專利名稱：由d－和l－天冬氨酸合成(r)和(s)－氨基肉堿及其衍生物的制作方法
本文所述的本發明涉及以D-和L-天冬氨酸作為原料生產(R)和(S)-氨基肉堿及其衍生物的方法。相同的方法可以應用于生產其它相關的化合物，諸如(R)和(S)-4-磷鎓-3-氨基丁酸鹽及其衍生物或(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽。
氨基肉堿是具有令人感興趣的藥物特性的物質且其N-衍生物引起了相似程度的關注。例如，D.L.Jenkins和W.O.Griffith已經描述了外消旋形式的N-乙酰化物的抗生酮和降血糖作用。美國專利US4,521,432(Takeda)中描述了(-)-N-乙酰基-氨基肉堿內鹽在治療糖尿病并發癥中的可能的應用。對(+)-氨基肉堿氯化物鹽酸鹽描述了相似的活性。由此關注擁有制備對映體的方法，該方法完全符合于工業化規模的經濟便利性標準。
通過水解經培養翹孢霉屬或曲霉屬微生物分離的R-(-)-N-乙酰基-肉堿或可選地通過上述Takeda專利中所述的復雜化學方法而得到R(+)-氨基肉堿。
其它化學合成方法是已知的，這些方法都相當復雜，諸如例如Shinagawa在《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)，30；1458(1987)中所述的一種方法，他使用了已知有危險的重氮甲烷。在任何情況下，該方法都不是工業化所關注的，即設計該方法是為了確定單一對映體的絕對構型。
還可以如EP 0 287 523中所述通過拆分(±)-N-乙酰基氨基肉堿的外消旋混合物獲得單一對映體。
另一方面，可以如意大利專利1,231,751中所述通過對各自的N-α-甲基芐基氯化物、芐基酯氯化物使用硅膠色譜法或分級結晶法進行拆分而獲得R(+)-和S(-)-氨基肉堿。包括隨后的脫芐基反應的該方法是繁瑣的且并不非常適合于工業化規模生產。
還已知使用手性肉堿作為原料產品的方法(《有機化學雜志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；(Sigma-Tau)EP 636603，1995)。該方法使用諸如甲磺酸酐和疊氮化鈉這類試劑和諸如無水二甲亞砜這類溶劑且包括催化還原步驟。
目前已經發現一種方法用于分別從D-天冬氨酸和L-天冬氨酸開始制備單一對映體，6-7步的總產率至少為38％，但不必純化中間體。實際上，本文所述的本發明方法通過在酸性環境中直接水解手性氨基肉堿酯來實現而得到手性氨基肉堿內鹽，其中不對中間產物進行純化。由此獲得的氨基肉堿的對映體純度＞99％。
可以進行相同的合成方法以制備新化合物，諸如(R)和(S)4-磷鎓-3-氨基丁酸鹽(下文稱作磷鎓氨基肉堿)和作為(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽的手性合成子。
4-磷鎓-3-氨基丁酸鹽有可能用作具有抗生酮和降血糖作用的CPT抑制劑和用作合成具有藥理活性的化合物的中間體。
因此，本文所述的本發明的一個目的是用于制備(R)和(S)-氨基肉堿、(R)和(S)磷鎓氨基肉堿及多種其N-取代的衍生物的方法和用于制備(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽的方法(《合成通訊》(Synlett)1990，543-544；《合成通訊》(Synth.Comm.)1992，22(6)，883-891)。本文所述的本發明特別提供了還可獲得用于制備治療與肉堿棕櫚酰轉移酶活動過強相關的疾病的藥物的氨基肉堿、磷鎓氨基肉堿和3，4-二氨基丁酸衍生物的方法。
這些衍生物描述在1998年5月15日提交的意大利專利申請MI98A001075和1999年5月11日提交的國際專利申請PCT/IT99/00126中，將這兩篇以申請人名義的文獻引入本文作為參考目的。
本文所述的本發明方法使得制備具有如下通式的化合物成為可能
