專利名稱：丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及丙泊酚Y -氨基丁酸酯的衍生物及其制備方法。
技術背景
丙泊酚0，6-二異丙基苯酚，異丙酚)，為短效靜脈全身麻醉藥，起效迅 速，無明顯蓄積，蘇醒快而完全，其注射液臨床上用于全身麻醉的誘導和維持。但是 因其水中溶解度很小而只能以乳劑的形式應用于臨床。然而乳劑具有以下缺點1、 物理穩定性差；2、由于較大的油滴尺寸可能導致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用 藥前僅能與少數可注射產品選擇性混合；5、乳劑易于細菌生長；6、易引起心臟方 面毒副作用等。以上缺點限制了 2，6-二異丙基苯酚的使用(參見1、Propofol and bradycardia causation, frequency and severity.British Journal of Anaesthesia 1997 ； 78 : 642 ； Apotential mechanism of propofoHnduced pain on injection based on studiesusing nafamostat mesilate.British Journal of Anaesthesia. 8 3 397.1999 ； 2、McLeond G， Dick J, Wallis C， et al.Propofol 2 % in critically ill patients effecton lipids.Crit Care Med 1997 ； 25 1975-81 ； 3、POSTOPERATIVEINFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF AN INTRAVENOUS ANESTHETIC, PROPOFOL.N Engl J Med 1995 ； 333 147-54; 4、 POSTOPERATIVE INFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF ANINTRAVENOUS ANESTHETIC, PROPOFOL.N Engl J Medl995 ； 333 147-54 ； 5、Propofo卜Induced Anaphylactoid Reaction DuringAnesthesia for Cardiac Surgery。 Journal of Cardiothoracica ndVascularAnesthesia, Vol 14, No 2 (April), 2000 pp 200-201 ； 6、PropofoHnfusion syndrome in shildren.The LANCET.VOL353.1999, 1117)。長期以來，人們一直試圖對丙 泊酚進行結構修飾，以期獲得具有良好水溶性并保持丙泊酚麻醉效應的前藥。
1998年Trapani等人首次公布了他們有關丙泊酚水溶性前藥的研究結果(參見 International Journal of Pharmaceutics, 1998，175 195-204)。該文公布了 8 個丙泊酚衍 生物，其中7個衍生物可與酸形成水溶性化合物。由于丙泊酚羥基所在苯環的2，6-位 上各聯有一個異丙基，具有較大的位阻，因此在體內，羧酸酯酶難于靠近Trapani等人所 設計合成的酯羰基，因而不易被酶水解。Trapani等人在結論中指出，“盡管在酸性條件 下有很好的水溶性，但由于在血漿和腦的勻漿組織中有良好的穩定性”，因而不能發展 為傳統的前藥。
I"9 年 Hendler 等人(參見 Water-soluble prodrugs of propofol，W09958555)公 布了丙泊酚羥基被磷酸直接酯化或被脂肪二羧酸單酯化的若干衍生物。還是因為丙泊酚 分子中異丙基位阻問題，酯酶難于水解這些化合物的酯鍵，仍然不能發展為前藥。
2003 年，Altomare 等人(參見 Highly water-soluble derivatives of theanesthetic agent propofol in vitro and in vivo evaluation of cyclic amino acidesters，European Journal of Pharmaceutical Sciences 2003，20 17-26)公布了數個環狀氨基酸酯的丙泊酚前藥，認為 丙泊酚的L-脯氨酸酯可能發展為前藥，但沒有后續報道。
2005 年，有文獻公布了一系列多級前藥(參見 Preparation ofaminoacid-derived prodrugs of propofol, US 2005004381 ； Aromatic prodragsof propofol, their preparation, compositions, and therapeutic uses W02005023204)，但這些前藥制備十分麻煩。
2006年，李勤耕等人公布了一系列丙泊酚氨基酸酯的前藥衍生物。但這些化合 物存在不同程度的缺點，給臨床應用帶來不便。
在丙泊酚前藥研究中，最成功的是Stella等人報道的Fospropofol (參見Water Soluble Prodrugs of Hindered Alcohols, US6451776)，目前已作為內窺鏡用藥推入市場。但該藥存在一個很大的缺陷，即在體內釋放原藥之前會釋放出毒性很大的甲醛，見下 式
權利要求
1.丙泊酚Y _氨基丁酸酯的衍生物以及這些衍生物與酸成鹽所形成的水溶性化合物， 其特征在于該化合物具有下列通式
2.根據權利要求1所述丙泊酚Y-氨基丁酸酯的衍生物以及這些衍生物與酸成鹽所 形成的水溶性化合物，其特征在于HB是指可作為藥用的無機酸鹽酸、磷酸、硫酸或碳 酸；或可作為藥用的有機酸乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸或蘋果酸。
