專利名稱：氨基酸衍生的異丙酚前藥、其組合物和應用的制作方法
技術領域：
本發明提供異丙酚前藥，制備異丙酚前藥的方法，異丙酚前藥的藥物組合物，和應用異丙酚前藥及其藥物組合物來治療或預防例如偏頭痛以及化療后或手術后惡心和嘔吐的疾病或障礙的方法。
背景技術：
異丙酚(2，6-二異丙基苯酚)，(1)是一種低分子量苯酚，其在哺乳動物的麻醉和/或鎮靜的誘導和維持中被廣泛地用作靜脈內鎮靜-催眠劑。異丙酚作為麻醉劑的優點包括麻醉的快速起效、快速清除和最小副作用(Langley等，Drugs 1988，35，334-372)。異丙酚可以通過與GABAA受體復合物—一種雜-低聚物配基門控的氯離子通道相互作用來介導催眠作用(Peduto等，Anesthesiology 1991，75，1000-1009.)。
異丙酚(1)異丙酚在哺乳動物體內被快速代謝，該藥物主要作為異丙酚的葡糖苷酸化和硫酸化的綴合物和4-羥基異丙酚被排泄(Langley等，Drugs1988，35，334-372)。異丙酚清除率超過了肝血流量，這表明肝外組織貢獻了藥物的全面代謝。在體外人腸粘膜異丙酚葡糖苷酸鹽和大鼠的口服給藥研究表明大約90％的所給藥物經歷了首過代謝，腸粘膜的提取解釋了大量的這種體循環前排除(Raoof等，Pnarm.Res.1996，13，891-895)。由于它的廣泛首過代謝，通過注射或靜脈內輸注和口服給予異丙酚不被認為是治療有效的。
異丙酚具有廣泛的生物和醫療應用，其在亞麻醉劑量下是明顯的并包括治療和/或預防頑固性偏頭痛(Krusz等，Headache 2000，40，224-230；Krusz，國際公布號WO 00/54588)。異丙酚，當用于維持麻醉時，當與普通吸入麻醉劑比較時，引起更低的術后惡心和嘔吐(“PONV”)的發生率并且眾多對照臨床研究支持了異丙酚的鎮吐活性(Tramer等，Br.J.Anaesth.1997，78，247-255；Brooker等，Anaesth.Intensive Care 1998，26，625-629；Gan等，Anesthesiology 1997，87，779-784)。當與化療化合物聯合使用時，異丙酚也已經顯示具有鎮吐活性(Phelps等，Ann.Pharmacother.1996，30，290-292；Borgeat等，Oncology 1993，50，456-459；Borgeat等，Can.J.Anaesth.1994，41，1117-1119；Tomioka等，Anesth.Analg.1999，89，798-799)。由多種化療劑(例如順鉑、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、蒽環類藥物等等)誘發的惡心、干嘔和/或嘔吐已經通過給對用常規鎮吐藥(例如5-羥色胺拮抗劑和皮質類固醇)預防抗拒的患者輸注低劑量異丙酚來控制。
異丙酚也已經被用于治療具有難治狀態的癲癇的患者(Brown等，Pharmacother.1998，32，1053-1059；Kuisma等，Epilepsia 1995，36，1241-1243；Walder等，Neurology 2002，58，1327-1332；Sutherland等，Anaesth.Intensive Care 1994，22，733-737))。此外，以亞麻醉劑量在大鼠效能模型中也已經證明了異丙酚的抗驚厥作用(Holtkamp et al.，Ann.Neurol.2001，49，260-263；Hasanet al.，Pharmacol.Toxicol.1994，74，50-53)。
異丙酚也已經被用作抗氧化劑(Murphy et al.，Br.J Anaesth.1992，68，613-618；Sagara et al.，J.Neurochem.1999，73，2524-2530；Young et al.，Eur.J.Anaesthesiol.1997，14，320-326；Wang et al.Eur.J.Pharmacol.2002，452，303-308)。異丙酚在通常用于手術麻醉的劑量，在人身上具有可觀察到的抗氧化作用(Dela Cruz et al.，Anesth.Analg.1999，89，1050-1055)。在各種神經變性疾病中發病機制或后續損傷通路涉及活性氧簇，并且因此可以用抗氧化劑治療或預防(Simonian et al.，Pharmacol.Toxicol.1996，36，83-106)。可以用抗氧化劑治療或預防的具體神經變性疾病的例子包括但不限于弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(″ALS″)、多發性硬化(″MS″)、皮克病、炎性疾病和由炎性介體例如腫瘤壞死因子(TNF)和IL-1引起的疾病。
異丙酚的制劑和應用的明顯問題是水溶性差。因此，異丙酚必須特別地在應用增溶劑或乳化劑的含水介質中制劑(Briggs等，Anaesthesia 1982，37，1099-1101)。例如，在現有商業產品(Diprivan_，Astra-Zeneca)中一種水包油乳劑(乳化劑是卵磷脂混合物Intralipid_)被用于配制異丙酚(Picard等，Anesth.Analg.2000，90，963-969)。不幸地是，該水包油乳劑制劑引起不適及注射部位疼痛。
避免使用添加劑、增溶劑或乳化劑以及伴隨的注射部位疼痛的對異丙酚水溶性差的一個潛在解決方式是水可溶的、穩定的異丙酚前藥，它在體內轉化成異丙酚(Hendler等，國際公布號WO 99/58555；Morimoto等，國際公布號WO00/48572；Hendler等，美國專利號6,254,853；Stella等，美國專利申請號US2001/0025035；Hendler，美國專利號6,362,234；Hendler，國際公布號WO 02/13810；Sagara等，J.Neurochem.1999，73，2524-2530；Banaszczyk等，Anesth.Analg.2002，95，1285-1292；Trapani等，Int.J.Pharm.1998，175，195-204；Trapani等，J.Med.Chem.1998，41，1846-1854；Anderson等，J.Med.Chem.2001，44，3582-3591；Pop等，Med.Chem.Res.1992，2，16-21)。這些存在的異丙酚前藥的明顯問題是它們在體內的高穩定性。這一穩定性阻止有治療意義濃度的異丙酚的釋放，特別是當該前藥是口服給予時。
因此，存在對異丙酚前藥的需求，其在生理條件下是充分不穩定的，以便提供治療有效濃度的異丙酚，特別是當口服給予該前藥時。
概要本文公開的是異丙酚前藥，制備異丙酚前藥的方法，異丙酚前藥的藥物組合物和應用異丙酚前藥來治療或預防疾病或障礙例如偏頭痛、神經變性疾病和化療后或手術后惡心和嘔吐的方法，其滿足了上述需求。在一個具體實施方案中，異丙酚前藥和它們的藥物組合物是口服給藥的。在另一個具體實施方案中，異丙酚前藥通過與排列在胃腸道的腸細胞內表達的轉運蛋白相互作用而被轉運跨過胃腸粘膜。
在第一個方面，提供結構式(I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中X選自由鍵、-CH2-，-NR11-，-O-和-S-組成的組；m是1或2；n是0或1；R1選自由氫、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R2是-OR7或-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]；P和q獨立地為1或2；R3選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R4獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R4和R5與臨近的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R5選自由氫、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R6選自由烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R7選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R8選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R9獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R8和R9與臨近的原子連接時，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R11選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；條件是當R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-時，R2是-OR7；并且當R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]時，R1不是[R5NH(CHR4)pC(O)]-。
在另一方面，提供結構式(II)的化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中R10是氫或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；N是0或1；P和q獨立地為1或2；R3、R4、R5、R8和R9各自如上所描述；條件是當R10是氫時n是1。
在另一方面，提供藥物組合物。本文公開的藥物組合物通常包含一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物，以及藥學上可接受的載體，例如稀釋劑、載體、賦形劑或輔劑。稀釋劑、載體、賦形劑和輔劑的選擇將取決于，除其它因素外，希望的給藥模式。在一個具體實施方案中，給藥模式是口服。
在還另一方面，提供治療不同疾病或障礙的方法。本文公開的方法通常包括給藥一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物，以便在患者的血液和/或組織中獲得治療有效濃度的異丙酚。所述方法適用于治療或預防疾病或障礙，該疾病或障礙包括但不限于偏頭痛、化療后或手術后惡心和嘔吐以及神經變性障礙(例如癲癇、弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、皮克病等等)。該方法通常包括給予需要此治療或預防的患者治療有效量的一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物，或包含一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物的藥物組合物。
在還另一方面，提供誘導和/或維持哺乳動物麻醉或鎮靜的方法。該方法通常包括給予需要此麻醉或鎮靜誘導和/或維持的患者治療有效量的一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物，或者包含一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物的藥物組合物。
詳細說明定義“烴基”自身或作為另一取代基的部分指通過從母體烷、烯或炔的單個碳原子除去一個氫原子衍生的飽和的或不飽和的、支鏈的、直鏈或環狀一價烴基。典型的烴基基團包括但不限于甲基；乙基類例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
術語“烴基”特別意指包括具有任何飽和度或飽和水平的基團，即僅具有單個碳-碳鍵的基團，具有一個或多個雙碳-碳鍵的基團，具有一個或多個三碳-碳鍵的基團和具有單、雙和三個碳-碳鍵的混合物的基團。當意指飽和的具體水平，使用“烷基”、“烯基”和“炔基”的表述方式。優選地，烴基基團包含1-20個碳原子，更優選地，1-10個碳原子，甚至更優選1-6個碳原子。“C1-6烴基”指包含1-6個碳原子的烴基基團。
“烷基”自身或作為另一取代基的部分指通過從母體烷的單個碳原子去掉一個氫原子衍生的飽和支鏈的、直鏈或環狀烴基基團。典型的烷基基團包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基類例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環丙-1-基等；丁烷基類例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環丁烷-1-基等等。
“烯基”自身或作為另一取代基的部分指通過從母體烯的單個碳原子除去一個氫原子衍生的具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和支鏈的、直鏈或環狀烴基基團。關于雙鍵該基團可以是順式或反式構象。典型的烯基基團包括但不限于乙烯基；丙烯基類例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基類例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”自身或作為另一取代基的部分指通過從母體炔的單個碳原子除去一個氫原子衍生的具有至少一個碳碳三鍵的不飽和支鏈的、直鏈或環狀烴基基團。典型的炔基基團包括但不限于乙炔基；丙炔基類例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基類例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
“酰基”自身或作為另一取代基的部分指基團-C(O)R30，其中R30是如本文所定義的氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。有代表性的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲酰基、芐基羰基等。
“烴氧基”自身或作為另一取代基的部分指基團-OR31，其中R31代表如本文所定義的烴基或環烴基基團。有代表性的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基等。
“烴氧基羰基”自身或作為另一取代基的部分指基團-C(O)OR31，其中R31是如上所定義。
“芳基”自身或作為另一取代基的部分指從母體芳環系統的單個碳原子除去一個氫原子衍生的一價芳烴基團。典型的芳基基團包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、9，10-苯稠菲、三萘和類似的基團的基團。優選地，芳基基團包含6-20個碳原子，更優選6-12個碳原子。
“芳基烴基”自身或作為另一取代基的部分指非環狀的烴基基團，其中與碳原子，通常是末端或sp3碳原子鍵合的氫原子中的一個被芳基基團取代。典型的芳基烴基基團包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。當意指具體的烴基部分，使用術語芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。優選地，芳基烴基基團是(C6-C30)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)且芳基部分是(C6-C20)，更優選地，芳基烴基是(C6-C20)芳基烴基，例如芳基烴基基團的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)且芳基部分是(C6-C12)。
“氨甲酰基”自身或作為另一取代基的部分指基團-C(O)N(R32)R33，其中R32和R33獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、雜芳基或取代的雜芳基，如本文所定義。
本文使用的“化合物”指被本文公開的通式包含的化合物并且包括在其結構被在本文公開的那些結構式內的任何具體化合物。這些化合物可以通過它們的化學結構和/或化學名稱來鑒別。當化學結構和化學名稱沖突時，化學結構對于化合物的鑒定是決定性的。這些化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以作為立體異構體存在，例如雙鍵異構體(即幾何異構體)、對映異構體或非對映體。因此，當沒有具體說明在手性中心的立體化學時，本文描述的化學結構包括在那些手性中心的所有可能的構型，包括立體異構純的形式(例如幾何純、對映體純或非對映體純)以及對映體和非對映體混合物。對映體和非對映體混合物可以采用對于技術人員公知的分離技術或手性合成技術被拆分成它們的成分對映體或非對映體。這些化合物也可以以包括烯醇式、酮式和它們的混合物在內的多種互變異構形式存在。因此，本文描述的化學結構包括舉例的化合物的所有可能的互變異構形式。這些化合物也包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子具有與在自然中常規發現的原子質量不同的原子質量。可以被結合到該化合物中的同位素的例子包括但不限于2H、3H、13C、14C，15N、17O和18O。化合物可以以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合的形式和作為N-氧化物。通常，水合的、溶劑化的和N-氧化物形式在本發明的范圍內。某些化合物可以以多晶型或無定形形式存在。通常，所有物理形式對于本文考慮的應用是等同的并且預期在本公開的范圍內。此外，應該理解，當舉例說明化合物的部分結構時，括號指部分結構與分子的其余部分結合的點。
“環烴基”自身或作為另一取代基的部分指飽和的或不飽和的環狀烴基基團。當意指飽和的具體程度，采用術語“環烷基”或“環烯基”。典型的環烴基基團包括但不限于從環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等衍生的基團。優選地，環烴基基團是(C3-C10)環烴基，更優選(C3-C7)環烴基。
“環雜烴基”自身或作為另一取代基的部分指飽和的或不飽和的環狀烴基基團，其中一個或多個碳原子(和任何結合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。取代碳原子的典型的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當意指飽和的具體水平，采用術語“環雜烷基”或“環雜烯基”。典型的環雜烴基包括但不限于衍生自環氧化物、氮雜環丙烯、硫雜丙環、咪唑烷(imidazoidine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、喹核堿等的基團。
“雜烴基、雜烷基、雜烯基和雜炔基”自身或作為另一取代基的部分分別指烴基、烷基、烯基和炔基基團，其中一個或多個碳原子(以及任何結合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子基團替代。可以包括在這些基團中的典型的雜原子基團，包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR34R35-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR36R37、-PR38-、-P(O)2-、-POR39-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR40R41-等，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
“雜芳基”自身或作為另一取代基的部分指通過從母體雜芳環系統的單個原子除去一個氫原子衍生的一價雜芳基團。典型的雜芳基基團包括但不限于衍生自吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪酰胺、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夾氧雜蒽等的基團。優選地，雜芳基基團是5-20元雜芳基，更優選5-10元雜芳基。優選的雜芳基基團是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪酰胺的那些。
“雜芳基烴基”自身或作為另一取代基的部分指非環狀烴基，其中與碳原子，典型的是末端或sp3碳原子鍵合的氫原子中的一個被雜芳基基團取代。當意指具體的烴基部分，采用術語雜芳烷基、雜芳烯基和/或雜芳炔基。在優選的具體實施方案中，雜芳基烴基基團是6-30元的雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元的且雜芳基部分是5-20元的雜芳基，更優選6-20元的雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元的且雜芳基部分是5-12元的雜芳基。
“母體芳環系統”指具有共軛π電子系統的不飽和的環狀或多環狀環系統。特別包括在“母體芳環系統”定義內的是稠合環系統，其中一個或多個環是芳香族的并且一個或多個環是飽和的或不飽和的，例如芴、二氫化茚、茚、phenalene等。典型的芳環系統包括但不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、二氫化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、9，10-苯稠菲、三萘等。
“母體雜芳環系統”指其中一個或多個碳原子(以及任何結合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子替代的芳環系統。典型的替代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。特別包括在“母體雜芳環系統”定義內的是稠合的環系統，其中一個或多個環是芳香族的并且一個或多個環是飽和的或不飽和的，例如砷雜茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氫吲哚、夾氧雜蒽等。典型的雜芳環系統包括但不限于砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪酰胺、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夾氧雜蒽等。
“藥物組合物”指至少一種式(I)或(II)的化合物和藥學上可接受的載體，該化合物與所述載體一起被給予患者。
“藥學上可接受的鹽”指式(I)或(II)的化合物的鹽，其擁有母體化合物的希望的藥理活性。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，與無機酸形成的，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的，例如醋酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸，3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)當存在于母體化合物中的酸質子被金屬離子取代的形成的鹽，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機堿的配合物例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。
“藥學上可接受的載體”指稀釋劑、輔劑、賦形劑和載體，式(I)或(II)的化合物與其一起給予。
“患者”包括人類。術語“人類”和“患者”在本文中是互換使用的。
“PEPT1”指在某些組織例如腸中通常吸收二肽和三肽(和相關結構)的寡肽轉運蛋白(Adibi，S.A.，Gastroenterology 1997，113，332-340；Leibach等，Ann.Rev.Nutr.1996，16，99-119)。
“預防”指減少獲得疾病或障礙的風險(即，使疾病的至少一種臨床癥狀在患者中不產生，其可能遭受或感染疾病但還沒有經歷或顯示該疾病的癥狀)。
“前藥”指藥物分子的衍生物，其需要在體內轉化以釋放活性藥物。前藥通常，但不是必需，在被轉化成母體藥物前是無藥理活性的。包含羥基的藥物例如可以被轉化成酯、碳酸酯、酰氧基烴基或磺酸酯前藥，其可以在體內水解以提供羥基化合物。功能基團不同于上面列出那些的藥物的前藥對于技術人員是公知的。
“前部分(promoiety)”指保護基團的形式，該保護基團當用于掩蓋藥物分子內功能基團時，將藥物轉化成前藥。通常，該前部分將通過鍵與藥物連接，所述鍵在體內通過酶或非酶方式被裂解。