其中W為Q(CH3)3，其中Q為N或P；或W為NH3；Y為氫或下列基團之一-R1；-COR1；-CSR1；-COOR1；-CSOR1；-CONHR1；-CSNHR1；-SOR1；-SO2R1；-SONHR1；-SO2NHR1；其中R1為含有1-20個碳原子的任選被A1基團取代的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其中A1選自下列基團組成的組鹵素、C6-C14芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基，它們可以任選被含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的低級烷基或烷氧基、鹵素取代；所述的方法包括下列步驟a)將D-天冬氨酸或L-天冬氨酸轉化成N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸；b)將N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸轉化成各自的酸酐；c)將步驟b)中獲得的酸酐還原成相應的3-(NH-Y)-內酯；
d)打開步驟c)中獲得的內酯而得到相應的D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羥基丁酸；e)將D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羥基丁酸的4-羥基轉化成離去基團；f)用三甲基銨基團或三甲基磷鎓基團取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的端基；g)水解酯基；且如果需要，h)使氨基復原。
與包括將手性肉堿用作原料產品的方法(《有機化學雜志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；EP 0636 603(Sigma-Tau))相比，用于旋光純氨基-肉堿的這種新合成途經的有效性在于避免了使用諸如甲磺酸酐和疊氮化鈉這類反應劑和用二甲亞砜作為溶劑以及采用催化還原步驟這一事實。而且，所涉及的體積較小，從而可以更好地控制反應和中間產物的任何純化。實際上，本發明的方法提供了附加的優點，即所有步驟均可在避免純化中間體的情況下進行，而這不會危害終產物的純度。這種優勢特征對本領域技術人員而言是顯而易見的；特別是可以理解不必進行純化操作，而純化操作在經濟成本、時間、材料、專門人員和設備方面對合成方法會附加額外負擔。
與包括將芐氧羰基-L-天冬酰胺用作原料產品的《藥物化學雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)1987，30，1458-1463(Takeda)中所述的方法(有7步且總產率為24％)相比，避免使用諸如重氮甲烷、苯甲酸銀和硫酸二甲酯這類反應劑在工業水平上的優勢看起來是顯而易見的。在另一種方法(《生物有機和藥物化學通訊》(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，1992，2(9)，1029-1032)中，以7步由天冬氨酸衍生物(N-芐氧羰基-L-天冬氨酸叔丁酯)開始獲得(R)-氨基肉堿，產率為24％-22％，而同樣使用諸如重氮甲烷和苯甲酸銀這類反應劑、催化氫化步驟和使用甲基碘進行甲基化。
在上述這些合成中，可以獲得的產物僅為(R)-氨基肉堿。而這種新途經的巨大多能性使得可以獲得幾種化合物，諸如(R)-磷鎓氮基肉堿和(R)3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽，只是改變了引入的親核試劑。
方案中對(R)-型描述了作為本文所述的本發明主題的方法。對本領域技術人員而言絕對顯而易見的是方案等同描述了S-(-)-型的情況且不必進行改變，除外原料化合物為相反構型，即S-(-)-天冬氨酸。

在本文所述的本發明上下文中，直鏈或支鏈C1-C20烷基的實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基、十三烷基、十四基、十五基、十六烷基、十七基、十八基、十九基和二十烷基及其可能的異構體，諸如例如異丙基、異丁基和叔丁基。
