專利名稱：：用于阿耳茨海默氏病的羥基乙基胺衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有Asp2(β-分泌酶、BACE1或Memapsin)抑制活性的新的羥基乙基胺化合物、其制備方法、包含這些化合物的組合物以及其在治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病尤其是阿耳茨海默氏病中的用途。阿耳茨海默氏病為一種退行性腦病，其中老年斑形式的細胞外Aβ沉積為該疾病的關鍵性病理特點(Selkoe，D.J.(2001)PhysiologicalReviews81741-766)。老年斑的存在伴隨顯著的炎性反應以及神經元喪失。β-淀粉樣蛋白(Aβ)存在可溶的和不溶的纖絲形式并且特定的纖絲已經確定為主要的神經毒性物質(Vassar，R.andCitron，M.(2000)Neuron27419-422)。此外，已經報道，癡呆與可溶淀粉樣蛋白水平而不是斑痕負荷更緊密地相關(Naslund，J.等(2000)J.Am.Med.Assoc.121571-1577；Younkin，S.(2001)Nat.Med.18-19)。已知Aβ通過被公知為Asp2(也已知為β-分泌酶、BACE1或Memapsin)的天冬氨酰蛋白酶裂解β淀粉樣蛋白前體蛋白(也被稱為APP)而產生(DeStrooper，B.andKonig，G.(1999)Nature402471-472)。因此，已經有人建議抑制Asp2酶可降低APP處理的水平并因此降低見于腦內的Aβ肽水平。因此，也認為抑制Asp2酶為治療阿耳茨海默氏病的有效治療靶標。APP可被多種蛋白酶解酶裂解(DeStrooper，B.和Konig，G.(1999)Nature402471-472)。淀粉樣蛋白酶解通路的關鍵酶為Asp2(β-分泌酶)和γ-分泌酶，二者都為天冬氨酰類蛋白酶，并通過這些酶裂解APP產生Aβ。非淀粉樣蛋白酶解的α-分泌酶通路，其阻止Aβ的形成，已經顯示可被許多蛋白酶催化，最佳的候選者為ADAM10、解聯蛋白和金屬蛋白酶。Asp1已經顯示出體外的α-和β-分泌酶活性。Asp1和Asp2的表達模式完全不同，Asp2在胰腺以及腦中表達最多，而Asp1表達發生在許多其他的外周組織中。Asp2敲出小鼠顯示Asp2的缺乏破壞了Aβ的產生，并且還表明在這種動物模型中，內源性的Asp1不能代替Asp2的不足(Luo，Y.等(2001)NatNeurosci.4231-232；Cai，H.等(2001)NatNeurosci.4233-234；Roberds，S.L.等(2001)Hum.Mol.Genet.101317-1324)。對于可在治療上用于治療阿耳茨海默氏病的藥劑，優選所述的藥劑為Asp2酶的強效抑制劑，但是理想地其對Asp2的選擇性應該強于天冬氨酰蛋白酶家族中的其他酶，例如，組織蛋白酶D(Connor，G.E.(1998)CathepsinDinHandbookofProteolyticEnzymes，Barrett，A.J.，Rawlings，N.D.，&amp;Woesner，J.F.(Eds)AcademicPressLondon.pp828-836)。WO01/70672、WO02/02512、WO02/02505、WO02/02506和WO03/040096(ElanPharmaceuticalsInc.)記載了一系列具有β-分泌酶活性的羥基乙基胺化合物，暗示其可用于治療阿耳茨海默氏病。我們發現了新的一系列為Asp2酶強效抑制劑的化合物，因此表明這些化合物具有有效用于治療阿耳茨海默氏病的潛力。因此，根據本發明第一方面，我們提供了式(I)化合物其中R1表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羥基、芳基、雜芳基或雜環基；R2a表示氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素；m和n獨立地表示0、1或2；X表示CO、SO或SO2；p表示從1～3的整數；R2b表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羥基、芳基、雜芳基或雜環基；R3表示鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基、-C2-6鏈烯基-芳基、-C2-6鏈烯基-雜芳基、-C2-6鏈烯基-雜環基、C3-8環烷基、-C1-6烷基-C3-8環烷基、氰基、疊氮基、硝基、-NR7R8、-NR9COR10、-NR11SO2R12、-OR13、-SO2R14、-SR15、-C≡CR16、-C1-6烷基-(CF2)qCF3、-CONR17R18、COOR19、-C1-6烷基-NR20R21或-C1-6烷基-N3，或R3和R2b與其相連的苯基一起形成任選被一個或兩個C1-6烷基取代的萘基或苯稠合的雜環或雜芳基環；R4表示-C2-6炔基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基或-C1-6烷基-雜環基；R5表示氫、-C1-10烷基、-C3-10環烷基、-C3-10環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-C3-10環烷基、-C3-10環烷基-C1-10烷基、-C3-10環烷基-C1-6烷基-芳基、-C3-10環烷基-芳基、-C1-6烷基-芳基-雜芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RcRd)-CONH-C3-10環烷基、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NReRf、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷基-C1-6烷氧基-芳基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜芳基或-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜環基；R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21獨立地表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-C3-8環烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基或-CO-C1-6烷基；R11、R12、Ra、Rc、Re和Rf獨立地表示氫、C1-6烷基或C3-8環烷基；Rb和Rd獨立地表示氫、C1-6烷基、C3-8環烷基或-C1-6烷基-SO2-C1-6烷基；q表示1～3；其中所述的烷基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-8環烷基、氨基、氰基或羥基；并且其中所述的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、鹵代C1-6烷基、-OCF3、氧代、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-CN、氨基、氰基、硝基、-NR22COR23、-CONR22R23、-COOR22、-SO2R22、-C1-6烷基-NR22R23(其中R22和R23獨立地表示氫或C1-6烷基)、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷醇或羥基；或其可藥用鹽或其溶劑合物。在本發明的一個具體方面，提供了如上定義的式(I)化合物，其中X表示CO或SO2；并且R2a表示氫、C1-3烷基或鹵素；并且R3和R2b與其相連的苯基一起形成不被取代的苯稠合的雜環或雜芳基環；以及R4表示-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基或-C1-6烷基-雜環基；以及R5表示氫、-C1-10烷基、-C3-8環烷基、-C3-8環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-C3-8環烷基、-C1-6烷基-芳基-雜芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RcRd)-CONH-C3-8環烷基、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NReRt、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷基-C1-6烷氧基-芳基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜芳基或-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜環基；以及所述的烷基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代鹵素、C1-6烷氧基、氨基、氰基或羥基；以及其中所述的芳基、雜芳基或雜環基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代C1-6烷基、鹵素、-OCF3、氧代、C1-6烷氧基、氨基、氰基、硝基、-NR22COR23、-C1-6烷基-NR22R23(其中R22并且R23獨立地表示氫或C1-6烷基)、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷醇或羥基。烷基包括直鏈和相應烷基的支鏈的脂肪族異構體。應該意識到鏈烯基和鏈烯氧基應該作類似的解釋。還應該意識到當鏈烯基或鏈烯氧基基團連接至O、N或S原子的時候，雙鍵不位于相對于所述的O、N或S原子的α位。環烷基包括相應烷基的所有的脂環族的(包括支鏈的)異構體。當環烷基基團被兩個或多個C1-6烷基取代的時候，所述的環烷基與任何兩個烷基一起可形成橋連的環烷基基團，包括二環庚基、金剛烷基、二環-辛基等。‘芳基’包括單環的碳環芳香環(如苯基)以及二環的碳環芳香環(如萘基)或碳環苯稠合的環(如稠合苯基環的C3-8環烷基，如二氫茚基或四氫萘基)。‘雜芳基’包括包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-和二環的雜環芳香環。單環雜芳環的實例包括如噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、四唑基等。二環的雜芳環的實例包括如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、二氮雜萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。′雜環基′包括包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員非芳香的單環。