專利名稱：一種雙異丙酚的精制方法
技術領域：
本發明涉及化合物丙泊酚的精制方法，特別是一種雙異丙酚的精制方法。
背景技術：
雙異丙酚是目前臨床應用最理想、最優秀的麻醉藥物，其化學結構式是 然而雙異丙酚合成會產生許多結構非常相似的其他化合物，此外，雙異丙酚非常容易被氧化，造成了雙異丙酚分離和提純精制的困難。
目前比較有效的分離方法是低溫重結晶和雙步精餾。低溫重結晶是利用雙異丙酚和其他雜質在低溫條件，在非極性溶液中溶解度的不同，選擇性的將雙異丙酚在低溫結晶出來。由于雙異丙酚低溫結晶的操作條件比較苛刻，而且為了能使精制后的雙異丙酚的純度達到藥用的要求，事先必須通過精餾將雙異丙酚原料粗品中的雜質控制在很低的范圍內。由于雙異丙酚在常溫呈液態，所以該方法要求雙異丙酚溶液在低溫條件下凍結12小時以上，生產周期較長，收率比較低。再加上過濾和晶體洗滌都必須在低溫下操作，所以對生產設施也提出了額外要求。雙步精餾是利用雙異丙酚和其他雜質沸點的差異用高效精餾塔分兩次連續進行蒸餾，先蒸去沸點低于雙異丙酚的雜質，再將雙異丙酚蒸出來，從而將沸點高于雙異丙酚的雜質留下。該方法對生產設備要求較高，條件比較苛刻，需要高溫。

發明內容
本發明的目的在于，提供一種精制雙異丙酚的方法，該方法旨在利用色譜分離技術和薄膜蒸餾技術，通過柱色譜分離原理有效的除去了化學結構非常相似的雜質，利用旋轉薄膜蒸發技術縮短了物料在加熱蒸發區的停留時間，減少了雙異丙酚熱分解的可能。
為了實現上述任務，本發明采取如下的技術解決方案一種精制雙異丙酚的方法，該方法采用柱色譜分離和旋轉薄膜蒸發器精餾精制雙異丙酚，其特征在于，具體包括下列步驟將200目～300目硅膠裝入Φ18mm×200mm的層析柱中，在硅膠上層裝入一層薄薄的潔凈沙，裝好待用；用吸管吸取雙異丙酚粗品，沿層析柱內壁、距沙層較近處轉一圈將雙異丙酚粗品慢慢流下；采用石油醚或正己烷為洗脫劑，將洗脫劑沿層析柱的內壁慢慢加入，打開層析柱旋塞，開始洗脫并陸續補加洗脫劑，加壓洗脫；用薄層色譜監儀控洗脫過程，收集主餾分，用旋轉薄膜蒸發器濃縮，蒸干溶劑即得雙異丙酚成品。
本發明的方法不需要對雙異丙酚進行低溫重結晶，不需要對雙異丙酚原料粗品設置純度要求，顯著縮短了精制時間。該方法避免了其他精制分離方法精溜時對雙異丙酚的破壞，增強了產品質量的可控性。
本發明具有以下四大優勢(1)生產操作簡單，生產周期短；(2)生產條件溫和，無須高溫、低溫操作；(3)收率高；(4)用薄膜旋轉蒸發儀可不間斷連續去除溶劑，可以連續進行生產。


圖1是雙異丙酚精制流程圖；圖2是精制前的丙泊酚純度的HPLC圖譜；圖3是精制后的丙泊酚純度的HPLC圖譜圖4是精制得到的丙泊酚的核磁共振氫譜圖；圖5是精制得到的丙泊酚的核磁共振碳譜圖；
圖6是精制得到的丙泊酚的核磁共振DEPT 135歸屬圖；圖7是精制得到的丙泊酚的紅外光譜譜圖；圖8是精制得到的丙泊酚的質譜譜圖；以下結合附圖和發明人給出的實施例對本發明作進一步的詳細說明。
具體實施例方式
本發明的精制雙異丙酚的方法，采取柱層析方法，用石油醚(或正己烷)為洗脫劑進行洗脫，利用硅膠對不同組分作用力的不同，將其分開，收集主餾分，濃縮后得到成品。
實施例11、精制過程描述參見圖1，將200-300目硅膠5g～8g裝入Φ18mm×200mm的層析柱中，在硅膠上層裝入少許潔凈沙子，裝好。