“保護基團”指一團原子，當在分子中與反應性功能基團連接時它掩蓋、減少或防止功能基團的反應性。保護基團的例子可以在Green等″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版1991)和Harrison等″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，)1971-1996中找到。代表性的氨基保護基團包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、芐基、芐氧基羰基(″CBz″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基基團、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(″FMOC″)、硝基-藜蘆氧基羰基(″NVOC″)等。有代表性的羥基保護基團包括但不限于羥基被酰化或烷基化的那些，例如芐基和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”指其中一個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M獨立地是鹵原子；R60、R61、R62和R63獨立地是氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地R60和R61與它們鍵合的氮原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；且R64和R65獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地R64和R65與它們鍵合的氮原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更優選-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最優選-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62是如上所定義。
“被PEPT1轉運蛋白轉運”指跨表達PEPT1轉運蛋白的細胞膜的分子的轉運。該轉運通過與轉運蛋白相互作用發生，并且通過跨膜的H+的協同轉運供能。
任何疾病或障礙的“治療”指下述的一種或多種(1)改善疾病或障礙(即阻止或減少疾病或它的至少一種臨床癥狀的發展)；(2)改善至少一種身體參數，其可能不被患者識別；(3)抑制該疾病或障礙，身體地(例如穩定可識別的癥狀)、生理地(例如穩定身體參數)或兩者；和(4)延遲疾病或障礙的發病。
“治療有效量”指化合物或組合物的量，當給予患者時，其足以達到理想的治療。該“治療有效量”將隨著化合物、被治療的患者的疾病及其嚴重程度和年齡、體重等變化。
現在將對某些優選的化合物和制備以及給藥這些化合物的方法給出詳細的參考。本發明不限于那些優選的化合物和方法，而是通過后面提出的權利要求進行限定。
化合物本文公開的化合物是異丙酚的前藥。第一類異丙酚前藥包括結構式(I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中X選自由鍵、-CH2-、-NR11-、-O-和-S-組成的組；M是1或2；n是0或1；R1選自由氫、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R2是-OR7或-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]；P和q獨立地為1或2；R3選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R4獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R4和R5與臨近的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R5選自由氫、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R6選自由烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R7選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R8選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R9獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R8和R9與臨近的原子連接時，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R11選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；條件是當R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-時，R2是-OR7；并且當R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]時，R1不是[R5NH(CHR4)pC(O)]-。
在一個具體實施方案中，式(I)化合物衍生自α-氨基酸(例如[H2N(CHR4)C(O)OH]和/或[HNR8(CHR9)C(O)OH])包括但不限于20個遺傳編碼的氨基酸和非編碼的氨基酸，例如2，3-二氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、羥基賴氨酸、高絲氨酸、高精氨酸、高酪氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、orthinine、N-甲基亮氨酸、犬尿素、青霉胺、4-氨基苯丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亞砜、叔丁基丙氨酸、4-羥基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、4，4，4-三氟-蘇氨酸、甲狀腺氨酸、6-羥基色氨酸、5-羥基色氨酸、3-羥基犬尿素、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、(2-(4-吡啶)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基-苯丙氨酸、3-(2-噻唑基)丙氨酸、鵝膏蕈氨酸、使君子氨酸、3-三氟甲基苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、叔丁基甘氨酸、環戊基甘氨酸、環己基甘氨酸、苯基甘氨酸、環己基丙氨酸、硫代組氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、別異亮氨酸、硫代脯氨酸、脫氫脯氨酸、羥基脯氨酸、異3-哌啶甲酸、高脯氨酸、N-乙酰基賴氨酸、氨基苯基丁酸、在苯基部分的鄰、間或對位用如下基團的一種或多種取代的苯丙氨酸(C1-C4)烴基、(C1-C4)烴氧基、鹵素或硝基，或用亞甲二氧基基團、β-2-和3-噻吩丙氨酸、β-2-和3-呋喃丙氨酸、2-、3-和4-吡啶丙氨酸、β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸、β-(1-和2-萘基)丙氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-硫代-酪氨酸、3-羧基-酪氨酸、3-磷酸基-酪氨酸、酪氨酸的4-甲烷磺酸酯、酪氨酸的4-甲烷磷酸酯、3，5-二碘酪氨酸或3-硝基酪氨酸取代的。
在式(I)化合物的一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基。優選地，R3是氫、烴基或取代的烴基，更優選地，R3是氫或C1-4烴基，甚至更優選R3是氫或甲基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、芳基或取代的芳基。優選地，R3是氫、苯基或取代的苯基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是氫或[R5NH(CHR4)pC(O)]-，其中p是1。優選地，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，且R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，且R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，R5是R6-、R6C(O)-或R6OC(O)-且R6是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基或雜芳基烴基。優選地，R6是C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R1是氫或[R5NH(CHR4)pC(O)]-，其中p是2。優選地，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，當R4和R5與相鄰的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2且R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優選地，R4是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2，R5是氫，且R4是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-OR7且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7],q是1，R8是氫且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優選地，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，更優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫且R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫且R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫且R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基且R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7],q是2，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。優選地，R8是氫且R9是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，m是1，n是0，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方式
中，m是1，n是0，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH，以提供式(III)化合物 其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(III)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(III)化合物的一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(III)化合物的一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(III)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(III)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(III)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(III)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(III)化合物的一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH，以提供式(IV)化合物
其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(IV)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(IV)化合物的一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(IV)化合物的一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(IV)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(IV)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(IV)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(IV)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(IV)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是-O-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是-O-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH以提供式(V)化合物
其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(V)化合物的一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(V)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是-S-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是-S-，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH，以提供式(VI)的化合物 其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(VI)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VI)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH，以提供式(VII)化合物 其中R3是氫或甲基且R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(VII)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基、優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。在式(VII)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是1，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫，R2是-OR7，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是1，X是鍵，R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R2是-OH，以提供式(VIII)化合物
其中R3是氫或甲基且R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(VIII)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。在式(VIII)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是鍵，R1是選自由氫、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R6是烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R7是烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫或烴基，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R1是氫。優選地，R6是C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫或烴基，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一個形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氫，以提供式(IX)的化合物
其中R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(IX)化合物的一個具體實施方案中，R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。在式(IX)化合物的另一個具體實施方案中，R8是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基，R8是氫或烴基，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氫，以提供式(X)的化合物 R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(X)化合物的一個具體實施方案中，R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R8是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基，R7是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基或雜芳基烴基，R8是氫或甲基，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]，q是1且R7是氫，以提供式(XI)的化合物
其中R3是氫或甲基，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(XI)化合物的一個具體實施方案中，R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。在式(XI)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。在式(X)化合物的另一個具體實施方案中，R8是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是OR7且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基、更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7且R7是氫，以提供式(XII)的化合物 在式(XII)化合物的一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XII)化合物的另一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是0，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7且R7是氫，以提供式(XIII)的化合物
在式(XIII)化合物的一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XIII)化合物的另一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是1，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7且R7是氫，以提供式(XIV)的化合物 其中R3是氫或甲基。
在式(XIV)化合物的一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XIV)化合物的另一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基且R7是氫、烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R7是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R7是氫。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，m是2，n是1，X是鍵，R1是氫，R2是-OR7且R7是氫，以提供(XV)的化合物 其中R3是氫或甲基。
在式(XIV)化合物的一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XIV)化合物的另一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。
另一類異丙酚前藥包括結構式(II)的化合物
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其N-氧化物，其中R10是氫或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；N是0或1；P和q獨立地是1或2；R3是選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R4是獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或任選地，當R4和R5與鄰近的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R5是選自由氫、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R6選自由烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R8選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R9獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R8和R9與臨近的原子連接時，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；
條件是當R10是氫時，n是1。