非芳香的雜環的實例包括如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基、二噻烷基(dithianyl)、二噁烷基(dioxanyl)、吡咯烷基、二氧環戊基、氧硫雜環戊基、咪唑烷基、吡唑烷基等。′苯稠合的雜環基或雜芳基環′包括喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基苯并噻二唑基、二氫色烯、苯并三唑基、四氫喹喔啉基等。優選地，m為0或1，優選地0。當m表示1的時候，R1優選地為芳基(如苯基)。優選地，n為0或1，更優選地1。當n表示1的時候，R2a優選地為C1-3烷氧基(如甲氧基)或鹵素(如氟)，更優選地鹵素(如氟)。當n表示1的時候，R2a優選地位于苯基環的鄰位。當X表示SO2的時候，p優選地為2或3，更優選地2，并且當X表示CO的時候，p為優選地1或2，更優選地1。優選地，R2b為氫；鹵素(如氯或氟)；C1-6烷基(如甲基)；C1-6烷氧基(如甲氧基)；或雜環基(如吡咯烷基)，任選被氧代基團取代(如2-氧代吡咯烷-1-基)。更優選地，R2b為氫或鹵素(如氟)，最優選地氫。優選地，R3表示C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)，任選被一個或多個(如l、2或3個)下列基團取代羥基、鹵素(如氟)或C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)；C2-6鏈烯基(如丙烯基)；C3-8環烷基(如環戊基或環己基)；氰基；雜環基(如哌啶基、吡咯烷基或異噻唑烷基)，任選被一個或兩個氧代基團取代；-NR7R8；-OR13；-SR15；或-CONR17R18。還優選地，R3和R2b與其相連的苯基一起表示吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、二氫色烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基或四氫喹喔啉基，任選被一個或兩個C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基)基團取代。更優選地R3和R2b與其相連的苯基一起表示被C1-6烷基基團(如乙基)取代的苯并咪唑基或吲哚基。更優選地，R3表示C1-6烷基(如正丙基)；-NR7R8；C3-8環烷基(如環戊基或環己基)；-OR13；或-CONR17R18。優選地，R7和R8獨立地表示氫；C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異丙基、異丁基、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)CH2CH3或-(CH2)2CH(CH3)2)；C3-8環烷基(如環戊基或環己基)；芳基(如苯基)；-C1-6烷基-C3-8環烷基(如-CH2-環丙基)；-C1-6烷基-芳基(如-CH2-苯基或-(CH2)2-苯基)；或-CO-C1-6烷基(如-COCH3)。更優選地，R7表示氫且R8表示C1-6烷基(尤其地乙基或異丙基、特別地乙基)。優選地，R13表示C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基或戊基)，任選被羥基或C1-6烷氧基(如甲氧基)取代，更優選地R13表示乙基或異丙基。優選地，R15表示C1-6烷基(如甲基或乙基)。優選地，R17和R18都表示C1-6烷基(如都表示丙基或一個表示丙基并且另一個表示甲基)。優選地，R4表示-C1-6烷基-芳基(如芐基)或-C1-6烷基-雜芳基(如-(CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基或-CH2-吡唑基)，任選被一個或兩個鹵素原子(如氯或氟)取代。更優選地，R4表示-C1-6烷基-芳基(如芐基)，任選被一個或兩個鹵素原子(如氯或氟)取代，最優選地R4表示未被取代的芐基。優選地，R5表示-C1-10烷基(如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基)，任選被一個或多個下列基團取代C1-6烷基(如甲基)、C1-6烷氧基(如甲氧基或-OCH2CH(CH3)2)或C2-6鏈烯氧基(如-OCH2C(CH3)＝CH2)基團；-C3-10環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環庚基、金剛烷基或二環-辛基)，任選被一個或多個下列基團取代C1-6烷基(如甲基、乙基或丙基)或鹵素(如氟)基團；-C1-6烷基-C3-10環烷基(如-CH2-環己基或-CH2-環丙基)；-芳基(如苯基、二氫茚基或四氫萘基)，任選被一個或多個下列基團取代羥基或C1-6烷氧基(如甲氧基)基團；-C1-6烷基-芳基(如芐基、-乙基-苯基、-乙基-萘基、-丙基-苯基、-C(H)(Me)-苯基、-C(H)(Et)-苯基-C(Me)(Me)-芐基或-C(Me)(Me)-苯基)，任選被一個或多個下列基團取代鹵素(如氯、溴或氟)、羥基、-OCF3、鹵代C1-6烷基(如-CH2CF3或-CF3)、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、C2-6鏈烯基(如乙烯基)、C2-6炔基、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或甲基乙氧基)、氰基、硝基、-COOR22(如COOH或COOMe)、-SO2R22(如-SO