3.權利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于該方法是通過丙泊酚⑴在3倍以上重量的有機溶劑A中與大于或等于丙泊酚⑴摩爾量的鹵代丁酰氯反應形成酯，反應中加入吡啶或DMAP或叔胺作催化劑或去酸劑，反應 溫度_78°C -回流溫度；再將所述的酯在3倍重量以上的有機溶劑A中用過量的氨或伯胺 取代鹵素形成含氮物，反應溫度-20°C-50°C ；然后將所述的含氮物溶于溶劑B中與相應 的酸HB成鹽，最后得到化合物(II)；所述的有機溶劑A為含鹵素的有機溶劑二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含鹵素的有 機溶劑苯、甲苯、己烷或環己烷；或含其他雜原子的有機溶劑乙腈、丙酮、DMF、 DMSO、THF或乙醚；所述的溶劑B為所述有機溶劑A或水；用水作溶劑時，通過冷凍干燥得化合物 (II)；用所述有機溶劑A時，所得的結晶通過過濾，干燥得化合物(II)，干燥在減壓或常 壓下進行。
4.權利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于該方法是通過丙泊酚⑴在3倍重量以上的有機溶劑A中與過量的、-鹵代丁酸在DCC/ DMAP,或其他與之相當的活性物質作用下反應形成鹵代酯，反應溫度-20°C-50°C ；再 將所述鹵代酯在3倍重量以上的有機溶劑A中用過量的氨或伯胺取代鹵素形成含氮物； 然后將所述含氮物溶于溶劑B中與相應的酸成鹽，最后得到化合物(II)；所述的有機溶劑A為含鹵素的有機溶劑二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含鹵素的有 機溶劑苯、甲苯、己烷或環己烷；或含其他雜原子的有機溶劑乙腈、丙酮、DMF、 DMSO、THF或乙醚；所述的溶劑B為所述有機溶劑A或水；用水作溶劑時，通過冷凍干燥得化合物 (II)；用所述有機溶劑A時，所得的結晶通過過濾，干燥得化合物(II)，干燥在減壓或常 壓下進行。
5.權利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于該方法是通過丙泊酚⑴在3倍重量以上的有機溶劑A中與過量的Y-Cbz-氨基丁酸或其 衍生物在適量的DCC/DMAP，或其他與之相當的活性物質作用下反應形成酯，反應溫 度-20°C-50°C;然后將所述的酯在3倍重量以上的有機溶劑C中，在H2/Pd_C(5或10%)作用下脫去Cbz，最后將所述脫去Cbz的酯溶于溶劑B中與相應的酸成鹽，得到化合物 (II)；所述的有機溶劑A為含鹵素的有機溶劑二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含鹵素的有 機溶劑苯、甲苯、己烷或環己烷；或含其他雜原子的有機溶劑乙腈、丙酮、DMF、 DMSO、THF或乙醚；所述的溶劑B為所述有機溶劑A或水；用水作溶劑時，通過冷凍干燥得化合物 (II)；用所述有機溶劑A時，所得的結晶通過過濾，干燥得化合物(II)，干燥在減壓或常 壓下進行；所述的有機溶劑C為不含鹵素的有機溶劑THF，乙醚，甲醇，乙醇，乙酸乙酯或乙酸。
6.權利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于該方法是通過丙泊酚⑴在3倍重量以上的有機溶劑A中與過量的Y-Boc-氨基丁酸或其 衍生物在適量的DCC/DMAP，或其他與之相當的活性物質作用下反應形成酯，反應溫 度-20°C-5(TC ；然后將所述的酯在有機溶劑A中通入HC1，得到化合物(II)；所述的有機溶劑A為含鹵素的有機溶劑二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含鹵素的有 機溶劑苯、甲苯、己烷或環己烷；或含其他雜原子的有機溶劑乙腈、丙酮、DMF、 DMSO、THF或乙醚。
7.權利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于該方法是通過丙泊酚⑴在3倍重量以上的有機溶劑A中與過量的Y-Cbz-氨基丁酰鹵或其 衍生物反應，亦可同時在吡啶或DMAP或叔胺，或其他相應的活性物質作用下反應形成 酯，反應溫度-20°C-50°C ；然后將所述的酯在3倍重量以上的有機溶劑C中，在壓/ Pd_C(5%或10%)作用下脫去Cbz，最后將脫去Cbz，的酯在溶劑B中與相應的酸成鹽， 得到化合物(II)；所述的有機溶劑A為含鹵素的有機溶劑二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含鹵素的有 機溶劑苯、甲苯、己烷或環己烷；或含其他雜原子的有機溶劑乙腈、丙酮、DMF、 DMSO、THF或乙醚；所述的溶劑B為所述有機溶劑A或水；用水作溶劑時，通過冷凍干燥得化合物 (II)；用所述有機溶劑A時，所得的結晶通過過濾，干燥得化合物(II)，干燥在減壓或常 壓下進行；所述的有機溶劑C為不含鹵素的有機溶劑THF，乙醚，甲醇，乙酸乙酯或乙酸。
8.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述鹵代酰氯中的鹵原子為氯或溴。
9.將權利要求1或2所述的丙泊酚Y-氨基丁酸酯的衍生物以及這些衍生物與酸成鹽 所形成的水溶性化合物(II)用于制備對動物及人產生麻醉作用的麻醉藥。
全文摘要
本發明公開了丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物以及這些衍生物與酸成鹽所形成的水溶性化合物(II)及其制備方法。本發明以丙泊酚(I)為原料獲得上述化合物(II)。該類水溶性化合物具有通式(II)，其中R＝H，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基；HB代表可作為藥用的酸。本發明公開的水溶性化合物中，可以在體內水解后釋放出有麻醉作用的2，6-二異丙基苯酚(I)，故這類化合物可作為注射用的麻醉前藥。
文檔編號C07C227/16GK102020574SQ20091019085
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月14日 優先權日2009年9月14日
發明者全繼平, 徐紹杰, 李勤耕, 沈誼, 王濤, 甘永軍, 肖兵, 霍立 申請人:李勤耕