在一個具體實施方案中，式(II)化合物衍生自α-氨基酸(例如[H2N(CHR4)C(O)OH])和/或[NHR8(CHR9)C(O)OH]包括但不限于20個遺傳編碼的氨基酸和非編碼的氨基酸，2，3-二氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、羥基賴氨酸、高絲氨酸、高精氨酸、高酪氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、orthinine、N-甲基亮氨酸、犬尿素、青霉胺、4-氨基苯丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亞砜、叔丁基丙氨酸、4-羥基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、1，2，3，4四氫異喹啉-3-羧酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、4，4，4-三氟-蘇氨酸、甲狀腺氨酸、6-羥基色氨酸、5-羥基色氨酸、3-羥基犬尿素、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、(2-(4-吡啶)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基-苯丙氨酸、3-(2-噻唑基)丙氨酸、鵝膏蕈氨酸、使君子氨酸、3-三氟甲基苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、叔丁基甘氨酸、環戊基甘氨酸、環己基甘氨酸、苯基甘氨酸、環己基丙氨酸、硫代組氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、別異亮氨酸、硫代脯氨酸、脫氫脯氨酸、羥基脯氨酸、異3-哌啶甲酸、高脯氨酸、N-乙酰基賴氨酸、氨基苯基丁酸、在苯基部分的鄰、間、對位用如下基團的一種或多種取代的苯丙氨酸(C1-C4)烴基、(C1-C4)烴氧基、鹵素或硝基，或用亞甲二氧基基團、β-2-和3-噻吩丙氨酸、β-2-和3-呋喃丙氨酸、2-、3-和4-吡啶丙氨酸、β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸、β-(1-和2-萘基)丙氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-硫代-酪氨酸、3-羧基-酪氨酸、3-磷酸基-酪氨酸、酪氨酸的4-甲烷磺酸酯、酪氨酸的4-甲烷磷酸酯、3，5-二碘酪氨酸或3-硝基酪氨酸取代的。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基。在另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、烴基或取代的烴基。優選地，R3是氫或C1-4烴基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、芳基或取代的芳基。優選地，R3是氫、苯基或取代的苯基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1且R3是氫、芳基烴基或取代的芳基烴基。優選地，R3是氫、芐基或取代的芐基。
在式(II)化合物的一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1且R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(II)化合物的一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R4是取代的烷基。優選地，R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R5是氫且R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，R5是R6-、R6C(O)-或R6OC(O)-且R6是烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基或雜芳基烴基。優選地，R6選自由C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基組成的組。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2且每個R4獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優選地，每個R4獨立地是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。更優選地，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是2，R5是氫，且每個R4獨立地是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是1，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基，雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是1，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是1，R8是氫或甲基且R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是1，R8是氫或甲基且R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是1，且R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，q是2，R8是氫或甲基且每個R9獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。更優選地，R8是氫且每個R9獨立地是氫、C1-4烴基、環戊基、環己基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是0，q是1，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R5是氫，以提供式(XVI)的化合物 其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVI)化合物的另一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地。R4是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優選地，R8是氫且R9是選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVI)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XVI)化合物的一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1，q是1，R10是氫，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基，R8是氫，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R3是氫或甲基。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1，q是1且R10是氫，以提供式(XVII)的化合物 其中，R3是氫或甲基，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，在式(XVII)化合物中，R8是氫。
在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，R9是氫、烷基或環烷基。優選地，R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，R9是取代的烷基。優選地，R9是-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，R9是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R9是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。
在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVII)化合物的一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。
在式(XVII)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1，q是1，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，R3是氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基或雜芳基，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，R5是氫，R8是氫或甲基，R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。優選地，R3是氫、C1-4烴基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，更優選地，R3是氫或甲基。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(II)化合物的另一個具體實施方案中，n是1，q是1，R10是[R5NH(CHR4)pC(O)]-，p是1，且R5是氫，以提供式(XVIII)的化合物 其中R3是氫或甲基，R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，R8是氫或甲基且R9是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，R4是氫、烷基或環烷基。優選地，R4是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(XVIII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是取代的烷基。優選地，R4是CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
在式(XVIII)化合物的另一個具體實施方案中，R4是芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或雜芳基烷基。優選地，R4是苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基。優選地，R8是氫且R9是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基，或任選地，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶，吡咯烷或哌啶環。
在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，N-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是L-構型的。在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，C-末端氨基酸殘基的α-碳是D-構型的。在式(XVIII)化合物的一個具體實施方案中，N-和C-末端氨基酸殘基的α-碳都是L-構型的。
在式(XVIII)化合物的另一個具體實施方案中，R3是氫。
結構式(I)-(XVIII)的化合物可以口服給藥，并且可以跨過排列在胃腸道內腔的細胞(即腸上皮細胞)被轉運。不希望被任何特定的轉運機制束縛，結構式(I)-(XVIII)的一些化合物可能是質子偶聯的腸肽轉運系統(“PEPT1”)的底物(Leibach等，Annu.Rev.Nutr.1996，16，99-119)，其通常介導包括來自食物蛋白消化的由兩或三種氨基酸組成的小完整肽的細胞攝取，在腸中，小肽不能有效地通過被動擴散吸收，PEPT1可以作為用于它們的跨胃粘膜頂膜的有效攝取的載體起作用。
測定式(I)-(XVIII)的化合物是否起PEPT1轉運蛋白的底物作用的方法在本文實施例131中公開(見第5部分)。在體外系統中，應用被設計外源性地表達轉運系統的細胞或可使用內源性地表達轉運蛋白的細胞系(例如Caco-2細胞)來分析式(I)-(XVIII)的化合物通過PEPT1轉運蛋白的轉運。在體外評價異丙酚前藥化合物向異丙酚的酶轉化的標準方法在本文實施例132中公開。
異丙酚前藥化合物對大鼠和猴的口服給藥分別在實施例134和135中描述。
異丙酚前藥化合物的合成式(I)-(XVIII)的化合物可以通過在流程

圖1-10中圖解的方法獲得。適用于制備這些化合物和它們的中間體原料是可商購得到的或能夠通過公知的合成方法制備(Harrison等，″Compendium ofSynthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbook of Organic Chemistry，″Beilstein Institute of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser等，″Reagents for Organic Synthesis，″第1-17卷，WileyInterscience；Trost等，″Comprehensive Organic Synthesis，″Pergamon Press，1991；″Theilheimer′s Synthetic Methods ofOrganic Chemistry，″第1-45卷，Karger，1991；March，″AdvancedOrganic Chemistry，″Wiley Interscience，1991；Larock″Comprehensive Organic Transformations，″VCH Publishers，1989；Paquette，″Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，″John Wiley & Sons，1995)。合成本文描述的化合物和/或原料的其它方法在本領域中都有描述或者對于技術人員是顯而易見的。因此，在本文流程圖1-10中列出的方法是例證性的而不是全面的。
在流程圖1中說明了適用于制備式(I)化合物的某些氨基酸構件。L-或D-立體化學的氨基酸都可以用在這些反應中。化合物(2)是受保護的門冬氨酸或谷氨酸殘基，其中保護基團Pg1和Pg2在正交條件下是可除去的。對于氮原子有用的保護基的非限制性的例子包括叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)部分，而用于羧基的那些包括叔丁基、芐基和9-芴基甲基酯。氮保護的氨基酸殘基可以經由轉化成它的NHS酯被方便地偶聯激活，如通過化合物(7)和(8)的制備來說明。
反應流程圖1
制備式(I)化合物的方法，其中n是0，m是1或2，X是鍵，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(10)，是在反應流程圖2中說明的。化合物(4)在肽偶聯劑的存在下與活性酯(7)或被保護的氨基酸(6)反應以提供中間體(9)，其脫保護后得到化合物(10)。
流程圖2 以相似的方式，制備式(I)化合物，其中n是0，m是1或2，X是鍵，R1是氫且R2是-[NH(CHR)C(O)OH]即化合物(13)的方法在反應流程圖3中說明。化合物(11)在肽偶聯劑的存在下與活性酯(8)或被保護的氨基酸(5)反應以提供中間體(12)，其脫保護后得到化合物(13)。
流程圖3 式(I)化合物也可以經由固相合成方法制備，如在下面用于制備化合物(10)和(13)的反應流程圖4中說明。
流程圖4
式(I)化合物，其中n是0，m是1，X是0，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(18)，可以通過在反應流程圖5中說明的方法制備。
通過用光氣當量處理然后與絲氨酸二肽(17)反應，將異丙酚轉化成氯甲酸酯衍生物(16)。脫保護得到異丙酚碳酸酯化合物(18)。
流程圖5 式(I)化合物，其中n是1，m是1或2，X是鍵，R1是[H2N(CHR)C(O)]-且R2是OH，即化合物(23)，可以通過在反應流程圖6中說明的方法制備。被保護的天冬氨酸或谷氨酸二肽(19)在堿或金屬促進劑存在下用偕-二烴基化劑(20)處理(通常是可溶的Ag+或Hg2+鹽)以得到中間體(21)。用異丙酚從(21)置換第二離去基團X2產生酰氧基烴基醚(22)，其脫保護后得到期望的化合物(23)。如果(27)中的X2是SR(例如硫代甲基)，先通過用磺酰氯或相似的鹵化劑處理進行活化然后用異丙酚置換得到化合物(22)。
流程圖6 或者，化合物(22)可以通過首先產生鹵代烴(或硫代烴)異丙酚醚，然后用二肽的羧酸陰離子(19)置換離去基團X2來制備，見反應流程圖7。
流程圖7
以類似的方式，式(I)化合物，其中n是1，m是1或2，X是鍵，R1是氫且R2是-[NH(CHR)C(O)OH]，即化合物(28)可以被制備，如在反應流程圖8中說明的。
流程圖8 式(II)化合物，其中n是0，q是1，且R1是[H2N(CHR)C(O)]-，即化合物(30)可以按照在反應流程圖9中說明的方法來制備。
流程圖9 式(II)化合物，其中n是1，q是1且R10是氫，即化合物(33)，和其中n是1，q是1和R10是[H2N(CHR)C(O)]-，即化合物(34)可以按照在反應流程圖10中說明的方法被制備。如前所述中間體(32)的合成經由鹵代烴酯(31)或鹵代烴醚(24)進行。
流程圖10
治療/預防應用和給藥方法式(I)-(XVIII)的化合物，如本文所描述，可以被用于治療和/或預防患者的偏頭痛。該方法包括給予患者治療有效量的式(I)-(XVIII)的化合物以治療和/或預防偏頭痛。在本文的治療方法中，治療有效量的化合物被給予患偏頭痛的患者。在本文的預防方法中，治療有效量的化合物被給予有發生偏頭痛風險的患者。
在一個具體實施方案中，該化合物被口服給藥以治療和/或預防偏頭痛。然而，在其它具體實施方案中，該化合物被腸胃外給藥(例如通過吸入或注射)。在一個具體實施方案中，該化合物被以約10mg至約4g的量給予以治療或預防偏頭痛。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作止吐藥并且可以被給予有嘔吐風險和/或惡心的患者。例如，該化合物可以被給予同時用誘發惡心的各種化療劑和/或外科操作治療的患者，以便治療和/或預防惡心和嘔吐。通常，治療有效量的化合物被給予患者以治療和/或預防惡心和嘔吐。
在一個具體實施方案中，化合物被口服給予以治療和/或預防惡心和嘔吐。然而，在其它具體實施方案中，該化合物被腸胃外給予(例如經由吸入或注射)以治療和/或預防惡心和嘔吐。在一個具體實施方案中，該化合物以約10mg至約4g的量被給予以治療和/或預防惡心或嘔吐。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作催眠劑以誘導和/或維持全身麻醉和/或作為鎮靜劑。通常，治療有效量的化合物被給予患者以誘導催眠、麻醉和/或鎮靜。
在一個具體實施方案中，當用作全身麻醉時該化合物是靜脈內給藥的。在另一個具體實施方案中，該化合物是通過吸入給藥的。該化合物可以通過用于配制異丙酚的方法配制，這在本領域是公知的。在一個具體實施方案中，水溶性的式(I)-(XVIII)的化合物可以被制成為可注射的水溶液，其包含與用于異丙酚含水制劑相比顯著更少的乳化劑或增溶劑，從而避免了注射部位的不適。
在一個實施方案中，當被用作鎮靜劑時(例如用于治療焦慮狀況)，化合物是以約10mg至約4g每日的量口服給藥。然而，在另一個具體實施方案中，用作鎮靜劑時該化合物也可以通過吸入、靜脈內或肌內給藥。
式(I)-(XVIII)的化合物可以以在異丙酚領域中所述的相似的量和相同的方案給藥。在一個具體實施方案中，用于產生全身麻醉、維持麻醉和產生鎮靜作用的式(I)-(XVIII)的化合物的劑量水平是如在異丙酚領域中所描述的。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用于抑制生物物質中的氧化。該方法包括將生物物質與有效量的該化合物接觸。在本文的治療方法中，治療有效量的該化合物被給予患有通過抑制氧化治療前病理狀況的患者。在本文的預防方法中，治療有效量的化合物被給予有發生作為遭受氧化應激結果的疾病風險的患者。該化合物可以找到在預防和/或治療涉及炎性組分的中樞神經系統障礙中氧化中的特殊用途。
式(I)-(XVIII)的化合物可以被用于治療和/或預防神經系統的神經變性狀況，其包括但不限于弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)和皮克病。在一個具體實施方案中，治療有效量的化合物(例如每天約10mg至約4g)被口服給予以治療和/或預防慢性神經變性疾病。
式(I)-(XVIII)的化合物可以被用于治療和/或預防中樞神經系統的創傷例如頭顱骨折和其導致的水腫、腦震蕩、腦挫傷、腦出血、剪切損傷、硬膜下和硬膜外血腫和脊髓損傷(例如歸因于脊髓壓迫或屈曲的機械損傷)。在一個具體實施方案中，化合物是通過靜脈內注射或直接注射入中樞神經系統(即鞘內(“IT”)或進入腦部)胃腸外給藥以治療中樞神經系統的創傷狀況。在另一個具體實施方案中，治療有效量的化合物(例如約25mg至約500mg IV或IM和約5mg至約100mgIT)被給藥以治療和/或預防中樞神經系統的創傷狀況。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被用作抗驚厥藥以治療和/或預防癲癇發作(例如癲癇性發作)。治療和/或預防驚厥的方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的化合物。在一個具體實施方案中，該化合物是口服給藥以治療和/或預防驚厥。在另一個具體實施方案中，該化合物被腸胃外給予以治療和/或預防驚厥。在另一個具體實施方案中，該化合物以約10mg至4g每日的量給藥以治療和/或預防驚厥。
當用于治療和/或預防上述疾病或障礙時，式(I)-(XVIII)的化合物和/或藥物組合物可以被單獨或與其它藥劑一起給藥或應用。該化合物和/或組合物也可以單獨或與包括式(I)-(XVIII)的其它化合物的其他藥物活性物質組合給藥或應用。
本文提供的是通過給藥患者治療有效量的式(I)-(XVIII)的組合物或化合物的治療和預防的方法。患者可以是動物，更優選是哺乳動物，甚至更優選人。
式(I)-(XVIII)的化合物和/或它們的藥物組合物優選口服給藥。所述化合物和/或它們的藥物組合物也可以通過任何其它方便的途徑給藥，例如，通過輸注或快速注射，通過上皮或粘膜與皮膚襯(例如口腔粘膜、直腸和小腸粘膜)吸收。給藥可以是全身或局部的。各種給藥途徑是已知的，(例如包裹入脂質體、微粒、微囊、膠囊等)，它們可以被用來給藥化合物和/或藥物組合物。給藥方法包括但不限于真皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、鼻內、腦內、陰道內、透皮、直腸，通過吸入，或局部給藥，尤其對耳、鼻、眼或皮膚。
在特殊具體實施方案中，可能希望對需要治療的部位局部給予一種或多種化合物和/或其藥物組合物。這例如可以但不限于通過在外科手術期間局部輸注、局部應用，例如在手術后結合在傷口敷料上，通過注射，通過導管方式，通過栓劑方式或通過植入物方式，所述植入物是多孔的、非多孔的或凝膠狀的物質，包括膜，例如sialastic膜或纖維來完成。在一個具體實施方案中，給藥可以通過在癌癥或關節炎位點(或模子的位點)直接注射。
在某些具體實施方案中，可能希望通過任何合適的途徑將一種或多種化合物和/或它們的藥物組合物引入中樞神經系統，包括心室內、鞘內和硬膜外注射。通過心室內導管可以促進心室內注射，例如所述導管與貯器，例如奧馬耶貯器連接。
在一個具體實施方案中，化合物和/或藥物組合物可以經由持續釋放系統給藥，優選口服持續釋放系統。在一個具體實施方案中，可以使用泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed Eng 14201；Saudek等，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在另一個具體實施方案中，可以使用聚合的物質(見“MedicalApplications of Controlled Release，″Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；″Controlled DrugBioavailability，″Drug Product Design and Performance，Smolenand Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Langer等，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.2361；Levy等，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg 71105).