2Me)、-NR22COR23(如NHCOCH3)、-C1-6烷基-NR22R23(如-CH2N(CH3)2)、-C1-6烷基-C1-6烷氧基(如-CH2OC(CH3)3)、-C1-6烷醇(如-CH2OH)或-C1-6烷氧基-CN(如OCH2CN)基團；-C1-6烷基-雜芳基(如-CH2-呋喃基、-CH2-喹啉基、-CH2-噻吩基、-CH2-吲哚基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-噻唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-噁唑基、-CH2-吡咯基、-CH2-二氫苯并呋喃基、-CH2-二氫苯并二噁烯基或-CH2-二氫色烯基)，任選被一個或多個下列基團取代C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、C2-6鏈烯基(如乙烯基或丙烯基)、C2-6炔基、鹵素(如溴或氯)、鹵代C1-6烷基(如氟乙基或三氟乙基)、氰基、C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR22R23(如-CONHMe)或-COOR22(如-COOMe)基團；-雜環基(如四氫吡喃基或四氫噻喃基)；-C1-6烷基-雜環基(如-CH2-四氫吡喃基)；-C3-10環烷基-C1-10烷基(如-環丁基-異丙基、-環丁基-乙基、-環丁基-丙基、-環丙基-乙基、-環丙基-丙基、-環丙基-異丙基、-環丙基-叔丁基、-環丙基-CH2CH(CH3)2、-環丙基-(CH2)2CH(CH3)2、-環丙基-(CH2)2CH(CH3)2或-環丙基-(CH2)3CH(CH3)2)；-C3-10環烷基-C1-6烷基-芳基(如-環丙基-CH2-苯基)，任選被一個或多個鹵素(如氯)原子取代；-C3-10環烷基-芳基(如-環丙基-苯基)，任選被一個或多個下列基團取代鹵素(如氯、溴或氟)、羥基、-OCF3、鹵代C1-6烷基(如-CH2CF3或-CF3)、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、C2-6鏈烯基(如乙烯基)、C2-6炔基、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或甲基乙氧基)、氰基、硝基、-COOR22(如COOH或COOMe)、-SO2R22(如-SO2Me)、-NR22COR23(如NHCOCH3)、-C1-6烷基-NR22R23(如-CH2N(CH3)2)、-C1-6烷基-C1-6烷氧基(如-CH2OC(CH3)3)、-C1-6烷醇(如-CH2OH)或-C1-6烷氧基-CN(如OCH2CN)基團；-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基(如-C(RaRb)-CONH-異丁基)；-C(RcRd)-CONH-C3-10環烷基(如C(RcRd)-CONH-環己基)；-C1-6烷基-S-C1-6烷基(如-丙基-S-甲基或-二甲基乙基-S-異丁基)；或-C1-6烷基-NReRf(如-二甲基丙基-NReRf)。更優選地R5表示-C3-10環烷基(如環己基)；-C1-6烷基-芳基(如芐基)，任選被一個或多個下列基團取代鹵素(如氯、溴或氟)、-OCF3或鹵代C1-6烷基(如-CF3)基團；-C1-6烷基-雜芳基(如-CH2-噻吩基、-CH2-吡唑基或-CH2-異噁唑基)，任選被一個或多個下列基團取代C1-6烷基(如甲基、乙基、異丙基、丙基或丁基)或鹵代C1-6烷基(如CH2CF3)基團；或-雜環基(如四氫吡喃基)。優選地，q表示1或2。優選地，Ra表示氫或C1-6烷基(甲基)。優選地，Rb和Rd獨立地表示C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或-C1-6烷基-SO2-C1-6烷基(如-CH2CH2SO2CH3)，任選被一個或多個羥基取代。優選地，Rc表示氫或C1-6烷基(甲基)。優選地，Re和Rf都表示C1-6烷基(如甲基)。根據本發明優選的化合物包括如下顯示的實施例E1-E744，或其可藥用鹽。更優選的本發明化合物包括甲酸-5-環戊基-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-N-[(1S，2R)-3-{[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-氟苯甲酰胺(1∶1)；甲酸-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-N-[(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基甲基)-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙基]-5-[(1甲基乙基)氨基]苯甲酰胺(1∶1)；甲酸-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-N-[(1S，2R)-3-{[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-氟-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酰胺(1∶1)；甲酸-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-N-{(