專利名稱：蘋果酸二羥合金屬鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于補充礦物質的化合物、制造和施用該化合物的方法。更具體地，本發明涉及蘋果酸二羥合金屬鹽。
背景技術：
鎂是人類和其它溫血動物中形成骨骼、蛋白質和脂肪酸所需的礦物質。鎂還參與新細胞形成、激活某些維生素、放松肌肉、使血液凝結和形成ATP。與具有正常葡萄糖限度的人相比，糖尿病患者體內的鎂水平通常低于正常值。在一些這樣的領域中，補充鎂有助于保持健康，以及有助于克服一些這樣的問題。通常，許多人未能從飲食中攝取足夠的鎂。
另一方面，鈣是人體中最豐富的礦物質。正常人體內所含的鈣中，大約99％位于骨骼(包括牙齒)中。鈣是形成骨骼和牙齒所必需的，而且也是血液凝結、神經細胞中的信號傳輸和肌肉收縮所需的。鈣的補充被認為降低了骨質疏松癥的發生率。
選擇用于補充鎂和/或鈣的形式已經在工業界造成了一定混亂。碳酸鈣是一種廣泛使用的鈣形式，但是被認為不如一些其它形式吸收得好。檸檬酸鈣提供了一種被認為比碳酸鈣吸收得好的形式。檸檬酸鈣/蘋果酸鈣(CCM)也被認為比碳酸鈣吸收得更為充分。
其它二價礦物質，例如鋅、銅、鐵和錳，同樣已知對人類膳食非常重要，而且可以以補充形式施用。例如，已知微量礦物質鋅參與維生素A的輸送、味覺、傷口愈合和胚胎發育。鋅還與許多酶、激素(包括胰島素)、遺傳物質、和蛋白質的正確發揮作用有關。另一方面，銅在鐵的吸收中起到一定作用，而且是許多酶的一部分。此外，鐵是血紅蛋白的制造和紅血球的氧合作用所必須的，其增進血液質量并提高抵抗力以及提高能量生成。錳的益處包括提高記憶力和反應能力、減少疲勞、促進甲狀腺激素、骨骼、生殖和中樞神經系統的適當發育。
蘋果酸是一種天然形成的二羧酸。蘋果酸在由食物產生ATP(使機體運轉的能量流)的復雜過程中起到一定作用。蘋果酸在大量的水果(包括富含在蘋果中)和蔬菜中可以找到。由于已經發現在人類和其它溫血動物中富含蘋果酸，其可以無副作用地施用。此外，有一些證據表明補充蘋果酸對人體營養有益。
發明概述已經認識到某些絡合物的使用可以提供大量生物可用形式的某些營養相關的金屬。具體而言，符合該標準的化合物可具有下列結構 式1其中M和M’各自獨立地為營養相關的二價金屬。
此外，還提供了一種以生物可用形式向溫血動物施用高含量二價必需金屬的方法。該方法包括向溫血動物施用式1的化合物的步驟。
在另一實施方案中，生物可用的含二價金屬的絡合物(例如式1所示的絡合物)的制造方法可以包括使蘋果酸與含二價金屬的化合物以1∶2的摩爾比率反應的步驟，其中含二價金屬的化合物的二價金屬是營養相關的二價金屬。
優選實施方式詳述在公開和描述本發明之前，需要理解的是，本發明并不限于本文中公開的特定工藝步驟和材料，因為這些工藝步驟和材料可以在一定程度上變動。還要理解的是，本文所用的術語僅用于描述特定的實施方案。這些術語不是為了限制，因為本發明的范圍僅限于所附權利要求及其等同方案。
要注明的是，在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式“一種”、“這種”、“該”包括復數對象，除非上下文中明確說明并非如此。
術語“營養相關的金屬”或“營養相關的二價金屬”如本領域已知的那樣是指可用作營養補充劑的一部分、已知對人和其它溫血動物有益而且以傳統用量施用時基本無毒的任何二價金屬。這些金屬的例子包括銅、鋅、錳、鐵、鎂、鈣等。
當提到蘋果酸二羥合金屬鹽(例如蘋果酸二羥合鈣、蘋果酸二鎂等等)時，該名稱中的“二”部分是指兩個+M(OH)或羥合金屬，一個與蘋果酸根離子的第一羧基絡合，另一個與蘋果酸根離子的第二羧基絡合。由此，每個金屬與蘋果酸根離子絡合并還與其自己的羥基絡合以使該金屬電荷平衡。可用金屬包括二價的營養相關的金屬，而且在蘋果酸根離子的兩個羧基處存在的金屬可以是兩個相同或不同的金屬。
術語“含二價金屬的化合物”應當指按照本發明的實施方案用于與蘋果酸反應形成蘋果酸二羥合金屬鹽的化合物，其中該金屬可以是兩個相同的金屬或兩個不同的金屬。包括單質二價金屬、二價金屬氫氧化物、二價金屬氧化物和二價金屬碳酸鹽。
在本發明的一個實施方案中，提供了一種具有下列結構的化合物 式1其中M和M’各自獨立地為營養相關的二價金屬。換言之，M和M’可以是相同的二價金屬，或者可以是不同的二價金屬。盡管可以使用任何營養相關的二價金屬，但鈣、鎂、銅、鋅、錳和鐵提供了適用金屬的例子。