在另一個具體實施方案中，聚合物質被用于口服持續釋放給藥。優選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優選的，羥丙基甲基纖維素)。其它優選的纖維素醚已有描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素對于技術人員是公知的，并且在本領域中已有描述(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在另一個具體實施方案中，包有腸溶衣的制劑可以被用于口服持續釋放給藥。優選的包衣物質包括有PH-依賴性溶解性的聚合物(即pH-控制的釋放)，有緩慢或pH-依賴性溶脹、溶解或侵蝕的速率的聚合物(即時間控制的釋放)，通過酶降解的聚合物(即酶控制的釋放)和形成被壓力增加破壞的堅硬層的聚合物(即壓力控制的釋放)。
在另一個具體實施方案中，滲透給藥系統被用于口服持續釋放給藥(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26695-708)。在一個優選的具體實施方案中，OROSTM滲透裝置被用于口服持續釋放給藥裝置(Theeuwes等，美國專利號.3,845,770；Theeuwes等，美國專利號.3,916,899)。
對于通過吸入給藥，通過多種不同的裝置，化合物可以方便地被遞送至肺。例如定量吸入器器(“MDI”)，其應用包含合適的低沸騰推進劑的罐，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體可以被用于直接遞送化合物至肺。
或者，干粉吸入器(“DPI”)裝置可以被用于給藥化合物至肺(例如見Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting 1999，40，397)。DPI裝置通常應用機制例如氣體爆發來在容器內產生干粉霧，其然后可以被患者吸入，它在本領域中是公知的，并且可以從多個商業來源購得。一種流行的變化是多劑量DPI(“MDDPI”)系統，其允許遞送多于一種治療劑量。例如，用于吸入器或吹入器的膠囊和明膠藥筒可以被配制包含化合物和對于這些系統適合的粉末基質例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以被用于遞送化合物至肺的另一種類型的裝置例如是由Aradigm Corporation，Hayward，CA提供的液體噴霧裝置。液體噴霧裝置應用極小的噴嘴洞來霧化液體藥物制劑，然后該制劑可以被直接吸入肺。
在一個具體實施方案中，霧化器裝置被用于遞送藥物至肺。霧化器從液體藥物制劑產生氣霧劑，例如通過應用超聲能以形成可以被容易地吸入的細小顆粒(例如Verschoyle等，British J.Cancer 1999，80，Suppl.2，96；Armer等，美國專利號5,954,047；Van der Linden等，美國專利號5,950,619；van der Linden等，美國專利號5,970,974)。
在另一個具體實施方案中，電子流體動力學(“EHD”)氣霧劑裝置被用于遞送化合物至肺。EHD氣霧劑裝置應用電能以霧化液體藥物溶液或混懸液(見例如，Noakes等，美國專利號4,765,539；Coffee，美國專利號4,962,885；Coffee，國際公布號，WO 94/12285；Coffee，國際公布號，WO 94/14543；Coffee，國際公布號，WO 95/26234，Coffee，國際公布號，WO 95/26235，Coffee，國際公布號，WO95/32807)。當用EHD氣霧劑裝置遞送化合物至肺時，化合物的電化學參數可以是重要的優化參數，并且這種優化是由本領域技術人員常規進行的。與存在的肺遞送技術相比，EHD氣霧劑裝置可以更有效地遞送藥物至肺。化合物的肺內遞送的其它方法對于技術人員是公知的。
式(I)-(XVIII)的化合物和/或包含這種化合物的組合物在體內給予患者時優選提供治療或預防水平的異丙酚。不希望被限制于理論，化合物的前部分可以被化學地和/或酶裂解。一種或多種存在于胃、腸內腔、腸組織、血液、肝、腦或哺乳動物的任何其它合適的組織中的酶可以酶裂解給藥的化合物的前部分。
不希望被理論限制，化合物的前部分可以在被胃腸道吸收前裂解(例如在胃內或腸腔內)和/或在被胃腸道吸收后(例如在腸組織、血液、肝或哺乳動物的其它的合適的組織中)裂解。優選地，在跨腸粘膜屏障轉運過程中異丙酚保持與前部分共軛以提供免受體循環前代謝的保護。在一個具體實施方案中，在腸細胞內化合物基本上不代謝成異丙酚，但是在體循環中代謝成母體藥物。在被胃腸道吸收后化合物的前部分的裂解可允許這些前藥通過主動轉運、被動擴散或通過主動和被動過程的混合被吸收入體循環。在一個具體實施方案中，化合物是通過與腸肽轉運蛋白PEPTl相互作用主動吸收的。
在被胃腸道吸收后，式(I)-(XVIII)的化合物的前部分的裂解可允許這些前藥被從大腸吸收入體循環。在一個具體實施方案中，化合物和/或包含式(I)-(XVIII)的化合物的藥物組合物優選作為持續釋放系統給藥。在另一個具體實釋放案中，化合物和/或藥物組合物是通過口服持續釋放給藥遞送的。優選地，在這一個具體實施方案中，化合物和/或藥物組合物每天給藥兩次(更優選地，每天給藥一次)。
藥物組合物本發明藥物組合物包含治療有效量的一種或多種式(I)-(XVIII)的化合物，優選以純的形式，以及合適量的藥學上可接受的載體，以便提供合適給予患者的形式。當靜脈內給予患者時，該化合物和藥學上可接受的載體優選是無菌的。當靜脈內給藥化合物時，水是優選的載體。鹽溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可以被用作液體載體，尤其是用于可注射的溶液。合適的藥物載體也包括賦形劑例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發明組合物也可以包含較少量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。此外，也可以采用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
包含式(I)或(II)的藥物組合物可以通過常規混合、溶解、制粒、制糖衣片、磨細、乳化、包封、包入或凍干過程來生產。藥物組合物可以應用一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑以常規方式配制，它們促進了使化合物成為可被藥用的制劑的加工。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。
本發明藥物組合物可以采用溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊、包含液體的膠囊、粉末、持續釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液形式或任何其它適于應用的形式。在一個具體實施方案中，藥學上可接受的載體是膠囊(例如見Grosswald等，美國專利號5,698,155)。其它適合的藥物載體的例子在本領域中已有描述(見Remington′s Pharmaceutical Sciences，PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science，19th Edition，1995)。優選的藥物組合物被制成口服給藥。
口服給藥的藥物組合物例如可以呈片劑、錠劑、含水或含油混懸液、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑形式。口服給藥的藥物組合物可以包含一種或多種任選的物質，例如甜味劑例如果糖、阿斯巴特或糖精，調味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥學上可口的制劑。此外，在呈片劑或丸劑形式時，藥物組合物可以被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供經長時間的持續作用。圍繞滲透活性驅動的化合物的選擇性滲透膜也適用于口服給藥的化合物和藥物組合物。在這些較后的平臺中，來自包圍膠囊的環境的液體被驅動的化合物浸滲，其溶脹以從孔置換藥劑或藥劑組合物。與立即釋放制劑的尖峰曲線相反，這些給藥平臺可以提供基本上是零級的釋放圖線。也可以采用時間延遲物質例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服藥物組合物可包括標準載體例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些載體優選是藥用等級的。
至于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、亞烷基二醇(例如丙二醇)、聚亞烷基乙二醇(例如聚乙二醇)油、醇、在pH4和pH6之間的微酸性緩沖液(例如在約5mM至約50mM的醋酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。此外，可以加入調味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、酰基肉毒堿等。
式(I)-(XVIII)的化合物也可以被制成直腸或陰道藥物組合物例如栓劑或保留灌腸劑，例如包含常規栓劑基質例如可可酯和其它甘油酯。
除了前面描述的制劑，式(I)-(XVIII)的化合物也可以被制成貯庫制劑。這種長時間作用的制劑可以通過植入給藥(例如皮下或肌內)或通過肌內注射。因此，例如化合物可以用合適的聚合的或疏水性物質(例如用在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或用微溶的衍生物，例如用微溶的鹽來制劑。
當式(I)-(XVIII)的化合物是酸性的時，其能夠以游離酸、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或N-氧化物被包括在任何上述制劑中。藥學上可接受的鹽實質上保留游離酸的活性，可以通過與堿反應來制備并且與相應的游離酸形式相比，在水和其它質子溶劑中更可溶。
適于與噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣霧劑裝置一起使用的液體藥物制劑將通常包括化合物和藥學上可接受的載體。優選地，藥學上可接受的載體是液體例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選地，其它物質可以被加入以改變化合物的溶液或混懸液的氣霧劑性質。優選地，這種物質是液體例如醇、二元醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制用于氣霧劑裝置的液體藥物溶液或混懸液的其它方法對于本領域技術人員是已知的(例如，Biesalski，美國專利號5,112,598；Biesalski，美國專利號5,556,611)。
聯合療法在某些具體實施方案中，式(I)-(XVIII)的化合物可以與至少一種其它的治療劑聯合使用。該化合物和其它治療劑可以加和地作用，或者更優選地，協同地作用，在優選的具體實施方案中，包含異丙酚前藥化合物的組合物與另一種治療劑的給藥同時給藥，例如另一種鎮靜劑、催眠劑或麻醉劑(例如異丙酚)，它們可以是與異丙酚前藥化合物相同組合物的部分或是不同的組合物。在另一個具體實施方案中，包含異丙酚前藥的組合物是在另一種治療劑給藥之前或之后給藥，例如另一種鎮靜劑、催眠劑或麻醉劑(例如異丙酚)。
實施例通過參照下述實施例，進一步定義本發明，所述實施例描述了式(I)-(XVIII)的化合物的制備，包含這些化合物的組合物和應用這些化合物和組合物的試驗。對于本領域技術人員來說顯然的是，在不偏離本發明范圍的情況下，可以實踐對物質和方法的多種改變。
在下面實施例中，下述縮寫具有下述含義。如果縮寫沒有被定義，則它具有通常接受的含義。
Aib＝α-氨基異丁酸Atm＝大氣壓Boc＝叔丁氧基羰基Bzl＝芐基Cbz＝芐氧羰基Dap＝L-2，3-二氨基丙酸DCC＝二環己基碳化二亞胺DMAP＝4-N，N-二甲氨基吡啶
DMEM＝Dulbecco′s最低限度伊格爾培養基DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基g＝克h＝小時HBSS＝Hank′s緩沖鹽水溶液L＝升LC/MS＝液相色譜法/質譜法M＝摩爾min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫摩爾NHS＝N-羥基琥珀酰亞胺PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水THF＝四氫呋喃TFA＝三氟醋酸TMS＝三甲基甲硅烷基μL＝微升μM＝微摩爾v/v＝體積與體積實施例1Boc-Asp(O異丙酚)-OBzl(101)在室溫向Boc-Asp-OBzl(322mg，1.0mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)和異丙酚(175μL，0.9mmol)在四氫呋喃(3.5mL)中的均勻溶液中加入二環己基碳化二亞胺(308mg，1.5mmol)。在攪拌4h后，濾去二環己基脲并用乙醚(100mL)稀釋溶液。用10％檸檬酸(2×25mL)、飽和的碳酸氫鈉(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌乙醚層。經Na2SO4干燥有機層，然后在真空中濃縮。用色譜法純化粗產物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脫，提供標題化合物(101)(400mg，產率83％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(m，5H)，7.16(m，3H)，5.20(d，J＝1.6Hz，2H)，4.68(dd，J1＝5.6，7.6Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.13(dd，J ＝7.6，16.8Hz，1H)，2.93(m，2H)，1.44(s，9H)，1.1(d，J＝7.2Hz，12H)；MS(ESI)m/z 506.34(M+Na+)。
H-Asp(O異丙酚)-OBzl(102)用在二氯甲烷(70mL)中的30％TFA(30mL)處理化合物(101)30分鐘，并在真空中除去溶劑，以提供標題化合物，其被用于隨后的反應沒有進一步純化。MS(ESI)m/z 385.85(M+H+)Boc-Asp(O異丙酚)-OH(103)在氮氣下，向含有500mg的10％Pd-C的燒瓶中加入化合物(101)在甲醇中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮以得到標題化合物，其被用于隨后的反應而沒有進一步純化。MS(ESI)m/z 392.32(M-H+)Boc-Glu(O異丙酚)-OBzl(104)在室溫向Boc-Glu-OBzl(7.20g，0.213mol)、DMAP(0.261g，0.021mol)和異丙酚(3.76mL，0.20mol)在四氫呋喃(40mL)中的均勻溶液中加入二環己基碳化二亞胺(5.72g，0.278mol)。在攪拌4h后，濾去二環己基脲并用乙醚(250mL)稀釋溶液。用10％檸檬酸(2×100mL)、飽和的碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌乙醚層。經Na2SO4干燥有機層，然后在真空中濃縮。用色譜法純化粗產物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脫，提供標題化合物(8.20g，產率77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，7.15(m，3H)，5.21(m，2H)，4.45(m，1H)，2.89-2.75(m，2H)，2.74-2.63(m，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 521.36(M+Na+)。
H-Glu(O異丙酚)-OBzl(105)用在二氯甲烷(105mL)中的30％TFA(45mL)處理化合物(104)得到標題化合物(105)，其被用于隨后的反應而沒有進一步純化。MS(ESI)m/z 398.37(M+H+)。
Boc-Glu(O異丙酚)-OH(106)在氮氣下向含有500mg 10％的Pd-C的燒瓶中加入在甲醇中的化合物(104)的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮以得到標題化合物，其被用于隨后的反應而沒有進一步純化。MS(ESI)m/z 407.31(M-H+)。
實施例2H-Ala-Asp(O異丙酚)-OH(107)向CBz-Ala-OH(601mg，2.7mmol)在乙腈(5mL)中的均勻溶液中加入DCC(667mg，3.2mmol)。然后加入N-羥基琥珀酰亞胺(434mg，3.8mmol)并使反應在室溫下繼續進行4h。過濾得到的二環己基脲并向濾液中加入化合物(102)(1.03g，2.7mmol)。加入三乙胺(5mL)并在攪拌6h后，用乙酸乙酯(200mL)提取溶液，用10％檸檬酸(2×50mL)、飽和的碳酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。經Na2SO4干燥有機層，然后在真空中濃縮。用色譜法純化粗產物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至20％EtOAc/己烷的梯度洗脫，然后在真空中濃縮洗脫液以提供白色固體。將這一產品溶解在50％乙酸乙酯己烷的溶液中，并在氮氣下加入含有100mg 10％Pd-C的燒瓶中。將得到的反應混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌12h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并通過制備性LC/MS純化以提供標題化合物(107)(422mg，產率43％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.63(dd，J＝4.8，7.2Hz 1H)，3.90(q，J＝7.2，1H)，3.28-3.16(m，2H)，2.97(m，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz 3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 365.32(M+H+)。
實施例3H-Phe-Asp(O異丙酚)-OH(108)按照化合物(107)的制備過程，用CBz-Phe-OH代替CBz-Ala-OH，提供標題化合物(108)。MS(ESI)m/z 441.32(M+H+)。
實施例4H-β-Ala-Asp(O異丙酚)-OH(109)按照化合物(107)的制備過程，用CBz-β-Ala-OH代替CBz-Ala-OH，提供標題化合物(109)。MS(ESI)m/z 365.32(M+H+)。
實施例5H-Abu-Asp(O異丙酚)-OH(110)按照化合物(107)的制備過程，用N-CBz-2-氨基丁酸代替CBz-Ala-OH，提供標題化合物(110)。MS(ESI)m/z 379.40(M+H+)。
實施例6H-Orn-Asp(O異丙酚)-OH(111)按照化合物(107)的制備過程，用α-N-CBz-δ-N-CBz-鳥氨酸代替CBz-Ala-OH，提供標題化合物(111)。MS(ESI)m/z 408.33(M+H+)。
實施例7H-NVal-Asp(O異丙酚)-OH(112)按照化合物(107)的制備過程，用CBz-正纈氨酸替代CBz-Ala-OH，提供標題化合物(112)。MS(ESI)m/z 393.48(M+H+)。
實施例8H-Sar-Asp(O異丙酚)-OH(113)按照化合物(107)的制備過程，用CBz-Sar-OH替代CBz-Ala-OH，提供標題化合物(113)。MS(ESI)m/z 388.27(M+Na+)。
實施例9制備H-Asp(O異丙酚)-O-三苯甲基樹脂(114)向2-氯代三苯甲基樹脂(4.1g，負載1.69mmol/g)和Fmoc-Asp(O異丙酚)-OH(14.7mmol)在DMF(50mL)的混懸液中加入二異丙基乙胺(5.1mL，29.8mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(5.6g，14.7mmol)。將得到的反應化合物在室溫振搖12h。過濾樹脂并用DMF(3×50mL)、甲醇(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗滌。然后向樹脂加入20％v/v哌啶/DMF溶液(50mL)，在室溫振搖1h后，過濾樹脂，用DMF(3×50mL)、甲醇(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗滌，然后使其在干燥器中干燥24小時。獲得標題樹脂并使用其進行隨后的步驟。
實施例10H-Asn-Asp(O異丙酚)-OH(115)向樹脂(114)(650mg，負載1.3mmol/g)在DMF(8mL)中的混懸液中加入包含Boc-Asn-OH(392mg，1.7mmol)、二異丙基乙胺(0.43mL，4.5mmol)和O-(1H-苯并三唑-l-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(642mg，1.7mmol)在DMF中的均勻溶液。振搖反應混合物12h，然后過濾樹脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)沖洗。將樹脂浸在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2沖洗樹脂，收集合并的濾液、真空濃縮并通過制備性LC/MS純化以提供54mg的標題化合物(115)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.16(m，3H)，4.71(dd，J＝4.4，7.2Hz 1H)，4.16(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，3.29-3.24(dd，J＝4.8，17.2Hz 1H)，3.17-3.11(dd，J＝7.6，17.6Hz，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.77-2.70(dd，J＝9.6，16.8Hz 1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H)。MS(ESI)m/z 408.67(M+H+)。
實施例11H-Arg-Asp(O異丙酚)-OH(116)按照化合物(115)的制備過程，用Boc-Arg(Mtr)-OH替代Boc-Asn-OH，并且在最終步驟中將樹脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.8mL)中12h，提供標題化合物(116)。MS(ESI)m/z 451.50(M+H+)。
實施例12H-Asp-Asp(O異丙酚)-OH(117)按照化合物(115)的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Asn-OH，提供標題化合物(117)。MS(ESI)m/z 409.31(M+H+)。
實施例13H-Cys-Asp(O異丙酚)-OH(118)按照化合物(115)的制備過程，用Boc-Cys(STrt)-OH替代Boc-Asn-OH，并且在最終步驟中將樹脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.5mL)和1％三異丙基甲硅烷(0.5mL)中6h，提供標題化合物(118)。MS(ESI)m/z 397.39(M+H+)。
實施例14H-Leu-Asp(O異丙酚)-OH(119)按照化合物(107)的制備過程，用Boc-Leu-OH替代Boc-Asn-OH，提供標題化合物(119)。MS(ESI)m/z 407.39(M+H+)。
實施例15H-Lys-Asp(O異丙酚)-OH(120)按照化合物(115)的制備過程，用α-N-Boc-ε-N-Boc-Lys-OH替代Boc-Asn-OH，提供標題化合物(120)。MS(ESI)m/z 422.61(M+H+)。
實施例16H-Met-Asp(O異丙酚)-OH(121)按照在化合物(115)的制備過程，用Boc-Met-OH替代Boc-Asn-OH，提供標題化合物(121)。MS(ESI)m/z 425.14(M+H+)。
實施例17H-Tyr-Asp(O異丙酚)-OH(122)按照化合物(115)的制備過程，用Boc-Tyr(OtBu)-OH替代Boc-Asn-OH，提供標題化合物(122)。MS(ESI)m/z 457.33(M+H+)。
實施例18H-Ala-Glu(O異丙酚)-OH(123)按照化合物(117)的制備過程，用化合物(105)替代化合物(102)提供標題化合物(123)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.35(dd，J＝5.2，7.6Hz 1H)，3.96(q，J＝7.2，1H)，2.94-2.87(m，2H)，2.75(m，2H)，2.33(m，1H)，2.18(m，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz 3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z379.34(M+H+)。
實施例19H-Asn-Glu(O異丙酚)-OH(124)按照化合物(123)的制備過程，用CBz-Asn-OH替代CBz-Ala-OH提供標題化合物(124)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.38(dd，J＝7.6，5.2Hz 1H)，4.23(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.8，3.6Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.77(m，3H)，2.33(m，1H)，2.16(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z422.35(M+H+)。MS(ESI)m l/z 422.35(M+H+)。
實施例20
H-Leu-Glu(O異丙酚)-OH(125)按照化合物(123)的制備過程，用CBz-Leu-OH替代CBz-Ala-OH提供標題化合物(125)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.35(t，J ＝7.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.75(m，2H)，2.32(m，1H)，2.15(m，1H)，1.83-1.58(m，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)，0.98(m，6H).MS(ESI)m/z421.40(M+H+)。
實施例21H-Asp(O異丙酚)-Val-OH(126)向化合物(103)(874mg，2.2mmol)在乙腈(5mL)中的均勻溶液中加入二環己基碳化二亞胺(550mg，2.7mmol)。然后加入N-羥基琥珀酰亞胺(358mg，3.1mmol)并使反應繼續進行6h。過濾得到的二環己基脲并向濾液中加入H-Val-OtBu鹽酸鹽(499mg，2.2mmol)。加入三乙胺(5mL)并且在攪拌6h后，用乙酸乙酯(100mL)提取溶液，用10％檸檬酸(2×25mL)、飽和的碳酸氫鈉(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌。經Na2SO4干燥有機層，然后在真空中濃縮。用色譜法純化粗產物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脫，然后在真空中濃縮洗脫液。然后用再二氯甲烷(51mL)中的30％TFA處理產物45分鐘，在真空中濃縮并通過制備性LC/MS純化殘留物以提供標題化合物(126)(72mg，產率8％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.19(m，3H)，4.34(d，J＝5.2Hz 1H)，4.28(m，1H)，3.54-3.34(m，1H)，3.23-3.16(dd，J＝8.8，18.4Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.25(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)，1.04(dd，J＝6.4，9.6Hz，6H)。MS(ESI)m/z 393.35(M+H+)。
實施例22H-Asp(O異丙酚)-Ile-OH(127)按照在實施例9中列出的方案制備L-異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，用Fmoc-Ile替代Fmoc-Asp(O異丙酚)-OH。將載有異亮氨酸的樹脂(500mg，負載1.3mmol/g)和化合物(103)(1.3mmol)混懸在DMF(8mL)中并加入二異丙基乙胺(0.68mL，3.9mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(493mg，1.3mmol)。振搖反應混合物12h然后過濾樹脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)沖洗。然后將樹脂浸在在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2洗滌樹脂并收集合并的濾液，在真空中濃縮并通過制備性LC/MS純化以提供標題化合物(127)(32mg，產率12％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.18(m，3H)，4.34(d，J＝5.2，1H)，4.20(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.0，18.4Hz 1H)，3.19-3.12(dd，J＝8.8，18Hz，1H)，2.96(m，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.20(m，1H)，1.2(d，J＝6.8Hz，12H)，0.98(d，J＝9.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z 407.36(M+H+)。