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基甲基)-3-[({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]丙基}-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酰胺(1∶1)；甲酸-N-((1S，2R)-1-芐基-3-{[4-氟-3-(三氟甲基)芐基]氨基}-2-羥基丙基)-3-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-5-(乙基氨基)-2-氟苯甲酰胺(1∶1)；3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)-2-氟-N-[(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基甲基)-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；甲酸-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)-N-[(1S，2R)-3-{[(5-乙基-3-噻吩基)甲基]氨基}-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]苯甲酰胺(1∶1)；以及甲酸-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)-2-氟-N-{(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基甲基)-3-[({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺(1∶1)或其可藥用鹽。式(I)化合物可形成其酸加成鹽。應該意識到，當用于醫學的時候，式(I)化合物的鹽應該為可藥用的。合適的可藥用鹽對本領域的普通技術人員而言是顯而易見的，并且包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中公開的那些鹽類，如與無機或有機酸形成的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、palmoates、甲烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。本發明在其范圍內包括所有可能的化學計量的和非化學計量的形式。本發明在其范圍內還包括式(I)化合物的前藥。如這里使用，術語“前藥”指一種可經如血液中的水解在體內轉化成具有醫學活性的活性形式的化合物。可藥用前藥記載在T.HiguchiandV.Stella，ProdrugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，EdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarrierinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，和D.Fleisher，S.RamonandH.Barbra“Improvedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，AdvancedDrugDeliveryReviews(1996)19(2)115-130中，每篇文獻這里引入作為參考。酯自身可具有活性和/或在人體內被體內水解而具有活性。合適的可藥用體內可水解的酯基團包括那些在人體內容易裂解得到母體酸或其鹽的化合物。式(I)化合物可制備成晶體或非晶體的形式，并且，如果為晶體，可任選被水合，如為水合物。本發明包括在其范圍內化學計量的水合物(如水合物)以及包含變量溶劑(如水)的化合物。一些式(I)化合物能以立體異構體(如非對映體和對映體)的形式存在，并且本發明延伸至這些立體異構體形式中的每一種以及其混合物包括消旋體。不同的立體異構體形式可利用常規的方法從其他的形式中分離出來，或任何指定的異構體可利用立體特異性或不對稱合成得到。本發明還延伸至任何互變體形式及其混合物。優選地，式(I)化合物為式(Ia)的單一對映體形式式(I)化合物及其可藥用鹽可根據下文中描述的方法進行制備，構成了本發明的另一方面。本發明制備式(I)化合物的方法，包括(a)將式(II)化合物或其活化的以及任選地保護的衍生物，其中R1、m、X、p、R2a、n、R2b和R3如上定義，與式(III)化合物反應其中R4和R5如上定義；或(b)制備式(I)化合物，包括用適當的醛或酮對式(IV)化合物進行還原氨化其中R1、m、X、p、R2a、n、R2b、R3和R4如上定義；或(c)對保護的式(I)化合物進行脫保護；并且任選之后(d)將一種式(I)化合物轉化成另一種式(I)化合物。方法(a)典型地包括使用水溶性的碳二亞胺、HOBT以及合適的堿如三級烷基胺或吡啶在合適的溶劑如DMF中并在合適的溫度下，如在0℃和室溫之間反應。方法(b)典型地包括使用三乙酸基硼氫化鈉在合適的溶劑如乙醇和二氯甲烷存在下并在合適的溫度，如在0℃和室溫之間反應。在方法(c)中，保護基團以及去除保護基的實例可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(J.WileyandSons，3rdEd.1999)。