(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳氧基、雜芳基或雜芳氧基，可能被1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，所述的烷基如上所例舉，這些基團的實例為苯基、1-或2-萘基、蒽基、芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯基丙基、2-蒽基丙基、1-蒽基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基-乙基、3-萘基丙基、2-萘基-丙基、1-萘基丙基、環己基甲基、5-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基-3-甲基丁基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、5-四唑基和相當的醚衍生物。
所謂鹵素指的是氟、氯、溴或碘。
在本文所述的本發明的第一個實施方案中，所述的方法包括上述步驟a)-g)和任選h)。按照這第一種實施方式并參照上文給出的方案，用適合于將Y基團引入氮原子上的反應劑處理商品手性天冬氨酸1。該步驟既可以起到保護在該方法隨后步驟中的氨基的作用，且如果選擇適當，又可以根據以上對Y基團的定義提供最終化合物上存在的基團。
假定在最終化合物中，Y基團不為氫，在本發明方法中可想到不同的情況。
就Y為R1的情況而言，氨基上氫的取代反應可以通過與烷醛類的反應和隨后的還原反應來進行，其中烷基部分為所需R1基團的低碳(lower term)的同系物。
當Y為-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1和-SO2NHR1時，通過與酰氯類、硫代酰氯類、氯甲酸烷基酯類、硫代氯甲酸烷基酯類、異氰酸烷基酯類、硫代異氰酸烷基酯類、烷基亞磺酰氯類、烷基磺酰氯、SOCl2和烷基胺類、烷基氨磺酰氯類(或SO2Cl2和烷基胺類)的反應獲得所述化合物，所述反應物含有所需的烷基R1基團。
有關存在于不同反應劑中的不同含義的R1，它們是商購的或按照本領域技術人員結合其對該主題的一般知識可以參照的文獻中所述的已知方法制備。
在本文所述的本發明的第二個實施方案中，所述的方法包括上述步驟a)-c)且然后是步驟c′)，即內酯開環，引入了離去基團X，隨后是步驟1)或步驟f)和g)和任選h)，如上所述。
在本文所述的本發明的第三個實施方案中，所述的方法要求已經按照本發明前兩個實施方案之一到達的步驟f)后接步驟i)，即將N-Y取代的氨基-肉堿直接轉化成氨基肉堿。在本文所述的本發明的第四個實施方案中，在步驟1)中如上所述引入的離去基團X已經被疊氮基取代，使所得的疊氮基衍生物進行步驟m)中的催化還原，任選隨后在步驟n)中進行Y的水解。在優選的形式中和作為實例，商品手性天冬氨酸1被保護而得到衍生物2。保護基(所述方案中的Y)是眾所周知的且不需要具體描述。作為實例，我們可以引用在本發明設想的反應中描述在Helv.Chim.Acta 1996，79，1203-1216中的甲苯磺酰基或在本發明設想的反應中描述在《美國化學協會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，4943-4952中的芐氧羰基。因此，例如，如Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146中所述將衍生物2環化成酸酐3且隨后還原成內酯4(參見Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146)。
可以通過在有合適的酯交換催化劑存在下用醇ROH處理將化合物4轉化成化合物5a，在ROH中，R為直鏈或支鏈的1-14個碳原子的烷基或芳基烷基，例如甲醇、異丁醇或芐醇，所述的酯交換催化劑諸如有酸或堿(也可以為樹脂形式)，優選胺，諸如三甲胺。通過用適合于將羥基轉化成端基的反應劑(所述的反應劑例如有烷基或芳基磺酰氯類諸如在吡啶中的甲磺酰氯，triflic酐)處理，5a產生5b，它通過與三甲胺或三甲基膦反應而生成6a或6b。可以通過按照常規步驟水解酯并對氨基脫保護而分別由6a和6b獲得氨基肉堿或磷鎓氨基肉堿。
按照本發明方法的第二個實施方案，步驟c′)包括當將乙醇用作醇時，如文獻中所述用碘代三甲基硅烷使內酯開環(Helv.Chim.Acta，79，1996，1203-1216)，并能夠獲得具有良好產率的碘衍生物5b(X＝碘)。當然，易于想到使用其它離去基團進行類似的內酯開環反應。