實施例23H-Asp(O異丙酚)-Ala-OH(128)按照化合物(127)的制備過程，用Ala-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(128)。MS(ESI)m/z365.32(M+H+)。
實施例24H-Asp(O異丙酚)-Asp-OH(129)按照化合物(127)的制備過程，用Asp(O-tBu)-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(129)。MS(ESI)m/z409.26(M+H+)。
實施例25H-Asp(O異丙酚)-Gln-OH(130)
按照化合物(127)的制備過程，用Gln-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(130)。MS(ESI)m/z 422.32(M+H+)。
實施例26H-Asp(O異丙酚)-Glu-OH(131)按照化合物(127)的制備過程，用Glu(O-tBu)-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(131)。MS(ESI)m/z423.28(M+H+)。
實施例27H-Asp(O異丙酚)-Gly-OH(132)按照化合物(127)的制備過程，用Gly-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(132)。MS(ESI)m/z 351.30(M+H+)。
實施例28H-Asp(O異丙酚)-Leu-OH(133)按照化合物(127)的制備過程，用Leu-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(133)。MS(ESI)m/z 407.36(M+H+)。
實施例29H-Asp(O異丙酚)-Met-OH(134)按照化合物(127)的制備過程，用Met-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(134)。MS(ESI)m/z 425.31(M+H+)。
實施例30
H-Asp(O異丙酚)-Phe-OH(135)按照化合物(127)的制備過程，用Phe-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(135)。MS(ESI)m/z 441.32(M+H+)。
實施例31H-Asp(O異丙酚)-Pro-OH(136)按照化合物(127)的制備過程，用Pro-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(136)。MS(ESI)m/z 391.31(M+H+)。
實施例32H-Asp(O異丙酚)-Ser-OH(137)按照化合物(127)的制備過程，用Ser(OtBu)-O-三苯甲基樹脂替代異亮氨酸-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(137)。MS(ESI)m/z 381.29(M+H+)。
實施例33H-Glu(O異丙酚)-Ala-OH(138)按照在實施例9中列出的方案制備丙氨酸-O-三苯甲基樹脂，用Fmoc-Ala替代Fmoc-Asp(O異丙酚)-OH。將載有丙氨酸的樹脂(1.5g，負載0.5mmol/g)和化合物(106)(1.4mmol)混懸在DMF(15mL)中，然后加入二異丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(531mg，1.4mmol)。振搖反應混合物12h，然后過濾樹脂并用DMF(3×15mL)、甲醇(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)沖洗。然后將樹脂浸在在CH2Cl2(4mL)中的75％TFA(11mL)中6h。用CH2Cl2洗滌樹脂并收集合并的濾液，在真空中濃縮并通過制備性LC/MS純化以提供標題化合物(138)(30mg，產率10％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.31(q，J＝2.8Hz，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(m，4H)，2.29(m，2H)，1.43(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 379.34(M+H+)。
實施例34H-Glu(O異丙酚)-Arg-OH(139)按照化合物(138)的制備過程，用Arg(Mtr)-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，并且在最后的步驟中將樹脂浸在95％TFA(14mL)和二氯甲烷(0.8mL)中12h，提供標題化合物(139)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.29(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80(t，J＝6.8Hz，1H)，3.22(t，J＝6.8，2H)，2.89(m，4H)，2.26(m，1H)，2.18(m，1H)，1.89(m，1H)，1.79(m，1H)，1.69(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 464.34(M+H+)。
實施例35H-Glu(O異丙酚)-Asp-OH(140)按照化合物(138)的制備過程，用Asp(OtBu)-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(140).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.65(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，1H)，2.95(m，5H)，2.82(dd，J＝16，7.2Hz，1H)，2.30(q，J＝12Hz，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z423.31(M+H+)。
實施例36H-Glu(O異丙酚)-Gln-OH(141)按照化合物(138)的制備過程，用Asn-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(141).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.29(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(m，1H)，2.92(m，4H)，2.29(q，J＝7.6Hz，4H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 436.30(M+H+)。
實施例37H-Glu(O異丙酚)-Glu-OH(142)按照化合物(138)的制備過程，用Glu(OtBu)-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(142).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.65(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，4.29(t，J＝6.4Hz，1H)，2.93(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，3H)，2.03(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 437.30(M+H+)。
實施例38H-Glu(O異丙酚)-Gly-OH(143)按照化合物(138)的制備過程，用Gly-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(143).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，3.97(m，2H)，3.71(ABq，J＝108Hz，17.2Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.27(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 365.34(M+H+)實施例39H-Glu(O異丙酚)-Ile-OH(144)按照化合物(138)的制備過程，用Ile-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(144).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.32(d，J＝4.8Hz，1H)，3.94(t，J＝6.0Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.27(m，2H)，1.95(m，1H)，1.58(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，13H)，0.97(m，6H)。MS(ESI)m/z421.35(M+H+)。
實施例40H-Glu(O異丙酚)-Leu-OH(145)
按照化合物(138)的制備過程，用Leu-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(145).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.38(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，3.91(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.81(m，2H)，1.70(m，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，13H)，0.97(dd，J＝6.4，4.4Hz，6H).MS(ESI)m/z 421.35(M+H+)。
實施例41H-Glu(O異丙酚)-Lys-OH(146)按照化合物(138)的制備過程，用Lys(ε-N-Boc)-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(146).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.65(t，J＝7.2Hz，1H)，3.86(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，6H)，2.27(m，2H)，1.88(m，1H)，1.74(m，3H)，1.48(m，2H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z436.39(M+H+)。
實施例42H-Glu(O異丙酚)-Met-OH(147)按照化合物(138)的制備過程，用Met-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(147).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.16(m，3H)，4.40(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.56(m，2H)，2.29(m，2H)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 439.30(M+H+)。
實施例43H-Glu(O異丙酚)-Phe-OH(148)按照化合物(138)的制備過程，用Phe-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(148).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.26(m，4H)，7.17(m，3H)，4.55(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，3.82(t，J＝6.0Hz，1H)，3.28-3.00(dd，2H)，2.89(m，2H)，2.82(m，2H)，2.22(m，2H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 455.35(M+H+)。
實施例44H-Glu(O異丙酚)-Ser-OH(149)按照化合物(138)的制備過程，用Ser(OtBu)-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(149).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00(t，J＝5.6Hz，1H)，3.89(m，2H)，2.30(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 395.51(M+H+)。
實施例45H-Glu(O異丙酚)-Val-OH(150)按照化合物(138)的制備過程，用Val-O-三苯甲基樹脂替代Ala-O-三苯甲基樹脂，提供標題化合物(150).1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.17(m，3H)，4.28(d，J＝5.2Hz，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，1H)，2.92(m，4H)，2.28(m，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H)，1.00(dd，J＝11.6，6.4Hz，6H).MS(ESI)m/z 407.52(M+H+)。
實施例46H-Val-O異丙酚(151)向Boc-纈氨酸-OH(234mg，1.1mmol)在甲苯(5mL)中的均勻溶液中加入DCC(333mg，1.6mmol)、DMAP(11mg，0.1mmol)和異丙酚(199μL，1.1mmol)并攪拌反應混合物直到溶液變得均勻。然后將其放置在60℃的油浴中并再攪拌8小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，濾去二環己基脲并用乙醚(100mL)稀釋。用10％檸檬酸(2×25mL)、飽和的碳酸氫鈉(2×25mL)和鹽水(2×25mL)洗滌乙醚層。經Na2SO4干燥有機層，然后在真空中濃縮。用色譜法純化粗產物，在硅膠上，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫。在室溫用在二氯甲烷(16mL)中的20％TFA(4mL)處理得到的殘留物30分鐘。在除去溶劑后，通過制備性LC/MS純化得到的殘留物，提供標題化合物(151)(60mg，產率20％).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(m，3H)，4.46(d，J＝3.2Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.68(m，1H)，1.27(d，J＝7.6Hz，3H)，1.21-1.19(d，J＝6.8Hz，15H).MS(ESI)m/z 278.30(M+H+)。
實施例47H-Ala-O異丙酚鹽酸鹽(152)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH。用1N HCL水溶液處理想得到的化合物制備鹽酸鹽，提供標題化合物(152)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.27(m，3H)，4.57(q，J＝7.2Hz，1H)，2.92(m，2H)，1.81(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 252.44(M+H+)。
實施例48H-Asn-O異丙酚鹽酸鹽(153)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Asn(Trt)-OH替代Boc-Val-OH，提供粗產物。在純化后，用在二氯甲烷(4.5mL)中的90％TFA(45mL)和1％三異丙基甲硅烷(0.5mL)處理4h。在除去溶劑后，通過制備性LC/MS純化得到的殘留物并用1M當量的1N HCl水溶液處理以提供標題化合物(153).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.19(m，3H)，4.73-4.71(m，1H)，3.23-3.17(m，2H)，2.94(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 294.34(M+H+)。
實施例49H-His-O異丙酚(154)
按照化合物(151)的制備過程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Val-OH提供標題化合物(154)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，5.02-4.99(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.59-3.53(dd，J＝16.0，9.6Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.78(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z317.33(M+H+)。
實施例50H-Lys-O異丙酚Hydrochloride(155)按照化合物(151)的制備過程，用α-N-Boc-Lys(ε-N-Boc)-OH替代Boc-Val-OH。在LC/MS純化后，用兩摩爾當量的1N HCl水溶液處理殘余物得到標題化合物(155).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.28(m，3H)，4.52(t，J＝6.0Hz，1H)，3.01-2.89(m，4H)，2.35-2.29(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.81-1.67(m，4H)，1.21-1.20(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z307.36(M+H+)。
實施例51H-Met-O異丙酚(156)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Met-OH替代Boc-Val-OH提供標題化合物(156)。MS(ESI)m/z 310.22(M+H+)。
實施例52H-Phe-O異丙酚(157)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Phe-OH替代Boc-Val-OH提供標題化合物(157)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.33(m，5H)，7.21(m，3H)，4.74(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝14，6.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H)。MS(ESI)m/z 326.25(M+H+)。MS(ESI)m/z 326.25(M+H+)。
實施例53H-Ser-O異丙酚(158)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH提供標題化合物(158)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.17(m，3H)，4.39(t，J＝2.8Hz，1H)，4.16-3.84(ABq，J＝10，3.2Hz，2H)，1.19(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 266.33(M+H+)。
實施例54H-Asp(O異丙酚)-OH(159)在氮氣下向含有500mg 10％Pd-C的燒瓶中加入化合物(102)在甲醇中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮以得到標題化合物(159)。MS(ESI)m/z 294.36(M+H+)。
實施例55H-Glu(O異丙酚)-OH(160)在氮氣下向含有500mg 10％Pd-C的燒瓶中加入化合物(105)在甲醇中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮以得到標題化合物(160)。MS(ESI)m/z 308.39(M+H+)。
實施例56H-Ala-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(161)步驟A:Boc-Ala-Ser-OtBu(162)向L-Boc-丙氨酸(567mg，3mmol)和L-絲氨酸α-叔丁基酯在DMF(6mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(1mL，6.2mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(591mg，3mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌14小時，然后用40mL的乙酸乙酯稀釋。該有機溶劑用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。使用粗制化合物(162)沒有進一步純化。
步驟B2，6-雙(異丙基苯氧基羰基氯化物(163)在氮氣氛下，將光氣(13mL，20％在甲苯中)加入異丙酚(3.6g，20mmol)。將混合物冷卻至0℃并逐滴加入N，N-二甲基苯胺(3.3mL，26mmol)。將反應混合物緩慢暖至室溫并攪拌14h。在真空中除去溶劑。粗產物被用于下一步驟沒有進一步純化。
步驟CBoc-Ala-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OtBu(164)向氯甲酸酯(163)(720mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺(0.35mL，6mmol)，然后加入化合物(162)。將反應混合物緩慢暖至室溫并攪拌12h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，并用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。粗產物(164)被用于下一步驟沒有純化。
步驟DH-Ala-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(161)將上述粗制化合物(164)溶解在二氯甲烷(2mL)中并用三氟醋酸(1mL)處理。將得到的混合物在室溫攪拌3h。在真空中除去溶劑并通過反相LC/MS純化粗制殘留物以提供25mg標題化合物(161)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12-7.20(m，3H)，4.59(br.s，3H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(m，2H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 381.31(M+H+)。
實施例57H-Tyr-O異丙酚鹽酸鹽(165)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Val-OH；在LC/MS純化后，用一摩爾當量的1NHCl水溶液處理殘留物，提供標題化合物(165)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.18(m，5H)，6.83-6.81(dd，J＝9.2，2.8Hz，2H)，4.75-4.71(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.59-3.54(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，3.16-3.10(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.85(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z343.43(M+H+)。
實施例58H-Gln-O異丙酚鹽酸鹽(166)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Gln(tBu)-OH；在LC/MS純化后，用一摩爾當量的1NHCl水溶液處理殘留物，提供標題化合物(166)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.19(m，3H)，4.58-4.55(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.68(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 308.34(M+H+)。
實施例59H-Gly-O異丙酚鹽酸鹽(167)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Gly-OH；在LC/MS純化后，用一摩爾當量的1NHCl水溶液處理殘留物，提供標題化合物(167)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-7.19(m，3H)，4.27(s，2H)，2.95-2.92(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 237.33(M+H+)。
實施例60H-Thr-O異丙酚鹽酸鹽(168)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Thr(OtBu)-OH；在LC/MS純化后，用一摩爾當量的1NHCl水溶液處理殘留物，提供標題化合物(168)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-7.19(m，3H)，4.71-4.69(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，4.44(d，J＝2.8Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.94(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 281.48(M+H+)。
實施例61H-Pro-O異丙酚鹽酸鹽(169)按照化合物(151)的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Pro-OH；在LC/MS純化后，用一摩爾當量的1NHCl水溶液處理殘留物，提供標題化合物(169)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.21(m，3H)，4.85(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，2.91(m，2H)，2.73-2.70(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 277.42(M+H+)。
實施例62H-Val-Asn-O異丙酚(170)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.5g，1.31mmol)，然后用二異丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)處理Boc-Val-OH(0.28g，1.28mmol)在4mL DMF中的溶液。攪拌反應混合物5min，然后加入(153)在DMF(1mL)中的溶液。將得到的混合物在室溫攪拌14h。用10％檸檬酸水溶液(15mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物。分離各層，并用飽和的NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水(2×15mL)洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過色譜法純化粗產物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫。在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在無水二氯甲烷(5mL)中并用三氟醋酸(1mL)處理。將混合物在室溫攪拌2h，在真空中濃縮并通過制備性LC/MS純化，提供標題化合物(170)(267mg，產率53％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，5.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.03-2.96(m，4H)，2.14(s，1H)，1.17(t，J＝6.8Hz，12H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z 408.37(M+H+)。
實施例63