本發明還涉及以生物可用形式向溫血動物施用高含量金屬的方法。在一個實施方案中，上式1的化合物可以向溫血動物施用，例如人。該施用可以通過許多已知施用途徑(包括口服)中的一種進行。如果配制成用于口服給藥，這種化合物可以加入許多給藥賦形劑中，包括藥片、膠囊、食物、飲料、干飲料混合物、或其它可口服的物質。藥片可以是可咀嚼或不可咀嚼的。食物給藥賦形劑可以是例如，以食物棒的形式或加入乳制品中。飲料可以是以運動飲料、果汁飲料、柑橘飲料、碳酸飲料和其它合適的飲料載體的形式。干飲料混合物可以是水果混合物和/或柑橘混合物或其它微粒狀飲料混合物。無論給藥賦形劑是什么，本發明的化合物都非常穩定，并因此可以與本領域已知的許多其它補充劑一起施用。例如，本發明的化合物可以與天然鹽和/或無機氨基酸螯合物在飲料混合物、添加劑藥片或膠囊或食品中一起施用。
在另一實施方案中，生物可用的含二價金屬的絡合物的制造方法包括使蘋果酸與一種或多種含二價金屬的化合物以1∶2摩爾比率反應的步驟，其中該化合物的二價金屬是營養相關的二價金屬。這可以在存在過量水的情況下進行，或者可以通過提供蘋果酸與含二價金屬的化合物的微粒摻合物，然后逐步加入少量水來實現。形成的生物可用的含二價金屬的絡合物可以包括上式1的結構。
在實施式1的化合物的制造方法時，可以遵循至少四個特定的反應方案，但這些反應方案不是為了限制。第一個反應方案如下式2所示 式2在上面的反應方案中，M可以是任何營養相關的二價金屬，包括鐵、鎂、鈣、鎂、鋅或銅。因為氫原子從蘋果酸中釋放出來并與來自兩個金屬氫氧化物的過量羥基反應時，形成兩個額外的水分子。第二個反應方案如下式3所示 式3在上面的反應方案中，M可以是任何營養相關的二價金屬，包括鐵、鎂、鈣、鎂、鋅或銅。當使用金屬氧化物時，不像上式2那樣形成額外的水分子。在第三個反應方案中，提供如下式4 式4在上面的反應方案中，M可以是任何營養相關的二價金屬，包括鐵、鎂、鈣、鎂、鋅或銅。當使用單質金屬時，制成的產物中存在的額外氧原子來自水，兩個氫原子保留下來，或者以離子形式留在水中，或者形成H2氣。式5提供了可用于制備本發明的化合物的第四種反應方案，如下
式5在上面的反應方案中，M可以是任何營養相關的二價金屬，包括鐵、鎂、鈣、鎂、鋅或銅。當使用金屬碳酸鹽時，生成兩個二氧化碳分子。
盡管式2-5的每個反應方案都是在反應中使用單一的金屬(M)，但在一個蘋果酸根離子上也可以存在任意兩種金屬的組合。換言之，如本領域技術人員在參考本公開后容易明白的那樣，通過將反應方案改為包括兩種不同的金屬氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或單質金屬的組合物，可以形成這樣的化合物。例如，在一個實施方案中，在式2的反應方案中不使用2摩爾當量的氫氧化鈣，而是可以使用1摩爾當量的氫氧化鈣和1摩爾當量的氫氧化鋅以獲得這樣的結果。如果制備了這種化合物，在該制備中可能存在三種化合物，包括1)蘋果酸二羥合鈣，2)蘋果酸二羥合鋅，和3)蘋果酸羥合鈣羥合鋅。下面將提供在蘋果酸根離子的兩個羧基上都含有同種金屬、或者在蘋果酸根離子的兩個羧基上含有兩種不同金屬的化合物的制備例子。
對于本發明的每種化合物和方法，如果在水溶液中形成，可以將產物干燥以形成微粒化合物。可以使用許多干燥法(包括本領域中已知的噴霧干燥、轉鼓式干燥、盤式干燥、冷凍干燥、壓縮空氣干燥、和烘箱干燥)中的一種形成所需的粒度。
在上式2-5中，所示反應中存在過量水，這之后可以進行干燥步驟。然而，可以在不存在過量水的情況下使用相同的反應方案進行制備。換言之，如果需要干燥產物，可以逐漸遞增地在反應物中加入少量水以形成粒狀產物，從而無需噴霧干燥步驟(或其它同等的干燥步驟)。例如，可以如下進行反應步驟(a)將微粒狀蘋果酸和微粒狀含二價金屬的化合物干混合，以形成微粒摻合物；(b)以引起蘋果酸和含二價金屬的化合物之間部分反應的量在微粒摻合物中加入水，(c)在存在上述量的水的情況下使微粒摻合物充分反應；和(d)重復步驟(b)和步驟(c)，直至形成基本完全反應的粒狀產物。
在一個實施方案中，該方法可以如下進行首先例如在螺帶摻合機(Ribbon Blender)或類似設備中，將反應物，即蘋果酸和含二價金屬的化合物，以干燥形式結合，并將它們混在一起。在該過程中混合設備可以連續運轉以獲得可以接受的結果。然后可例如通過將水噴到微粒混合物中的方式緩慢加入實現反應所需的總水量的一部分。優選將水噴灑在反應物上，因為將水傾倒在反應物上容易造成過反應和凝結。在一個實施方案中，每次可以加入或噴上完成反應所需的水的5％至20％，使得在每次加入水之間發生反應。反應器可配有水夾套以使反應物保持較低溫度。