因此，在親核取代反應中用三甲胺或三甲基膦處理中間體5b而得到中間體6a或6b，通過對它們進行堿解和隨后對胺基團脫保護而得到所需產物，例如在使用48％HBr脫保護時得到二氫溴酸鹽。在IRA 402樹脂(OH-)上的步驟后得到氨基肉堿內鹽8a或磷鎓氨基肉堿內鹽8b。
按照本文所述的本發明的第三個實施方案，在直接對6a或6b進行酸水解而得到8a或8b時，6步的總產率分別上升至38％或36％。由此獲得的氨基肉堿和磷鎓氨基-肉堿的對映體純度(通過使用鄰苯二醛和L-乙酰半胱氨酸獲得的衍生物的轉化率和HPLC分析測定，參見《色譜法雜志》(J.Chromatography)，1987，387，255-265)為＞99％。
按照本文所述的本發明的第四個實施方案，步驟1)提供了化合物5b與疊氮基的親核取代反應而得到化合物9。由此在酸性條件下將9的疊氮基還原成氨基以便在還原反應過程中保護形成的氨基并將酯基水解成羧酸。隨后的步驟n)提供了產物11，例如通過使用48％HBr脫保護而得到二氫溴酸鹽。在IRA 402樹脂(Cl-)上洗脫后得到3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽，由1開始6步的總產率為12.3％。
本文所述的本發明還涉及手性氨基肉堿、磷鎓氨基肉堿和3，4二氨基丁酸衍生物的直接生成方法，即優點是使得這些化合物(具有相當于中間體7a、7b或10的通式)的獲得不需要首先合成氨基肉堿或磷鎓氨基肉堿和3，4二氨基-丁酸且然后對其進行衍生，相比之下，這是上述專利申請MI98A001075和PCT/IT99/00126對化合物7a和7b所構想的。
實際上，因步驟a)中插入了合適的Y基團，所以在水解(或催化氫化，在可用該技術除去的酯的情況下)中間體6a或6b后得到了通式7a或7b的目標衍生物。可以通過催化氫化和水解中間體9得到通式10的化合物。
基團X可以為例如選自Br、I、Cl、OX′的離去基團，其中X′可以為烷基或芳基磺酰基(特別是甲磺酰基或甲苯磺酰基)。
下列實施例進一步解釋了本發明。為參考目的，讀者可以參照第5頁上的反應方案。
實施例1如Helv.Chim.Acta 1996，79，1203-1216(對2)和Helv.Chim.Acta 1994，77，2142-2146(對3和4)中所述進行(R)-N-甲苯磺酰基天冬氨酸2(步驟a)、(R)-N-甲苯磺酰基天冬氨酸酐3(步驟b)和(R)-3-(甲苯磺酰氨基)丁-4-內酯4(步驟c)的制備。
(R)-4-碘-3-(甲苯磺酰氨基)-丁酸異丁酯5b的制備(步驟c′)將由4.1g(16.06mmol)內酯、4.47ml無水CH2Cl2和7.4ml(80.3mmol)異丁醇組成的溶液在冰浴中冷卻至0℃并加入6.55ml(48.18mmol)碘代三甲基硅烷。將該反應體系在環境溫度下通過磁力攪拌留置過夜。在該時間期限后加入水并將該混合物在環境溫度下再攪拌5分鐘。然后用Na2S2O35％、H2O洗滌有機相、用Na2SO4干燥、過濾并蒸發至干。用硅膠柱純化由此獲得的殘余物，用己烷/乙酸乙酯75∶25洗脫。得到3.07g產物，為蠟樣固體，產率為45％；1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.30，(d，2H)，5.25(d，1H)3.90(m，2H)，3.55(m，1H)，3.30(m，2H)，2.70(dd，1H)，2.50(dd，1H)，2.40(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(s，2H)，0.90(d，6H)；ESI質譜＝457[(M+NH4)+]；對C15H22NO4SI的元素分析計算值C，41.01；H，5.04；N，3.18；測定值C，42.15；H，5.06；N，3.02。
(作為對色譜法另外的選擇，用乙醚/正己烷使粗產物結晶而得到所述產物，產率為70％)。
(R)-N-甲苯磺酰基-氨基肉堿異丁酯碘化物6a的制備(步驟f)
