRa的取代基取代；
Cy2的選自芳基及雜芳基，每一個被Cy3取代且可選地被1、2、或3個R8取代；
R8在每一次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及C(O)ORa4；以及
Cy3選自芳基及雜芳基，每一個可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2、NRc6Rd6、ORa6、及SRa6的取代基取代。
19.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，L為-(C1-18烷基)-。
20.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，R1為H或C1-10烷基。
21.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，-L-R1為C1-10烷基。
22.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，-L-R1為C3-7烷基，其可選地被1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH，及CN的取代基取代。
23.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1為丁基或戊基。
24.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為鹵素、氰基、C1鹵烷基，或乙炔基。
25.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為鹵素、氰基，或C1鹵烷基。
26.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為鹵素或C1鹵烷基。
27.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為Br，或CF3。
28.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為Br或Cl。
29.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為Br。
30.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2為Cl。
31.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學可接受鹽，具有式IIa或IIb
32.根據權利要求31項所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中
L為C1-18亞烷基；
R3a為H、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6鹵烷基；且
R2為鹵素或C1鹵烷基。
33.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，具有式IIa1
34.根據權利要求33所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中
-L-R1為C1-7烷基，其可選地由1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代；
R2為鹵素或C1鹵烷基；且
R3a為選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，所述C1-6烷基可選地由1、2、或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
35.根據權利要求33所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，-L-R1為C2-6烷基，其可選地被1、2、3、4或5個鹵素取代；R2為鹵素；且R3a選自H、C1-3烷基、及C1-3鹵烷基。
36.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，具有式IIb1
37.根據權利要求36所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，-L-R1為C1-7烷基，其可選地被1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代；且R2為鹵素或C1鹵烷基。
38.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，具有式IIIa
39.根據權利要求38所述的化合物，或其藥學可接受的鹽，其中，
-L-R1為C3-7烷基，其可選地被1、2、3、4或5個每一個獨立地選自鹵素、環烷基、OH、及CN的取代基取代；
R2為鹵素或C1鹵烷基；且
R3b選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)Rb、S(O)2Rb、及NRcRd，其中，所述C1-6烷基可選地被1、2或3個獨立地選自Cy1、C(O)NRcRd、C(O)ORa、鹵素、ORa、NRcRd、NRcC(O)NRcRd、及NRcC(O)Rb的取代基取代。
40.根據權利要求38或39所述的化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1為C2-6烷基，其可選地由1、2、3、4或5個鹵素取代；R2為鹵素；且R3b選自H、C1-3烷基、及C1-3鹵烷基。
41.根據權利要求1所述的化合物，其選自
6-戊基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
6-丁基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
6-丁基-3-甲基-8-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-丁基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-丁基-3-甲基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-6，9-二氫-5H-四唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-苯基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-吡啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-吡啶-3-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-3-甲基-6-戊基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-苯甲基-2-溴-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-氯-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽；
2-氯-8-甲基-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-氯-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽；
8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-2-氯-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽；
4’-[(2-溴-4-丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-8-基)甲氧基]二苯基-3-腈；
2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-3-基苯氧基)甲基]-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸鹽；
2-溴-4-戊基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-氯-8-甲基-4-丙基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-丙基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
4-丁基-2-氯-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-戊基-3-甲基-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-異丁基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
5-(8-溴-5-氧代-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-6(7H)-基)戊腈；
8-溴-6-(3，3，3-三氟丙基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-(2-環己基乙基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
8-溴-6-(3-甲基丁基)-6，9-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(4，4，4-三氟丁基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(5，5，5-三氟戊基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-8-甲基-4-(3，3，3-三氟丙基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(4-氟丁基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(5-氟戊基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-(3-氟丙基)-8-甲基-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮；以及
2-溴-4-丁基-8-(甲氧基甲基)-1，4-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-i]嘌呤-5-酮.
或其藥學可接受鹽。
42.一種組成物，包含權利要求1至41中任一項所述的化合物以及至少一種藥學可接受載體。
43.一種調節HM74a受體的方法，包括使所述HM74a受體與權利要求1至41中任一項所述的化合物接觸。
44.根據權利要求43所述的方法，其中，所述調節為激動化(agonizing)。
45.一種治療患者的疾病的方法，其中所述疾病與HM74a受體相關，所述方法包括將治療有效量的權利要求1至41所述的化合物給予所述患者。
46.根據權利要求45所述的方法，其中，所述疾病與升高的血漿FFA相關。
47.根據權利要求46所述的方法，其中，所述疾病為血脂異常、高活性的與抗逆轉錄病毒的治療(HAART)有關的脂肪代謝障礙、胰島素抗性、糖尿病、代謝綜合征、動脈粥狀硬化、冠心病、中風、肥胖癥、升高的體重指數(BMI)、增大的腰圍、非酒精性脂肪肝疾病、肝臟脂肪變性、或高血壓。
全文摘要
本發明涉及化學式I的嘌呤酮衍生物，其為HM74a受體的激動劑。本發明進一步提供本發明中化合物的組合物及使用該化合物的方法、及其用于治療疾病的藥學可接受的鹽。
文檔編號C07D487/14GK101479273SQ200780022699
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月22日 優先權日2006年6月23日
發明者布萊恩·麥克卡夫, 柯 張, 鄭昌盛, 薛褚彪, 曹敢峰, 王安來 申請人:英賽特股份有限公司