將水分成少量逐步加入時，產物會逐漸向完成方向進化。在每一次加入水的階段，反應物趨向于變成類似海綿狀并在混合器中升高。當特定階段的反應接近完成時，熱降低，產物高度下降，密度增加，使產物恢復到更為粒狀的狀態。接下來，加入更多的水，類似現象再次發生(通常在每次加入水的步驟中程度越來越低)。在每個階段，都應該使產物反應直至反應基本完成。當加入水時，一旦熱和膨脹基本消失，則該過程完成。此時，如果繼續加入水，產物會開始變回粉末狀，這是不合意的。因此，當存在所需的粒化并且反應已經基本停止時，應該注意停止加入水。在該過程完成時，從混合器中取出產物，儲存在冷室或溫室中進行干燥，并可以研磨成所需的粒度。
實施例下列實施例闡明了目前已知的本發明的實施方案。因此，這些實施例不應該被認為是本發明的限制，而僅僅用于闡釋如何基于現有的實驗數據制造本發明的最為熟知的化合物。因此，本文公開了代表性的化合物及其制造方法。
實施例1將14.79克蘋果酸和25毫升水混合直至溶液清澈，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合16.34克氫氧化鈣，由此制備氫氧化鈣水溶液。然后將氫氧化鈣溶液加入蘋果酸溶液。制成的產物是淺黃色的含蘋果酸二羥合鈣的溶液。
實施例2將134.09克蘋果酸和25毫升水混合直至溶液清澈，由此制備蘋果酸的水溶液。接下來，在該水性混合物中邊攪拌邊緩慢加入112.18克微粒狀氧化鈣。將該水性混合物攪拌45分鐘然后噴霧干燥。制成的產物是蘋果酸二羥合鈣粉末。
實施例3在68.19升水中混合19.16千克蘋果酸，由此制造大批量蘋果酸二羥合鈣。在單獨的槽中，在68.19升水中混合16.33千克氧化鈣。將這兩種溶液緩慢混合并攪拌。制成含產物的乳狀溶液，將其噴霧干燥以獲得蘋果酸二羥合鈣的粉狀產物。
實施例4將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合200.18克碳酸鈣，由此制備碳酸鈣水溶液。然后將碳酸鈣溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣。
實施例5
將5.859克蘋果酸和18.18升水混合直至溶液清澈，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在18.18升水中充分混合3.515千克氧化鎂，由此制備氧化鎂水溶液。然后將氧化鎂溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液冷卻，然后噴霧干燥以制成粉狀的蘋果酸二羥合鎂。
實施例6將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合195.12克氫氧化銅(II)，由此制備氫氧化銅(II)水溶液。然后將氫氧化銅(II)溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合銅(II)。
實施例7將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合162.78克氧化鋅，由此制備氧化鋅水溶液。然后將氧化鋅溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鋅。
實施例8將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入111.69克ferronyl粉末。將溶液攪拌大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合亞鐵。
實施例9將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入109.88克Mn金屬。將溶液攪拌大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合錳。
實施例10