將1.53g碘代酯5b(3.48mmol)溶于16ml無水氯仿并加入1.25ml的32.7％(6.96mmol)在iBuOH中的三甲基胺。使由此獲得的反應混合物在環境溫度下保持反應5天。在該時間期限后，將該混合物蒸發至干并通過用乙醚潷析3次洗滌白色殘余物。得到1.47g產物，產率為85％；MP＝173-175℃[α]20D＝+13.2(c＝0.49，在MeOH中)；1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，2H)，7.42(d，2H)，4.30(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(s，9H)，2.45(s，3H)，2.35(dd，1H)，2.00(dd，1H)，1.80(m，1H)，0.90(d，6H)；ESI質譜＝371[(M)+]；對C18H31N2O4SI的元素分析計算值C，43.37；H，6.27；N，5.62；測定值C，42.89；H，6.47；N，5.28。
或者，使該反應在環境溫度下和無水二乙基甲酰胺中進行，用乙醚沉淀反應產物。
(R)-N-甲苯磺酰基-氨基肉堿內鹽7a的制備(步驟g)將3.5g的6a(7.022mmol)溶于28ml的1N NaOH(28mmol)并在室溫和磁力攪拌下反應過夜。在該時間期限后，將該溶液蒸發至干并用硅膠柱純化獲得的4.8g殘余物，用CHCl3CH3OH洗脫8.2。得到1.58g產物，產率為71％；MP＝205-206℃(分解)；[α]20D＝+40.5(c＝0.4，在H2O中)；1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，2H)，7.40(d，2H)，4.18(m，1H)，3.40(m，2H)，3.30(s，9H)，2.40(s，3H)，1.90(dd，1H)，1.75(dd，1H)；質譜ESI＝315[(M+H)+]；KF＝5.8％；
對C14H22N2O4S的元素分析計算值C，53.48；H，7.05；N，8.91；使用KF的計算值C，50.39；H，7.29；N，8.39；測定值C，49.39；H，7.17；N，8.15。
(R)-氨基肉堿內鹽8a的制備(以7a為原料，步驟h)向由530mg 7a(1.66mmol)和468mg(4.98mmol)苯酚組成的混合物中加入6ml的48％HBr。然后將獲得的溶液放入預加熱至130℃的油浴中并保持回流18小時。在該時間期限后，冷卻該混合物、用水稀釋并用乙酸乙酯提取兩次。然后干燥水相并用乙腈將油狀殘余物提取兩次且蒸發至干，直到獲得在乙腈中的不溶性固體。過濾該固體殘余物并干燥。得到509mg的(R)-氨基肉堿二氫溴酸鹽，產率為95％。(1H NMR(D2O)δ4.34(m，1H)，3.84(m，2H)，3.24(s，9H)，3.05(m，2H))。
在溶于5ml水并在IRA 402(OH-，9ml)離子交換樹脂上洗脫后，得到252mg產物，為內鹽(對該后一步驟而言為定量產率)；e.e＞99％(通過使用鄰苯二醛和L-乙酰半胱氨酸獲得的衍生物的轉化率和HPLC分析測定，參見《色譜法雜志》(J.Chromatography)，1987，387，255-265)；MP＝150℃(分解)；[α]20D＝-21.13(c＝0.4，在H2O中)；1H NMR(D2O)δ3.64(m，1H)，3.40(ddd，2H)，3.22(s，9H)，2.40(ddd，2H)；質譜(FAB)＝161[(M+H)+]；對C7H16N2O2的元素分析計算值C，52.47；H，10.06；N，17.48；KF＝7％；使用KF的計算值C，48.79；H，10.14；N，16.26；測定值C，48.77；H，11.34；N，16.33。
實施例2(R)-氨基肉堿內鹽8a的制備(以6a為原料，(步驟i))向由827mg的6a(按照實施例1制備)(1.66mmol)和468mg(4.98mmol)苯酚組成的混合物中加入6ml的48％HBr。然后將獲得的溶液放入預加熱至130℃的油浴中并保持回流18小時。然后如以內鹽7a作為原料的方法中所述進行處理和純化。產率為95％且分析數據與上述報導的相符。
實施例3(R)-氨基肉堿內鹽8a的制備(以1為原料，不純化中間產物5b和6a)使如上面引述的參考文獻中所報導而獲得的化合物4與異丁醇和碘代三甲基硅烷如制備5b中所述反應。在用Na2S2O35％和H2O洗滌后，用Na2SO4干燥有機相、過濾并蒸發至干。使由此獲得的殘余物與三甲基胺如對獲得化合物6a所述進行反應且在將該混合物蒸發至干后，按照如由6a獲得化合物8a所述用HBr水解殘余物。從1開始的產率為38％且分析數據與上述報導的相符。