用吸管吸取1.0g純度為98.33％的雙異丙酚粗品，沿層析柱內壁、距沙層較近處、轉一圈將樣品慢慢流下。將洗脫劑石油醚(或正己烷)沿柱內壁慢慢加入，打開層析柱旋塞，開始洗脫并陸續補加洗脫劑(可加壓以加快洗脫速度)。用薄層色譜監控洗脫過程，收集主餾分(約1.0-1.5L)，用旋轉薄膜蒸發器濃縮，蒸干溶劑，得成品0.9g，收率91.5％。進行檢測(包括菌檢和成品質量分析)，完全符合USP28標準要求，且純度為99.96％(見HPLC分析圖譜)，然后充氮包裝，低溫保存。
2、丙泊酚有關物質和純度的檢測2.1儀器和試劑高效液相色譜儀(型號LC-10AD公司名日本島津)；紫外-可見檢測器(型號SPD-10AV)；十萬分子一電子天平(賽多利斯)；丙泊酚對照品(USP標準樣，批號1572503，)；丙泊酚粗品(西安力邦制藥有限公司)；乙腈(色譜純，SK化學公司)；甲醇(色譜級，SK化學公司)；三乙胺(分析純，西安化學試劑廠)；實驗用水為雙蒸去離子水(自制)。
2.2色譜條件色譜柱C18硅膠柱，(150mm×4.6mm，5μm，漢邦公司產品)；流動相甲醇-乙腈-水(60∶15∶25)加100ppm的三乙胺混合作為流動相；流速1.0ml/min；柱溫室溫；檢測波長280nm；進樣量10μl。
檢測液配制取含量(含量溶液配制取本品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含3mg的溶液；精密量取該供試品溶液與內標溶液各5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。)測定項下每1ml中含本品3mg的溶液作為供試品溶液，量取適量，用甲醇制稀釋制成每1ml中含6ug的溶液作為對照品溶液，按含量測定項下的色譜條件進行測定；取預試液20ul注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的20％，再取供試品溶液20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積之和不得大于對照品溶液的主峰面積的(0.2％)。
精制前后的丙泊酚純度的HPLC圖譜(圖2，3)證實，本發明的精制方法可以去掉主要雜質，精制后的產品純度可以達到美國藥典(USP)的標準要求。
3、精制后的丙泊酚的結構確定和解析3.1核磁共振譜儀器型號Varian 300核磁共振儀測試條件溶劑CDCl3內標TMS測試項目1H，13C，DEPT 135精制得到的丙泊酚的核磁共振氫譜圖(圖4)1.26(d，J＝6.9Hz，12H，1位4個甲基)，3.14(dd，J＝6.8Hz，2H，2位的兩個CH)，4.78(s，1H，酚羥基的氫)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H，4位苯環上的氫)，7.05(d，J＝7.6Hz，2H，5位苯環上的氫)。
精制得到的丙泊酚的核磁共振碳譜圖(圖5)22.7(1位甲基碳)，27.1(2位碳)，120.6(4位碳)，123.4(5位碳)，133.6(6位碳)，149.9(7位碳)。
精制得到的丙泊酚的核磁共振DEPT 135歸屬圖(圖6)DE PT 135CH3和CH朝上，CH2朝下，而季碳不出現在譜上。
22.7(1位甲基碳)，27.1(2位碳)，120.6(4位碳)，123.4(5位碳)。
從1H，13C，DEPT 135來看與丙泊酚結構一致。
3.2精制得到的丙泊酚的紅外光譜譜圖(圖7)3574(酚羥基吸收)，2962，2872，1458，1308，1261，1202，1146，1107，1047，959，928，824，793cm-1.