將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合81.39克氧化鋅，由此制備氧化鋅水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后將氧化鋅溶液緩慢加入鐵/蘋果酸溶液。將該溶液混合大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鋅亞鐵(或蘋果酸羥合鋅羥合亞鐵)。
實施例11將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合56.08克氧化鈣，由此制備氧化鈣水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后將氧化鈣溶液緩慢加入鐵/蘋果酸溶液。將該溶液混合大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣亞鐵(或蘋果酸羥合鈣羥合亞鐵)。
實施例12將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合74.09克氫氧化鈣，由此制備氫氧化鈣水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后將氫氧化鈣溶液緩慢加入鐵/蘋果酸溶液。將該溶液混合大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣亞鐵(或蘋果酸羥合鈣羥合亞鐵)。
實施例13將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在50毫升水中充分混合100.09克碳酸鈣，由此制備碳酸鈣水溶液。接下來，在蘋果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后將碳酸鈣溶液緩慢加入鐵/蘋果酸溶液。將該溶液混合大約2小時。然后將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣亞鐵(或蘋果酸羥合鈣羥合亞鐵)。
實施例14將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化鋅，由此制備氧化鋅水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合56.08克氧化鈣，由此制備氧化鈣水溶液。然后將氧化鋅溶液和氧化鈣溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣鋅(或蘋果酸羥合鈣羥合鋅)。
實施例15將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化鋅，由此制備氧化鋅水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合74.09克氫氧化鈣，由此制備氫氧化鈣水溶液。然后將氧化鋅溶液和氫氧化鈣溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣鋅(或蘋果酸羥合鈣羥合鋅)。
實施例16將134.09克蘋果酸和50毫升水混合，由此制備蘋果酸的水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化鋅，由此制備氧化鋅水溶液。在單獨的容器中，在25毫升水中充分混合100.09克碳酸鈣，由此制備碳酸鈣水溶液。然后將氧化鋅溶液和碳酸鈣溶液緩慢加入蘋果酸溶液。將制成的溶液噴霧干燥以制造粉狀的蘋果酸二羥合鈣鋅(或蘋果酸羥合鈣羥合鋅)。
實施例17
在螺帶摻合機中以正常速度將2摩爾當量微粒狀氫氧化鈣與1摩爾當量微粒狀蘋果酸(整個混合物共45千克)混合15分鐘，由此制備蘋果酸二羥合鈣粒狀產物。當在該批料中加入少量水時，使用水夾套確保產物不會過反應。接下來，將大約1升水緩慢噴在微粒狀混合物產物中。反應10分鐘后(此時產物變成海綿狀并升高，然后降回更為粒狀的狀態)，并再加入1升水。將此重復數次直至在加入水時看上去沒有發生進一步反應。最終結果是粒狀產物。一旦形成完全反應的粒狀產物，就不再加入水。然后將制成的化合物在冷室中干燥并研磨成預定粒度。
實施例18按照實施例17的相同方法，只是使用氫氧化鎂代替氫氧化鈣。該方法生成粒狀蘋果酸二羥合鎂。