實施例4(R)-4-羥基-3-(芐氧羰基-氨基)丁酸甲酯5a的制備(步驟d)將化合物4(2.35g，10mmol)(Y＝芐氧羰基，如《美國化學協會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，4943-4952中所述制備)溶于MeOH(15mL)并加入18.8mL(80mmol)的25％重量的在MeOH中的三甲基胺。將該反應體系在室溫下保持攪拌3天，此后加入CHCl3并用1N HCl且然后用NaCl s.s.洗滌有機相。用Na2SO4干燥有機相、過濾并在真空中蒸發至干而得到2.27g含有90％的產物(如NMR分析顯示)和10％原料產品的油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.45(br，1H)，5.10(s，2H)，4.08(m，1H)，3.75(d，2H)，3.65(s，3H)，2.65(d，2H)，1.60(brs，1H)。將該產物照此用于以下反應。
(R)-4-甲磺酰氧基-3-(芐氧羰基氨基)丁酸甲酯5b的制備(步驟e)向在冰浴中冷卻至0℃的5a(2g，7.5mmol)在無水吡啶(20mL)中的溶液中加入0.87mL(11.3mmol)甲磺酰氯。然后將該溶液在室溫下保持攪拌一夜。加入CHCl3并用1N HCl且然后用NaCl s.s.洗滌有機相。用無水Na2SO4干燥有機相、過濾并在真空中蒸發至干而得到1.96g含有約70％產物的固體；(1H NMR(CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.45(br，1H)，5.20(s，2H)，4.33(brm，3H)，3.70(s，3H)，3.00(s，3H)，2.70(d，2H))。將該產物照此用于以下反應。
(R)-N-芐氧羰基-氨基肉堿甲磺酸甲酯6a的制備(步驟f)向5b(527mg，，1.52mmol)在5mL無水CHCl3中的溶液中加入0.72mL的25％重量的三甲基胺在MeOH中的溶液并將該溶液在室溫下保持攪拌5天。通過真空蒸發溶劑得到含有約65％產物的固體(1H NMR(CD3OD)δ7.32(br s，5H)，5.10(s，2H)，4.50(m 1H)，3.65(s，3H)，3.50(m，2H)，3.20(s，9H)，2.70(s，3H)，2.65(d，2H)。
以(R)-N-芐氧羰基-氨基肉堿甲磺酸甲酯6a為原料制備(R)-氨基肉堿內鹽8a(步驟g和h)通過按照常規步驟水解酯并經催化氫化對胺基團脫保護進行制備。
實施例5(R)-N-癸磺酰基-氨基肉堿內鹽7a的制備(步驟a-g)當Y等于甲苯磺酰基時，在方法的步驟a)中使用癸磺酰氯而非甲苯磺酰氯且然后如上述實施例中所述操作而如所述制備該化合物。
實施例6
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸異丁酯碘化物(6b)的制備(步驟f)向2g 5b(4.5mmol)中加入5.4ml的三甲基膦(1M在THF中的溶液)。將所得溶液在室溫下攪拌5天，然后在真空中除去溶劑并將殘余物與乙醚一起研磨3次而得到1.81g的6b(78％)；MP＝159-161℃(分解)；[α]D20＝+21(c＝0.51，在MeOH中)；1H NMR(CD3OD)δ7.75(d，2H)，7.40(d，2H)，4.10(m，1H)，3.70(d，2H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(d，9H)，1.80(m，1H)，0.82(d，6H)；對C18H31NO4PSI的元素分析計算值C，41.95；H，6.06；N，2.71；S，6.22；測定值C，42.33；H，6.16；N，2.88；S，6.22。