從紅外波譜數據來看，與丙泊酚結構一致。
3.3精制得到的丙泊酚的質譜譜圖(圖8)測試條件EI源178分子離子峰 從譜圖來看，所有碎片峰與丙泊酚結構裂解一致，分子離子峰也相同。總之，三種圖譜結果證明精制得到的丙泊酚的結構是正確的。
實施例2將500g～800g、200目～300目硅膠裝入Φ65mm×800mm的層析柱中，在硅膠上層裝入少許潔凈沙子，裝好。沿層析柱內壁緩慢并均勻地加入100.0g純度為91.7％的雙異丙酚粗品。將洗脫劑石油醚沿柱內壁慢慢加入，打開層析柱旋塞，開始洗脫并陸續補加洗脫劑(可加壓以加快洗脫速度)。用薄層監控洗脫過程，收集主餾分(約8-15L)，用旋轉薄膜蒸發儀濃縮，蒸干溶劑，得成品82.6g，收率90.0％。進行檢測(包括菌檢和成品質量分析)，完全符合USP28標準要求，且純度為99.93％。然后充氮包裝，低溫保存。純度分析方法和結構確定與實施例1相同。
實施例3將5kg～8kg、200目～300目硅膠裝入Φ160mm×1600mm的層析柱中，裝好。沿層析柱內壁緩慢并均勻地加入1.0kg純度為83.4％的雙異丙酚粗品。將洗脫劑正己烷沿柱內壁慢慢加入，打開層析柱旋塞，開始洗脫并陸續補加洗脫劑(可加壓以加快洗脫速度)。用薄層監控洗脫過程，收集主餾分(約60-100kg)，用旋轉薄膜蒸發儀濃縮，蒸干溶劑，得成品743g，收率89.1％。進行檢測(包括菌檢和成品質量分析)，完全符合USP28標準要求，且純度為99.94％。純度分析方法和結構確定與實施例1相同。
權利要求
1.一種精制雙異丙酚的方法，該方法采用柱色譜分離和旋轉薄膜蒸發器精餾精制雙異丙酚，其特征在于，具體包括下列步驟將200目～300目硅膠裝入Φ18mm×200mm的層析柱中，在硅膠上層裝入一層薄薄的潔凈沙，裝好待用；用吸管吸取雙異丙酚粗品，沿層析柱內壁、距沙層較近處轉一圈將雙異丙酚粗品慢慢流下；采用石油醚或正己烷為洗脫劑，將洗脫劑沿層析柱的內壁慢慢加入，打開層析柱旋塞，開始洗脫并陸續補加洗脫劑，加壓洗脫；用薄層色譜監儀控洗脫過程，收集主餾分，用旋轉薄膜蒸發器濃縮，蒸干溶劑即得雙異丙酚成品。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的柱色譜是各種不同種類和型號的色譜介質。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的雙異丙酚原料粗品的摩爾比純度為80％～98.5％。
全文摘要
本發明公開了一種精制雙異丙酚的方法，該方采用柱色譜分離和旋轉薄膜蒸發器精餾精制雙異丙酚，通過柱色譜分離原理有效的除去了化學結構非常相似的雜質；利用旋轉薄膜蒸發技術縮短了物料在加熱蒸發區的停留時間，減少了雙異丙酚熱分解的可能。該方法不需要對雙異丙酚進行低溫重結晶，不需要對雙異丙酚原料粗品設置純度要求，顯著縮短了精制時間。該方法避免了其他精制分離方法精餾時對雙異丙酚的破壞，增強了產品質量的可控性。
文檔編號C07C37/00GK101081804SQ20071001798
公開日2007年12月5日 申請日期2007年6月4日 優先權日2007年6月4日
發明者陳濤, 王進, 關京鋼 申請人:西安力邦制藥有限公司