盡管已經參照某些優選實施方式描述了本發明，但本領域技術人員會意識到可以在不背離本發明實質的情況下進行各種改進、變動、刪改和取代。因此本發明僅受所附權利要求的保護范圍限制。
權利要求
1.具有下列結構的化合物 其中M和M’各自獨立地為營養相關的金屬。
2.如權利要求1的化合物，其中M是鈣。
3.如權利要求1的化合物，其中M是鎂。
4.如權利要求1的化合物，其中M是鋅。
5.如權利要求1的化合物，其中M是銅。
6.如權利要求1的化合物，其中M是鐵。
7.如權利要求1的化合物，其中M是錳。
8.如權利要求1的化合物，其中M和M’是相同的選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組的營養相關的二價金屬。
9.如權利要求1的化合物，其中M和M’是不同的營養相關的二價金屬，它們分別選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
10.如權利要求1的化合物，其為干燥微粒形式。
11.一種以生物可用形式向溫血動物施用高含量二價必需金屬的方法，該方法包括向溫血動物施用式1的化合物 其中M和M’各自獨立地為營養相關的二價金屬。
12.如權利要求11的方法，其中M和M’是相同的選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組的營養相關的二價金屬。
13.如權利要求11的方法，其中M和M’是不同的營養相關的二價金屬，它們分別選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
14.如權利要求11的方法，其中施用步驟包括將天然鹽或無機氨基酸螯合物與該化合物一起施用。
15.如權利要求11的方法，其進一步包括將化合物配制到用于口服的補充劑藥片或膠囊中的初步步驟。
16.如權利要求11的方法，其進一步包括將化合物配制到用于口服的食物或飲料中的初步步驟。
17.生物可用的含二價金屬的絡合物的制造方法，該方法包括使蘋果酸與一種或多種含二價金屬的化合物以1∶2的蘋果酸與含二價金屬化合物的摩爾比率進行反應的步驟，所述二價金屬是一種或多種營養相關的二價金屬。
18.如權利要求17的方法，其中所述生物可用的含二價金屬的絡合物具有下列結構 其中M和M’各自獨立地為一種或多種營養相關的二價金屬。
19.如權利要求17的方法，其中反應的步驟是通過下列反應方案進行的 其中M選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
20.如權利要求17的方法，其中反應的步驟是通過下列反應方案進行的 其中M選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
21.如權利要求17的方法，其中反應的步驟是通過下列反應方案進行的 其中M選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
22.如權利要求17的方法，其中反應的步驟是通過下列反應方案進行的 其中M選自由銅、鋅、錳、鐵、鎂和鈣組成的組。
23.如權利要求17的方法，其中反應步驟是在過量的水中進行的，之后進行干燥步驟以形成微粒化合物。
24.如權利要求17的方法，其中反應步驟是如下進行的(a)將蘋果酸和含二價金屬的化合物干混合，以形成微粒摻合物；(b)以引起蘋果酸和含二價金屬的化合物之間部分反應的量在微粒摻合物中加入水；(c)在存在上述量的水的情況下使微粒摻合物充分反應；和(d)重復步驟(b)和步驟(c)，直至形成基本完全反應的粒狀產物。
25.如權利要求24的方法，其進一步包括使粒狀產物干燥的步驟。
26.如權利要求25的方法，其進一步包括將粒狀產物研磨以形成預定粒度的微粒的步驟。
全文摘要
本發明提供了蘋果酸二羥合金屬鹽化合物以及施用和制造這種生物可用化合物的方法。所用金屬可以是任何營養相關的二價金屬，例如鈣、鎂、鋅、銅、錳和鐵。可以通過使蘋果酸與二價金屬氧化物或氫氧化物以1∶2的摩爾比率反應來制備該化合物。該化合物可以通過包括口服在內的許多已知給藥途徑中的任何一種施用到溫血動物上。
文檔編號C07F3/06GK1735348SQ200380108270
公開日2006年2月15日 申請日期2003年12月2日 優先權日2002年12月4日
發明者J·哈特爾, S·阿什米德, R·克賴特洛 申請人:阿爾比恩國際公司