H-Gly-Asn-O異丙酚(171)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(171)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09-7.11(m，3H)，5.21(m，1H)，3.672(m，2H)，2.96-3.04(m，4H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 350.3(M+H+)。
實施例64H-Ala-Asn-O異丙酚(172)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(172)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09-7.11(m，3H)，5.21(m，1H)，3.98(m，1H)，2.96-3.04(m，4H)，1.48-1.5(d，J＝9.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 364.5(M+H+)。
實施例65H-Gln-Asn-O異丙酚(173)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(173)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.21(m，3H)，5.16-5.19(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，2.95-3.00(m，4H)，2.5(m，2H)，2.14(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 421.3(M+H+)。
實施例66H-Ser-Asn-O異丙酚(174)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(174)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.21(m，3H)，5.16-5.19(m，1H)，3.9-3.94(m，2H)，3.86-3.89(m，1H)，2.95-3.00(m，4H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 380.3(M+H+)。
實施例67H-Dap-Asn-O異丙酚(175)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(175)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.14(m，3H)，5.16-5.12(m，1H)，3.73(t，J＝8.0Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，3.08-2.94(m，5H)，1.18-1.14(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z379.39(M+H+)。
實施例68H-Asp-Asn-O異丙酚(176)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(176)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.14(m，3H)，5.19(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，4Hz，1H)，3.04-2.89(m，4H)，2.81-2.75(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，2.59-2.52(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 408.37(M+H+)。
實施例69H-Tyr-Asn-O異丙酚(177)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(177)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.15(m，3H)，7.10-7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97-3.94(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.18-3.13(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.03-2.98(m，4H)，2.88-2.82(dd，J＝16.8，10Hz，1H)，1.18-1.15(t，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 456.64(M+H+)。
實施例70H-Asp-Ala-O異丙酚(178)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-oH替代Boc-Val-OH并用(152)替代化合物(153)，提供標題化合物(178)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，4.80-4.75(q，J＝7.2Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.82-2.76(dd，J＝16.4，3.6Hz，1H)，2.58-2.51(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，1.64(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 365.17(M+H+)。
實施例71H-Val-Ala-O異丙酚(179)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用(152)替代化合物(153)，提供標題化合物(179)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，4.83-4.78(q，J＝7.2Hz，1H)，3.66(d，J＝5.6Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，12H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ES I)m/z 349.18(M+H+)。
實施例72H-Dap-Ala-O異丙酚(180)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH且用化合物(152)替代(153)，提供標題化合物(180)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，4.80-4.75(q，J＝7.6Hz，1H)，3.81-3.77(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.27-3.22(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，3.05-3.00(dd，J＝13.2，8.4Hz，1H)，3.02-2.91(m，2H)，1.67(d，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 336.30(M+H+)。
實施例73H-Asp-Ser-O異丙酚(181)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(158)替代化合物(153)，提供標題化合物(181)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.14(m，3H)，4.82-4.77(m，1H)，4.27-4.24(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，4.19-4.15(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.03-3.99(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.97-2.91(dd，J＝17.6，4.8Hz，1H)，2.79-2.73(dd，J＝17.6，9.2Hz，1H)，1.17(m，12H).MS(ESI)m/z 381.4(M+H+)。
實施例74H-Val-Ser-O異丙酚(182)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用(158)替代化合物(153)，以甲酸鹽提供標題化合物(182)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.29-7.14(m，3H)，4.48(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.21(m，1H)，1.17(m，12H)，1.05(m，6H).MS(ESI)m/z 365.34(M+H+)。
實施例75H-Ala-Tyr-O異丙酚(183)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供標題化合物(183)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.12(m，5H)，6.73(d，J＝7.6Hz，2H)，5.05-5.01(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.04-2.98(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.61(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 413.45(M+H+)。
實施例76H-Glu-Tyr-O異丙酚(184)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供標題化合物(184)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.13(m，5H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，5.05-5.01(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.85-3.82(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.05-2.99(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.63(m，1H)，2.51-2.41(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 471.43(M+H+)。
實施例77H-Dap-Tyr-O異丙酚(185)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Dap(Boc)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供甲酸鹽形式的標題化合物(185)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04-5.01(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.58-3.55(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.38-3.35(m，1H)，3.13-3.04(m，2H)，2.93(m，1H)，2.87-2.82(dd，J＝12.4，8.4Hz，1H)，2.70(m，1H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z428.42(M+H+)。
實施例78H-Ser-Tyr-O異丙酚(186)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供標題化合物(186)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.88-3.85(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z 429.44(M+H+)。
實施例79H-Pro-Tyr-O異丙酚(187)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Pro-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供標題化合物(187)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05-5.02(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.08-4.05(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.29-3.13(m，2H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.34(m，1H)，1.97-1.87(m，3H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 439.42(M+H+)。
實施例80H-Val-Tyr-O異丙酚(188)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用(165)替代化合物(153)，以三氟乙酸鹽提供標題化合物(188)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11-5.07(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.67(d，J＝4.8Hz，1H)，3.37-3.32(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.24(m，1H)，1.09(m，15H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z 442.39(M+H+)。
實施例81H-Asn-Tyr-O異丙酚(189)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asn-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸鹽形式的標題化合物(189)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04-5.00(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.17-4.14(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.41-3.37(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.72-2.65(m，2H)，1.14(m，12H).MS(ESI)m/z 457.36(M+H+)。
實施例82H-Lys-Tyr-O異丙酚(190)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸鹽形式的標題化合物(190)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，3.88-3.85(dd，J＝6.0，4.8Hz，1H)，3.43-3.38(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.06-3.00(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.84-2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(m，1H)，1.91-1.85(q，J＝8.0Hz，2H)，1.66-1.44(m，4H)，1.14(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 472.38(M+H+)。
實施例83H-Asp-Tyr-O異丙酚(191)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(tOBu)-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸鹽形式的標題化合物(191)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.03-4.99(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.07-4.03(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.35-3.30(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.03-2.97(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.80-2.75(dd，J＝16.8，4.0Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.56-2.49(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，1.12(s，12H).MS(ESI)m/z 458.31(M+H+)。
實施例84H-Gly-Tyr-O異丙酚(192)按照H-Val-Asn-O異丙酚的制備過程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Val-OH并用(165)替代化合物(153)，提供三氟乙酸鹽形式的標題化合物(192)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.13(m，5H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.08-5.04(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.64(dd，J＝23.2，16.0Hz，2H)，3.38-3.34(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.03-2.97(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.68(m，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)400.34(M+H+)。
實施例85H-Ala-Phe-O異丙酚(193)向(157)(332mg，1.0mmol)和Boc-L-丙氨酸(231mg，1.2mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入二異丙基乙胺(532μl，3.0mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(465mg，1.2mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌12h并用20mL乙酸乙酯稀釋。用10％檸檬酸水溶液(2×20mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)和鹽水(2×20mL)洗滌有機溶液。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。在室溫用在二氯甲烷(32mL)中的20％TFA(8mL)處理得到的殘留物30min。在除去溶劑后，將得到的殘留物通過制備性LC/MS純化，提供標題化合物(193)(100mg，產率25％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.15(m，8H)，5.13(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.46(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝16.8，7.6Hz，1H)，1.46(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 397.37(M+H+)。
實施例86H-Arg-Phe-O異丙酚(194)
按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用三-Boc-L-精氨酸替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(194)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.15(m，8H)，5.13(dd，J ＝10.0，4.8Hz，1H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.07-2.74(m，2H)，1.91(m，2H)，1.70(m，2H)，1.23-1.10(m，12H).MS(ESI)m/z 482.6(M+H+)。
實施例87H-Asp-Phe-O異丙酚(195)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(195)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.13(m，8H)，5.07(dd，J＝10，5.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，10Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.75(m，2H)，2.50(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，1.23-1.03(m，12H).MS(ESI)mlz441.3(M+H+)。
實施例88H-Gln-Phe-O異丙酚(196)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(196)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.15(m，8H)，5.11(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.71(m，1H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z454.3(M+H+)。
實施例89H-Glu-Phe-O異丙酚(197)
按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(197)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.14(m，8H)，5.10(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，2H)，2.08(m，2H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 455.7(M+H+)。
實施例90H-Gly-Phe-O異丙酚(198)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(198)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.15(m，8H)，5.14(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.64(ABq，J＝28.4，16.0Hz，2H)，3.45(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 383.3(M+H+)。
實施例91H-His-Phe-O異丙酚(199)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(199)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38-7.11(m，8H)，5.13(m，1H)，4.12(m，1H)，3.52(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.27-3.06(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.96(m，1H)，1.14(m，J＝12H).MS(ESI)m/z 463.3(M+H+)。
實施例92H-Pro-Phe-O異丙酚(200)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Pro-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(200)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.14(m，8H)，5.12(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，1.13(m，J＝12H).MS(ESI)m/z 424.6(M+H+)。
實施例93H-Ser-Phe-O異丙酚(201)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Ser-OH替代Boc-Ala-OH提供標題化合物(201)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.14(m，8H)，5.14(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝14，9.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，1.12(m，12H).MS(ESI)m/z 413.3(M+H+)。
實施例94H-Thr-Phe-O異丙酚(202)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Thr-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(202)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.13(m，8H)，5.14(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.53(d，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.4，9.2Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.66(m，1H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(m，12H).MS(ESI)m/z 427.4(M+H+)。
實施例95H-Trp-Phe-O異丙酚(203)按照化合物的制備過程，用Boc-Trp-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(203)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.00(m，12H)，5.13(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，3.37(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.99(m，2H)，2.69(m，1H)，1.13(m，12H).MS(ESI)m/z 512.4(M+H+)。
實施例96H-Tyr-Phe-O異丙酚(204)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(204)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.15(m，8H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.18(m，2H)，2.98(m，1H)，2.82(dd，J＝14.4，8.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，1.15(m，12H).MS(ESI)m/z 512.4(M+H+)。
實施例97H-Val-Phe-O異丙酚(205)按照化合物H-Ala-Phe-O異丙酚的制備過程，用Boc-Val-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(205)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.14(m，8H)，5.16(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.59(d，J＝5.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.68(m，1H)，2.20(m，1H)，1.11(m，12H)，1.07-0.98(dd，J＝29.6，7.2Hz，6H).MS(ESI)/425.4(M+H+)。