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸鹽(7b)的制備(步驟g)將1.71g的6b(3.3mmol)溶于15.5ml的1N NaOH并在室溫下攪拌20小時，然后在真空中蒸發水相并通過快速色譜法純化粗產物，使用的洗脫劑梯度為9/1-5/5的CHCl3/CH3OH，從而得到530mg的7b，產率為41.4％；MP＝192-194℃(分解)；[α]D20＝+45(c＝0.5，在MeOH中)；1H NMR(D2O)δ7.66(d，2H)，7.35(d，2H)，3.86(m，1H)，2.26-2.50(m，5H)，1.72-1.92(m，11H)；KF＝6.1％；對C14H22NO4PS的元素分析計算值C，50.74；H，6.69；N，4.22，S 9.67；使用KF的計算值C，47.66；H，6.96；N，3.97；S，9.08；測定值C，47.50；H，6.85；N，3.92；S，8.78。
(R)-3-氨基-4-(三甲基磷鎓)-丁酸鹽(8b)的制備(步驟i)將含有1.9g 6b(3.7mmol)、1.04g苯酚(11.06mmol)和27ml48％HBr的混合物的圓底燒瓶放入預先在130℃下加熱的油浴中并回流18小時。然后使該反應混合物達到室溫、用水稀釋且用AcOEt提取兩次。在真空中蒸發水層，用CH3CN將殘余物吸收幾次(每次在真空中蒸發)，直到獲得不溶于CH3CN的固體殘余物。過濾固體且然后溶于5mL水并用50ml離子交換樹脂IRA 402(OH-)洗脫。在真空中蒸發后，用CH3CN將殘余物吸收兩次且然后用CH3OH吸收幾次(每次在真空中蒸發溶劑)而得到600mg的8b，產率為92％；e.e＞99％(如在ref.9中所述測定)；MP＝66-68℃(分解)；[α]D20＝-21.3°(c＝1，在H2O中)；1H NMR(D2O)δ3.30(m，1H)，2.10-2.35(m，4H)，1.75(d，9H)；KF＝16.3％；對C7H16NO2P的元素分析計算值C，47.45；H，9.10；N，7.90；使用KF的計算值C，39.71；H，9.44；N，6.61；測定值C，40.30；H，9.49；N，6.79。
實施例7(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-疊氮基丁酸異丁酯(9)的制備向1g的5b(2.27mmol)在10ml CH3CN和2ml水中的溶液中加入NaN3(0.592g，9.11mmol)。將所得混懸液在80℃下攪拌6小時，然后在真空中除去溶劑并用水稀釋粗殘余物并用乙醚提取兩次。用無水Na2SO4干燥有機層且最終蒸發而得到0.790g粗產物，為炎黃色蠟，將其不經進一步純化使用，產率為98％；[α]D20＝+15.2°(c＝0.45，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.30(d，2H)，5.30(d，1H)，3.80(m，2H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，1.86(m，1H)，0.90(d，6H)；對C15H22N4O4S的元素分析計算值C，50.83；H，6.25；N，15.80；S 9.04；測定值C，51.15；H，6.34；N，15.41；S，8.71。
(R)-3-甲苯磺酰氨基-4-氨基丁酸鹽酸鹽(10)的制備將1.1g的9(3.0mmol)在143ml 2N HCl中的溶液在60psi下的H2氣氛下氫化過夜。此后，過濾殘余物并將水相在40℃和磁力攪拌下再保持48小時。然后在真空中蒸發水并用CH3CN將殘余物吸收兩次(每次在真空蒸發)，直到得到不溶于CH3CN的固體殘余物。過濾淡黃色蠟并干燥至得到0.300g終產物，產率為32％，將其不經進一步純化使用；[α]D20＝+43°(c＝0.25，在H2O中)；1H NMR(D2O)δ7.70(d，2H)，7.35(d，2H)，3.75(m，1H)，3.00(m，2H)，2.10-2.40(m，5H)。
(R)-3，4-二氨基丁酸二鹽酸鹽(11)的制備將含有0.600g 10(1.94mmol)、547mg苯酚(5.82mmol)和7.5ml 48％HBr的混合物的圓底燒瓶放入預先在130℃下加熱的油浴中并回流18小時。然后使該反應混合物達到室溫、用水稀釋且用AcOEt提取兩次。在真空中蒸發水層，用CH3CN將殘余物吸收幾次(每次在真空中蒸發)，直到獲得不溶于CH3CN的固體殘余物。過濾固體并干燥至得到0.23g的(R)-3，4-二氨基丁酸，為二氫溴酸鹽(95％)，將其溶于5ml水。用75ml離子交換樹脂IRA 402(Cl-)洗脫并在真空中蒸發后，用CH3CN將殘余物吸收兩次且然后用CH3OH吸收幾次(每次在真空中蒸發溶劑)而得到0.123g的11，為白色蠟，產率為78％；[α]D20＝+4.3°(c＝1％H2O)；1H NMR(D2O，DDS)δ3.85(m，1H)，3.35(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.60(dd，1H)；KF＝21.4％；對C4H12N2O2Cl2的元素分析計算值C，25.14；H，6.33；N，14.66；Cl，37.11；使用KF的計算值C，19.76；H，7.37；N，11.52；Cl，29.17；測定值C，19.49；H，7.16；N，11.37；Cl，38.70。
權利要求
1.制備具有如下通式的化合物的方法 其中W為Q(CH3)3，其中Q為N或P；或W為NH3；Y為氫或下列基團之一-R1；-COR1；-CSR1；-COOR1；-CSOR1；-CONHR1；-CSNHR1；-SOR1；-SO2R1；-SONHR1；-SO2NHR1；其中R1為含有1-20個碳原子的任選被A1基團取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其中A1選自下列基團組成的組鹵素、C6-C14芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基，它們可以任選被含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的低級烷基或烷氧基、鹵素取代；所述的方法包括下列步驟a)將D-天冬氨酸或L-天冬氨酸轉化成N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸；b)將N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸轉化成各自的酸酐；c)將步驟b)中獲得的酸酐還原成相應的3-(NH-Y)-內酯；d)使步驟c)中獲得的內酯開環而得到相應的D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羥基丁酸；e)將D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羥基丁酸的4-羥基轉化成離去基團；f)用三甲基銨基團或三甲基磷鎓基團取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的離去基團；g)水解酯基；且如果需要，h)使氨基復原；i)單罐水解酯和3位N基團上的保護基；1)用疊氮基取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的離去基團；m)將疊氮基還原成氨基并同時水解酯基，且如果需要n)使氨基復原。
2.權利要求1的方法，其中在步驟c后直接進行內酯開環而得到相應的D-或L-4-X-3-(N-Y)-氨基丁酸的步驟c′)，其中X為離去基團且Y如上述所定義，且其中在步驟c′)后進行如權利要求1中所述的步驟f)-h)。
3.權利要求1的方法，其中在步驟f)后進行酯水解和3-氨基脫保護而直接得到R或S氨基肉堿或磷鎓氨基肉堿的步驟i)。
4.權利要求1的方法，其中基團Y為甲苯磺酰基。
5.權利要求1的方法，其中步驟1)-n)允許制備手性合成子，諸如R或S3，4二氨基丁酸。
6.權利要求1的方法，其中所述的離去基團為碘。
7.權利要求1的方法，其中進行所述方法而不純化中間產物。
8.化合物8b作為具有抗生酮和抗糖尿病活性的潛在CPT抑制劑和作為合成藥物活性化合物的有用中間體。
全文摘要
本發明描述了由與所需化合物具有相同構型的天冬氨酸開始制備具有上述通式(I)的R或S氨基肉堿、R或S磷鎓氨基肉堿以及R和S3，4二氨基丁酸及其衍生物的方法，其中Y如所附說明書中所述。從工業觀點來看，該方法在所用反應劑的類型、溶劑的體積減少和避免純化中間產物的可能性方面具有優勢。
文檔編號C07C227/14GK1735588SQ200380108543
公開日2006年2月15日 申請日期2003年12月19日 優先權日2003年1月8日
發明者F·吉安尼斯, N·德爾沃莫, M·O·替恩緹, F·德安格里斯 申請人:希格馬托制藥工業公司