實施例98H-Asp-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(206)按照化合物(161)的制備過程并在步驟A中用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(206)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.72(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝11.6，5.6Hz，1H)，4.55(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.21(dd，J＝10，4Hz，1H)，2.99(m，3H)，2.70(dd，J＝17.6，10Hz，1H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z(M+H+)。
實施例99H-Lys-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(207)按照化合物(161)的制備過程并在步驟A中用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(207)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.65(t，J＝5.2Hz，1H)，4.56(m，2H)，3.92(t，J＝6.8Hz，1H)，2.97(m，4H)，2.02-1.84(m，2H)，1.71-1.54(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z(M+H+)。
實施例100H-Ser-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(208)按照化合物(161)的制備過程并在步驟A中用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(208)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.60(m，3H)，3.95(m，3H)，2.99(m，J＝2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)/397.7(M+H+)。
實施例101H-Tyr-Ser(β-OC(O)O異丙酚)-OH(209)按照化合物(161)的制備過程并在步驟A中用Boc-Tyr-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(209)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(m，5H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58(m，3H)，4.08(dd，8.8，4.8Hz，1H)，2.97(m，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 473.7(M+H+)。
實施例102H-Ala-Thr(β-OC(O)O異丙酚)-OH(210)按照化合物(161)的制備過程并在步驟A中用Boc-Thr(OtBu)-OH替代Boc-Ser(OtBu)-OH，提供標題化合物(210)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，4.49(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，1H)，2.95(m，2H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H).MS(ESI)m/z 395.8(M+H+)。
實施例103H-Asn-Thr(β-OC(O)O異丙酚)-OH(211)按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，在步驟A中用Boc-Asn-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(211)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，5.49(m，1H)，4.36(dd，J＝10，3.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝17.2，3.2Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.78(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H).MS(ESI)m/z 438.8(M+H+)。
實施例104H-Lys-Thr(β-OC(O)O異丙酚)-OH(212)按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，在步驟A中用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(212)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(m，3H)，5.50(m，1H)，4.09(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(m，2H)，1.98(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.9(M+H+)。
實施例105H-Ser-Thr(β-OC(O)O異丙酚)-OH(213)按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，在步驟A中用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(213)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，5.49(m，1H)，4.11(dd，J＝6.8，4Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.0，7.2Hz，1H)，2.95(m，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.8(M+H+)。
實施例106H-Val-Thr(β-OC(O)O異丙酚)-OH(214)按照化合物H-Ala-Thr(γ-OC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，在步驟A中用Boc-Val-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(214)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(m，3H)，3.89(d，J＝5.6Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.30(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，12H)，1.12(dd，J＝20.4，7.2Hz，6H).MS(ESI)m/z 423.8(M+H+)。
實施例107H-Ala-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH(215)步驟A(Boc-Ala-Cys-OtBu)2(216)向胱氨酸叔丁基二酯鹽酸鹽(0.5g，1.17mmol)和Boc-Ala-OH(0.45g，2.38mmol)在DMF(8mL)的混合物中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.9g，237mmol)，然后加入三乙胺(0.45mL，258mmol)。將得到的反應混合物在室溫攪拌14h，然后用10％檸檬酸水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離各層，并用飽和的NaHCO3水溶液(30mL)、鹽水(2×20mL)洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化粗殘余物(己烷至60％乙酸乙酯/己烷)提供0.77g(產率93％)期望的產物(216)。
步驟BBoc-Ala-Cys-OtBu(217)向(216)(0.77g，1.1mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入銦粉(0.68g，5.9mmol)和氯化銨(0.15g，2.86mmol)。將得到的混合物回流攪拌14h，然后冷卻至室溫并通過硅膠短塞過濾。用乙酸乙酯沖洗硅膠塞并在真空中濃縮濾液。粗產物(217)被用于下一步驟沒有進一步純化。
步驟CH-Ala-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH(215)向粗產物(217)(0.5g，1.43mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷卻溶液(0℃)中加入三乙胺(0.22mL，1.57mmol)，然后加入2，6-雙(異丙基)苯氧基羰基氯化物(163)(0.37g，153mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌15h，然后用10％檸檬酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)洗滌。分離各層，用鹽水(30mL)洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將粗殘余物溶解在二氯甲烷(4mL)中并用在二噁烷(3mL)中的4N HCl處理，然后用三氟醋酸(0.5mL)處理。將混合物在室溫攪拌14h，在真空中除去溶劑。通過制備性LC/MS純化粗產物，提供標題化合物(215)(128mg，產率22％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.14(m，3H)，4.49-4.46(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.88-3.86(q，J＝6.8Hz，1H)，3.64-3.59(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.34-3.32(m，1H)，2.96(m，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 397.77(M+H+)。
實施例108H-Lys-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH(218)按照H-Ala-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Lys(Boc)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(218)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，4.53-4.50(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，3.87(t，J＝6.0Hz，1H)，3.64-3.59(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.27-3.22(dd，J＝13.4，8.4Hz，1H)，3.00-2.91(m，4H)，1.96-1.87(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 454.85(M+H+)。
實施例109H-Ser-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH(219)按照H-Ala-Cys(β-SC(O)O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Ala-OH，提供標題化合物(219)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.14(m，3H)，4.55-4.52(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，3.91-3.87(m，3H)，3.66-3.62(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 414.3(M+H+)。
實施例110H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(220)步驟A異丙酚氯甲基醚(221)在0℃將異丙酚(5.5mL，30mmol)加入氫化鈉(1.26g，31.5mmol)在乙二醇二甲基醚(30mL)的混懸液中。將該混懸液攪拌15min。然后將該混合物加入碘氯甲烷(11.0mL，150mmol)在乙二醇二甲基醚(30mL)的溶液中。將得到的混合物在室溫攪拌14h并用己烷稀釋。然后用水沖洗有機溶液，經硫酸鎂干燥，然后在真空中濃縮。粗制化合物被使用沒有進一步純化1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.1(s，3H)，5.17(s，2H)，3.35(m，2H)，1.16(d，J＝6.8Hz，12H)步驟BBoc-Asp(OCH2O異丙酚)-OBn(222)將上述中間體(2.26g，10mmol)與在DMF(20mL)中的Boc-Asp-OBn的銫鹽(7.02g，15mmol)混合，并在室溫攪拌14h。將得到的溶液用乙醚稀釋并用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌有機溶劑。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。通過色譜法純化粗制化合物，在硅膠(Biotage)上，用己烷至10％EtOAc/己烷梯度洗脫，然后在真空中濃縮(1.78g，產率34％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.31(m，5H)，7.07-7.11(m，3H)5，41-5.53(m，2H)，5.15(s，2H)，4.67(m，1H)，3.2-3.26(m，2H)，3.07-3.08(d，J＝4.4Hz，1H)，2.88-2.90(d，J＝4.4Hz，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.2(d，J＝2.4Hz，6H)，1.18(d，J＝2.4Hz，6H)。MS(ESI)m/z 536.4(M+Na+)。
步驟CH-Asp(OCH2O異丙酚)-OBn(223)將上述純化合物(1.78g，3.32mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并用三氟醋酸(5mL)處理。在室溫攪拌得到的混合物3h。在真空中除去溶劑，且粗制殘留物用于下一步驟而沒有進一步純化。
步驟DCBz-Asp(OBn)-Asp(OCH2O異丙酚)-OBn(224)向上述化合物(0.45g，1mmol)和Cbz-Asp(OBn)-OH(0.39g，1.1mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入二異丙基乙胺(0.56mL，3.3mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(0.42g，1.1mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌14h，然后用40mL乙酸乙酯稀釋。用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌有機溶液。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。粗制化合物(0.62g)被使用而沒有進一步純化。
步驟EH-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(220)在氮氣下，向含有50mg 10％Pd-C的燒瓶中加入Asp-Asp(Obzl)-OCH2O異丙酚(0.62g，0.94mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮，然后通過制備性LC/MS純化，提供標題化合物(42mg，產率10％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.53(m，2H)，4.67(m，1H)，4.10(m，1H)，3.41(dd，J＝8.0，16.4Hz，1H)，2.86-2.95(m，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 439.8(M+H+)。
實施例111H-Trp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(225)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Trp(Boc)-OH替代Boc-Asp-Obn，提供標題化合物(225)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.08(m，3H)，5.47(m，2H)，4.53(m，1H)，4.13(m，1H)，3.4(m，2H)，3.24(dd，J＝8.0，16.4Hz，1H)，2.89(m，3H)，1.18(d，J＝7.4Hz，12H).MS(ESI)m/z510.8(M+H+)。
實施例112H-His-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(226)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-His(Boc)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(226)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.09(s，2H)，7.15(s，1H)，7.09(s，3H)，5.51-5.56(m，2H)，4.66-4.68(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.99-3.05(dd，J＝4.8，13.6Hz，2H)，2.89(dd，J＝8.0，16.0Hz，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 461.8(M+H+)。
實施例113H-Asn-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(227)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Asn-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(227)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.56-4.58(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，2.85-2.89(dd，J＝4.8，13.6Hz，1H)，2.68-2.75(dd，J＝8.0，16.0Hz，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 438.8(M+H+)。
實施例114H-Gln-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(228)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Gln-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(228)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.61(m，1H)，3.89(m，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，2.46(m，2H)，2.11(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.8(M+H+)。
實施例115H-Thr-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(229)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Thr(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(229)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.53(m，1H)，4.07(m，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 425.3(M+H+)。
實施例116H-Ser-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(230)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Ser(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(230)。1H-NMR(4O0MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.53(m，1H)，4.07(m，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.8(M+H+)。
實施例117H-Gly-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(231)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Gly-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(231)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 381.8(M+H+)。
實施例118H-Glu-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(232)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Glu(OtBu)-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(232)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，3.91(m，1H)，3.34(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z453.2(M+H+)。
實施例119H-Tyr-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(233)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Tyr-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(233)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09-7.11(m，5H)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，5.51(m，2H)，4.61(m，1H)，4.01(m，1H)，3.34(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)1.18(d，J＝7.2Hz，12H)。MS(ESI)m/z 487.3(M+H+)。
實施例120H-Ala-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(234)按照H-Asp-Asp(OCH2O異丙酚)-OH的制備過程，用Boc-Ala-OH替代Boc-Asp-OBn，提供標題化合物(234)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.52(s，2H)，4.55-4.52(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.91(q，J＝6.8Hz，1H)，3.34-3.30(m，2H)，2.98-2.94(dd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.89-2.83(dd，J＝16.4，7.6Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z395.37(M+H+)。
實施例121
H-Asp(OCH2O異丙酚)-Lys-OH(235)步驟ABoc-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(236)在氮氣下，向含有50mg 10％Pd-C的燒瓶中加入Boc-Asp(OCH2O異丙酚)-OBn(0.77g，1.5mmol)在甲醇中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。在室溫使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮。粗制化合物(236)(0.64g)被使用而沒有進一步純化。
步驟BBoc-Asp(OCH2O異丙酚)-Lys(Boc)-OtBu(237)向(236)(0.64g，1.5mmol)和H-Lys(Boc)-OtBu(0.557g，1.65mmol)在DMF的溶液中加入二異丙基乙胺(0.51mL，3.0mmol)，然后加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.63g，1.65mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌14h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀釋。用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌有機溶液。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。粗制化合物(237)被使用而沒有進一步純化。
步驟CH-Asp(OCH2O異丙酚)-Lys-OH(235)將上述化合物(237)(0.65g，0.92mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中并用三氟醋酸(1.5mL)處理。將得到的混合物在室溫攪拌3h。在真空中除去溶劑，通過制備性LC/MS純化粗制殘留物得到標題化合物(235)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(s，3H)，5.51(s，2H)，4.23(m，1H)，4.07(m，1H)，2.79-3.02(m，4H)，1.81(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.45(m，2H)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 452.8(M+H+)。
實施例122H-Asp(OCH2O異丙酚)-Asp-OH(238)按照H-Asp(OCH2異丙酚)-Lys的制備過程，用H-Asp(OtBu)-OtBu替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供標題化合物(238)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，3H)，5.62(s，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.22-4.19(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，3.18-3.13(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，2.93-2.72(m，5H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z439.27(M+H+)。
實施例123H-Asp(OCH2O異丙酚)-Arg-OH(239)按照H-Asp(OCH2異丙酚)-Lys的制備過程，用H-Arg(Pmc)-OtBu替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供標題化合物(239)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，3H)，5.62-5.59(ABq，J＝7.2，5.6Hz，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14-3.09(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，2.91-2.84(dd，J＝17.2，8.4Hz，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.77-1.63(m，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 480.28(M+H+)。
實施例124H-Asp(OCH2O異丙酚)-Ser-OH(240)按照H-Asp(OCH2異丙酚)-Lys的制備過程，用H-Ser(OtBu)-OtB替代H-Lys(Boc)-OtBu，提供標題化合物(240)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，3H)，5.62(s，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，1H)，4.27-4.24(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.35-3.31(m，2H)，3.21-3.16(dd，J＝17.6，4.4Hz，1H)，2.93-2.86(dd，J＝18.0，9.2Hz，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 411.31(M+H+)。
實施例125H-Val-OCH2O異丙酚(241)步驟ABoc-Val-O-Cs+(242)
向Boc-Val-OH(1.0g，4.6mmol)在乙腈∶H2O的1∶4的混合物(5mL)的溶液中加入碳酸氫銫(0.9g，4.6mmol)。將得到的溶液攪拌10min，然后冷凍和凍干得到作為白色粉末的(242)。
步驟BH-Val-OCH2O異丙酚(241)向異丙酚氯甲基醚(221)(0.36g，1.59mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入(242)(0.5g，1.42mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(30mL)和10％檸檬酸水溶液(20mL)稀釋。分離各層，并用鹽水(2×20mL)洗滌有機層，經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將粗制殘留物溶解在二氯甲烷(4mL)中并用三氟醋酸(1mL)處理。將反應物在室溫攪拌3h。在真空中除去溶劑，并通過制備性LC/MS純化粗產物，提供標題化合物(241)(118mg，產率27％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12-7.08(m，3H)，5.63-5.58(Abq，J＝16，5.2Hz，2H)，3.58(d，J＝3.6Hz，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z 308.43(M+H+)。
實施例126H-Aib-OCH2O異丙酚(243)按照H-Val-OCH2O異丙酚的制備過程，用Boc-Aib-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(243)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12-7.08(m，3H)，5.60(s，2H)，3.32-3.25(m，2H)，1.49(s，6H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 294.39(M+H+)。
實施例127H-Asp(OCH2O異丙酚)-OH(244)按照H-Val-OCH2O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp-OtBu替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(244)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，3H)，5.63-5.57(Abq，J＝21.6，5.6Hz，2H)，3.95-3.92(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.34-3.29(m，2H)，3.14-3.08(dd，J＝18.4，4.0Hz，1H)，2.93-2.86(dd，J＝18.4，8.8Hz，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z 324.34(M+H+)。
實施例128H-Asp-OCH2O異丙酚(245)按照H-Val-OCH2O異丙酚的制備過程，用Boc-Asp(OtBu)-OH替代Boc-Val-OH，提供標題化合物(245)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，3H)，5.63-5.68(Abq，J＝89.6，5.6Hz，2H)，4.17(t，J＝5.2Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.82(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H).MS(ESI)m/z 324.34(M+H+)。
實施例129H-Dap(β-NHC(O)O異丙酚)-Ala-OH(246)步驟ACbz-Dap(Boc)-Ala-OBn(247)將Cbz-Dap(Boc)-OH(0.41g，1.2mmol)用1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物(0.374g，1.26mmol)和N-羥基苯并三唑(0.17g，1.26mmol)在N-甲基嗎啉(0.28mL，2.1mmol)在二氯甲烷中的混合物處理。將H-Ala-OBn(0.26g，1.2mmol)加入上述溶液并在室溫攪拌得到的混合物14h，然后用乙酸乙酯(40mL)稀釋。用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌有機溶液。經硫酸鎂干燥有機層，然后在真空中濃縮。粗制化合物(247)(0.51g)被使用而沒有進一步純化。
步驟BCbz-Dap-Ala-OBn(248)將上述化合物(247)(0.51g，1.02mmol)溶于二氯甲烷(1mL)并用三氟醋酸(1mL)處理。將得到的混合物在室溫攪拌3h。在真空中除去溶劑并且粗制殘留物(248)(0.49g)被用于下一步驟而沒有進一步純化。
步驟CCBz-Dap(β-NHC(O)O異丙酚)-Ala-OBn(249)向氯甲酸酯(163)(0.384g，1.6mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺(0.075mL，1.3mmol)，然后加入化合物(248)(0.4g，1mmol)。使反應混合物暖至室溫并攪拌12h。將混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用10％檸檬酸水溶液(2×30mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。粗產物(249)(0.66g)被用于下一步驟而沒有進一步純化。
步驟DH-Dap(β-NHC(O)O異丙酚)-Ala-OH(246)在氮氣下，向含有50mg 10％Pd-C的燒瓶中加入化合物(249)(0.66g，1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。將得到的混合物脫氣三次，之后經由氣囊裝置引入氫。使混懸的混合物劇烈攪拌4h。通過硅藻土墊過濾反應混合物并在真空中濃縮，通過制備性LC/MS純化粗制殘留物，提供化合物(246)(48mg，產率13％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11-7.17(m，3H)，4.47(m，1H)，4.23(q，1H)，3.31(m，2H)，3.01(m，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝7.4Hz，12H).MS(ESI)m/z 380.3(M+H+)。
實施例130H-Lys-Glu(O異丙酚)-OH(250)按照化合物(107)的制備過程，用CBz-Lys(CBz)-OH替代CBz-Ala-OH且用化合物(105)替代化合物(102)，提供標題化合物(250)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(m，3H)，4.31(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.77(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76-1.50(m，4H)，1.18(d，J＝6.8Hz，12H).MS(ESI)m/z437.43(M+H+)。
實施例131體外化合物轉運試驗分析在PEPT1-表達性非洲蟾蜍屬卵母細胞中的生電轉運如在PCT申請WO01/20331中描述的，也在用大鼠和人PEPT1轉染的非洲蟾蜍屬卵母細胞中測定轉運誘導的電流。簡要地RNA制備將大鼠和人PEPT1轉運蛋白cDNAs亞克隆入改性的pGEM質粒，其包含來自非洲蟾蜍屬β-肌動蛋白基因的5’和3’未翻譯序列。這些序列增加RNA穩定性和蛋白質表達。質粒cDNA是線性化的并且被用作體外轉錄的模板(Epicentre Technologies轉錄試劑盒，4∶1甲基化的非甲基化的GTP)。
非洲蟾蜍屬卵母細胞分離。通過浸入三卡因(1.5g/mL在去離子水中)15分鐘麻醉有爪蟾蜍。移出卵母細胞并在蛙林格液(90mM NaCl，2mM KCl，1mM MgCl2，10mM NaHEPES，pH7.45，無CaCl2)中用1mg/mL膠原酶(沃辛頓3型)隨振搖消化80-100min。沖洗卵母細胞6次，并將緩沖液換成包含CaCl2(1.8mM)的蛙林格液。如果需要，除去剩余的卵泡細胞。將細胞在16℃培養，并且給每個卵母細胞注射在45μL溶液中的10-20μg RNA。
電生理學測量。在注射后，利用標準兩電極電生理學裝置(Geneclamp 500放大器，Digidata 1320/PCLAMP軟件和ADInstruments硬件和軟件被用于信號獲得)測量轉運電流2-14天。利用Sutter Instrument拔具微安裝電極(2-4mΩ)并填充3M KCl。槽直接接地(轉運蛋白電流小于0.3μA)。通過自動化的灌流系統(ALAScientific Instruments，電磁閥)控制槽流量。
至于轉運蛋白藥理學，在-60至-90mV鉗住卵母細胞，并利用PowerLab軟件和ADInstruments數字化轉換器獲得持續的電流測量值。在20Hz低通量濾過并在4-8Hz獲得電流信號。所有槽和包含藥物的溶液是包含CaCl2蛙林格液。應用藥物10-30秒，直到誘導的電流達到新的穩定狀態水平，然后是對照溶液直到基線回到藥物應用前的水平。差異電流(從在藥物應用期間的峰電流減去基線)反映由生電轉運引起的電荷的凈移動并且直接與轉運率成比例。從單個卵母細胞進行記錄直至60分鐘，使每個卵母細胞試驗30-40個獨立的化合物。化合物產生的電流是可飽和的并且在與放射標記的競爭試驗可比較的底物濃度給出半數最大值。為比較表達不同水平轉運活性的卵母細胞之間的結果，使用飽和濃度的甘氨酰-肌氨酸(1mM)作為共用參照以標準化來自試驗化合物的結果。利用這一標準化步驟，可以比較在不同卵母細胞上試驗的不同化合物的Imax(即最大誘導電流)。
化合物(107)、(115)、(116)、(119)-(122)、(124)、(136)、(138)-(140)、(143)、(145)-(150)、(161)、(208)、(210)、(213)、(220)、(227)-(229)、(241)、(243)和(250)中的每一個當以3mM在表達PEPT1的卵母細胞上試驗時，引發顯著高于本底的PEPT-特異性電流(對于Gly-Sar至少2％的Imax)，確證了這些化合物作為這一運載體的底物。
實施例132體外測定前藥的酶促裂解的標準方法在一個或多個體外系統中利用多種組織制備物按照本領域已知的方法評價異丙酚前藥的穩定性。從商業來源獲得組織(例如，Pel-Freez Biologicals，Rogers，AR，或GenTestCorporation，Woburn，MA)。在下面表1中描述了用于體外研究的試驗條件。在37℃用試驗化合物培育各制備物一小時。在0、30和60分鐘除去等分量(50μL)并用0.1％的在乙腈中的三氟醋酸猝滅反應。然后離心樣品并用LC/MS/MS分析(方法詳細內容見實施例59和60)。在體外通過用純化的酶培育還評價了藥物綴合物對特定酶的穩定性(例如肽酶等)。
氨基肽酶穩定性將氨基肽酶1(Sigma目錄&編號；A-9934)稀釋在去離子水中至濃度為856單位/mL。通過在pH8.0和37℃用在50mM Tris-HCl緩沖液中的0.856單位/mL氨基肽酶1培育綴合物(5μM)來進行穩定性試驗。利用LC/MS/MS在0時間和60分鐘測定完整綴合物和釋放的藥物的濃度。
胰酶制劑穩定性通過在37℃在包含0.5M NaCl(pH7.5)的0.025M Tris緩沖液中用1％(w/v)胰酶制劑(Sigma，P-1625，來自豬的胰腺)培育綴合物(5μM)60分鐘來進行穩定性研究。通過加入2體積甲醇停止反應。在14,000rpm離心10分鐘后，除去上清液并通過LC/MS/MS分析。
Caco-2勻漿S9穩定性在收集前使Caco-2細胞生長21天。除去培養基，沖洗并刮去細胞單層入冰冷的10mM磷酸鈉/0.15M氯化鉀，pH7.4。利用探針超聲波儀通過超聲溶解細胞。然后將溶解的細胞轉移入1.5mL離心管并在4℃在9000g離心20min。將得到的上清液(Caco-2細胞勻漿S9部分)等分成0.5mL管并在-80℃儲存直到使用。
至于穩定性試驗，在37℃將前藥(5μM)在Caco-2細胞勻漿S9部分(每mL 0.5mg蛋白質)中培育60分鐘。利用LC/MS/MS在零時間和60分鐘測定完整前藥和釋放的異丙酚的濃度。
優選的綴合物證明在60分鐘時間段內至少1％裂解以產生游離藥物或它的活性代謝產物，如在表2中匯總的。
表1.綴合物體外代謝研究的標準條件

*NADPH產生系統，例如1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，3.3mM氯化鎂和0.95mg/mL磷酸鉀，pH7.4。
表2.在不同組織制品中60min后從異丙酚前藥釋放的異丙酚的百分比


ND-未做實施例133口服給予大鼠后異丙酚的攝取步驟A給藥方案在PEG 400中溶液形式的異丙酚以靜脈內快速注射或通過口服管飼法，以每kg體重10mg(I.V.)或每kg體重25mg(口服)的劑量被給予至每組四到六只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(重大約250g)。動物在試驗前被禁食過夜并在給藥后禁食4小時。在口服給藥后以24小時間隔經由頸靜脈插管獲得血樣(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝滅血液，然后在-80℃冷凍直到分析。
步驟BLC/MS/MS分析利用裝配有Agilent 1100二元泵和Agilent自動采樣器的API4000LC/MS/MS儀器測定血漿中異丙酚的濃度。柱是Phenomenex氫-RP 4.6*50mm柱，在室溫操作。流動相是2mM含水醋酸銨(A)和有5mM醋酸銨的95％乙腈(B)。梯度條件是5％B 1min，在2.5min內增加至90％B并維持2min。注射20μL樣品。采用Turbo-IonSpray源，在m/z＝177以Q1中陰離子模式檢測異丙酚。利用Analyst 1.2定量軟件整合峰。
通過比較口服給藥后異丙酚濃度對時間曲線下面積(AUC)和靜脈內異丙酚給藥后測量的AUC測定的異丙酚的口服生物利用度(F)—被發現如預計的一樣非常低(F＝0.23％)。
實施例134口服給予大鼠前藥后異丙酚的攝取步驟A給藥方案在PEG 400中溶液形式的試驗化合物通過口服管飼法或以靜脈內快速注射，以每kg體重25mg-等量的異丙酚的劑量被給予至每組四到六只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(重大約250g)。動物在試驗前被禁食過夜并在給藥后禁食4小時。在口服給藥后以24小時間隔經由頸靜脈插管獲得血樣(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝滅血液，然后在-80℃冷凍直到分析。
步驟BLC/MS/MS分析利用上述API 4000LC/MS/MS儀器測定全血中異丙酚的濃度。為測定全血中前藥濃度，流動相是0.1％甲酸(A)和有0.1％甲酸的乙腈(B)。梯度條件是5％B 1min，在2.5min內增加至90％B并維持2min。注射10μL樣品。采用Turbo-IonSpray源，以陽離子模式檢測前藥，應用(107)的365/294、(122)的457/136、(124)的422/136、(124)的422/136和(250)的436/84的MRM轉換。利用Analyst 1.2定量軟件整合峰。
通過在劑量標準化基礎上比較口服給予前藥后異丙酚濃度對時間曲線下面積(AUC)和靜脈內給予異丙酚自身后測量的AUC，測定前藥作為異丙酚的口服生物利用度(F)。化合物(107)、(122)、(124)和(250)每一個都顯示作為異丙酚的實質口服生物利用度(F＞50％)，表明主動轉運的前藥可以在異丙酚的口服生物利用度方面提供引入注目的增加(＞200倍)。
實施例135口服給予猴前藥后異丙酚的攝取步驟A給藥方案在水或PEG400中溶液形式的試驗化合物通過口服管飼法或以靜脈內快速注射，以每kg體重25mg-等量的異丙酚的劑量被給予每組兩到四只成年雄性獼猴(Macaca fascicularis)(體重大約5kg)。動物在試驗前被禁食過夜并在給藥后禁食4小時。在口服給藥后以24小時間隔經由股靜脈獲得血樣(1.0mL)。利用乙腈和1％甲酸立即猝滅血液，然后在-80℃冷凍直到分析。在給藥期間試驗化合物被給予猴子有最小72小時間歇期。
步驟BLC/MS/MS分析利用上述API 4000LC/MS/MS儀器測定全血中異丙酚的濃度，并且在陽離子模式中檢測前藥，應用(107)的365/294、(122)的457/136、(124)的422/136、(124)的422.19/136.08、(140)的423/405、(146)的436/84、(161)的381/159、(192)的399/136、(201)的436/207、(208)的397/175、(213)的411/189、(220)的439/261和(250)的436/84的MRM轉換。利用Analyst 1.2定量軟件整合峰。
通過在劑量標準化基礎上比較口服給予前藥后異丙酚濃度對時間曲線下面積(AUC)和靜脈內給予異丙酚自身后測量的AUC，測定猴中前藥作為異丙酚的口服生物利用度(F)。化合物(174)、(213)和(250)有作為異丙酚＞10％的口服生物利用度，而(140)、(146)和(208)有作為異丙酚＞40％的口服生物利用度，表明主動轉運的前藥可以在異丙酚的口服生物利用度方面提供引入注目的增加。
最后，應該指出有實現本發明的可選擇的方式。因此，本發明的具體實施方案被認為是說明性而非限制性的，并且本發明不限于本文給出的細節，但是在后面主張的權利要求的范圍和等價范圍內可以被修改。本文引用的所有公開出版物和專利都被引入作為參考。
權利要求
1.式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中X選自由鍵、CH2、NR11、O和S組成的組；M是1或2；n是0或1；R1選自由氫、[R5NH(CHR4)pC(O)]-、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R2是-OR7或-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]；P和q獨立地為1或2；R3選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R4獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R4和R5與相鄰的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R5選自由氫、R6、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R6選自由烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R7選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R8選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R9獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R8和R9與相鄰的原子連接時，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R11選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；條件是當R1是[R5NH(CHR4)pC(O)]-時，R2是-OR7；并且當R2是-[NR8(CHR9)qC(O)OR7]時，R1不是[R5NH(CHR4)pC(O)]-。
2.權利要求1的化合物，其中n是0。
3.權利要求1的化合物，具有結構式(III) 其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
4.權利要求3的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
5.權利要求1的化合物，具有結構式(IV) 其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
6.權利要求5的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
7.權利要求1的化合物，具有結構式(V) 其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
8.權利要求7的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
9.權利要求1的化合物，具有結構式(VI) 其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
10.權利要求9的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
11.權利要求1的化合物，具有結構式(VII) 其中R3是氫或甲基；且其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
12.權利要求11的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
13.式(VIII)的化合物 其中R3是氫或甲基；且其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組。
14.權利要求13的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
15.權利要求1的化合物，具有結構式(IX) 其中R8是氫或甲基；且其中R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
16.權利要求15的化合物，其中R8是氫并且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
17.權利要求15的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
18.權利要求1的化合物，具有結構式(X) 其中R8是氫或甲基；且其中R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
19.權利要求18的化合物，其中R8是氫并且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
20.權利要求19的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
21.權利要求1的化合物，具有結構式(XI) 其中R3是氫或甲基；R8是氫或甲基；且R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
22.權利要求21的化合物，其中R3是氫。
23.權利要求22的化合物，其中R8是氫并且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
24.權利要求22的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
25.權利要求1的化合物，具有結構式(XII)
26.權利要求1的化合物，具有結構式(XIII)
27.權利要求1的化合物，具有結構式(XIV) 其中R3是氫或甲基。
28.權利要求1的化合物，具有結構式(XV) 其中R3是氫或甲基。
29.式(II)化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其N-氧化物，其中n是0或1；R10是氫或[R5NH(CHR4)pC(O)]-；P和q獨立地是1或2；R3是選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R4是獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或任選地，當R4和R5與相鄰的原子連接時，R4和R5與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；R5是選自氫、R6-、R6C(O)-和R6OC(O)-組成的組；R6選自由烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；R8選自由氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基和雜芳基烴基組成的組；每個R9獨立地選自由氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基組成的組，或者任選地，當R8和R9與相鄰的原子連接時，R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環；條件是當R10是氫時，n是1。
30.權利要求29的化合物，其中n是0。
31.權利要求29的化合物，具有結構式(XVI) 其中R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組；R8是氫或甲基；且R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
32.權利要求31的化合物，其中R8是氫且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
33.權利要求31的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
34.權利要求31的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
35.權利要求32或33的化合物，其中N-和C-末端氨基酸殘基都是L-構型的。
36.權利要求35的化合物，其中R8是氫，R9是甲基且R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
37.權利要求35的化合物，其中R8是氫，R9是-CH2CONH2且R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
38.權利要求35的化合物，其中R8是氫，R9是芐基且R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
39.權利要求35的化合物，其中R8是氫，R9是4-羥基芐基且R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
40.權利要求29的化合物，具有結構式(XVII) 其中R3是氫或甲基；R8是氫或甲基；且R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
41.權利要求40的化合物，其中R8是氫，且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
42.權利要求40的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
43.權利要求29的化合物，具有結構式(XVIII) 其中R3是氫或甲基；R4選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組；R8是氫或甲基；且R9選自由氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基組成的組，或任選地R8和R9與它們鍵合的原子一起形成環雜烴基或取代的環雜烴基環。
44.權利要求43的化合物，其中R8是氫且R9選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
45.權利要求43的化合物，其中R8和R9與它們鍵合的原子一起形成吖丁啶、吡咯烷或哌啶環。
46.權利要求44或45的化合物，其中R4選自由氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基、環己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基和3-吲哚基甲基組成的組。
47.治療或預防患者中的偏頭痛、惡心、嘔吐、焦慮、癲癇發作、驚厥、中樞神經系統創傷和包括弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)和皮克病在內的神經變性狀況的方法，包括給予需要此治療或預防的患者治療有效量的根據權利要求1或29的化合物。
48.藥物組合物，包含治療有效量的根據權利要求1或29的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明提供異丙酚前藥，制備異丙酚前藥的方法，異丙酚前藥的藥物組合物和應用異丙酚前藥及其藥物組合物治療或預防例如偏頭痛和化療后或手術后惡心和嘔吐的方法。
文檔編號C07C237/12GK1744908SQ200480002967
公開日2006年3月8日 申請日期2004年1月28日 優先權日2003年1月28日
發明者M·A·加洛普, 徐鋒, K·C·昆迪, V·撒希庫馬, T·W·沃伊伍德 申請人:什諾波特有限公司