合適的胺保護基團包括芳基磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如乙酰基)、氨基甲酰基(如芐基氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如芐基)，其可合適地通過水解或氫解去除。其他的合適的胺保護基團包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通過堿催化水解去除。合適的羥基保護基團可為基于硅的基團如叔丁基二甲基甲硅烷基，其可利用標準的方法去除，例如使用酸如三氟乙酸或氫氯酸或氟源如氟化四正丁基銨。方法(d)可利用常規的轉換步驟進行，如差向異構化、氧化、還原、烷基化、芳香取代、酯水解、酰胺鍵形成或去除和磺酰化。這樣的轉換反應的實例可包括式(I)化合物其中R3表示含C2-6鏈烯基的基團轉化成相應的式(I)化合物，其中R3表示含C1-6烷基的基團，利用標準的氫化或還原性條件。這樣的轉換反應的其他實例包括，利用標準的氫化或還原性條件，將其中R3表示-C1-6烷基-N3的式(I)化合物轉化成相應的其中R3表示-C1-6烷基-NH2的式(I)化合物。這樣的轉換反應的其他實例包括利用標準的氫化或還原性條件將其中R3表示硝基基團的式(I)化合物轉化成其中R3表示NH2的相應的式(I)化合物。式(II)化合物或活化的以及任選保護的衍生物可按照下述方法進行制備其中R2a、n、R2b、R3、p、X、R1和m如上定義且L1和L2獨立地表示合適的離去基團如鹵素原子(如碘、氯或溴)。步驟(i)典型地包括使用適當的溶劑如二氯甲乙烷以及適當的堿如三乙基胺。步驟(ii)典型地包括在合適的溶劑如四氫呋喃存在下在氮氣氣氛下使用氫化鈉。式(II)或化合物其活化的以及任選保護的衍生物可按照下述方法進行制備其中R2a、n、R2b、R3、p、X、R1和m如上定義并且L3表示合適的離去基團如鹵素原子(如碘、氯或溴)。步驟(i)典型地包括使用碳酸銫、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽以及合適的催化劑如三(二芐叉丙酮)二鈀(0)在合適的條件下如在氬氣氣氛中回流在合適的溶劑如二噁烷下進行反應。式(III)化合物可按照下述方法進行制備其中R4和R5如上定義并且P1表示合適的胺保護基，如叔丁氧基羰基。步驟(i)典型地包括將式(IX)化合物與式NH2R5化合物在合適的溶劑如乙醇存在下在合適的溫度如回流溫度下反應。步驟(ii)典型地包括使用如上述針對方法(c)的合適的脫保護反應，如當P1表示叔丁氧基羰基的時候，脫保護典型地包括使用三氟乙酸在合適的溶劑如二氯甲烷存在下在合適的溫度如介于0℃和室溫之間進行反應。式(IV)化合物可按照下述方法進行制備其中R1、m、X、p、R2a、n、R2b、R3、R4和P1如上定義，并且P2表示與P1不同的合適的胺保護基團，如-COOCH2-苯基。步驟(i)典型地包括將式(IX)化合物在氨水中在合適的溶劑中如乙醇中在合適的溫度，如回流溫度下反應。當P2表示-COOCH2-苯基的時候，步驟(ii)典型地包括在合適的堿如三乙基胺、合適的溶劑如二甲基甲酰胺存在下在合適的溫度，如介于0℃和室溫之間使用CICOOCH2-苯基。步驟(iii)典型地包括使用如上述針對方法(c)的合適的脫保護反應，如當P1表示叔丁氧基羰基的時候，脫保護典型地包括在合適的溶劑如二氯甲烷中在合適的溫度如介于0℃和室溫之間使用三氟乙酸。步驟(iv)典型地包括將式(XII)化合物與式(II)化合物在水溶性碳二亞胺和HOBT存在下進行反應。步驟(iv)典型地包括使用如上述針對方法(c)的合適的脫保護反應，如當P2表示-COOCH2-苯基的時候，脫保護典型地包括使用合適的催化劑，如鈀在合適的溶劑如水和乙醇存在下以及在合適的氫氣源如甲酸銨存在下在合適的溫度如60℃進行反應。式(V)化合物或者是市售的或可通過市售的式(V)化合物轉化得到。式(VI)化合物、(VIII)和(IX)為公知的或可根據公知的步驟進行制備。因此，本發明另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用作藥物，尤其地用于治療患有以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的病人。根據本發明另一方面，提供了式(I)化合物或其生理可接受的鹽或其溶劑合物在制備用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的病人的藥物中的用途。在另一個或替代性的方面，提供了一種治療患有以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的人或動物對象的方法，所述的方法包括對所述的人或動物對象施用有效量的式(I)化合物或生理可接受的鹽或其溶劑合物。本發明另一方面，因此提供了一種包括式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物的藥物組合物，用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病。本領域的普通技術人員應該意識到這里的治療延伸至以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的預防以及治療。根據本發明的化合物可以任何常規的方式進行配制以用于給藥，并且因此本發明還在其范圍內包括用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的的藥物組合物，所述的組合物包括式(1)化合物或其生理可接受的鹽或其溶劑合物以及，如果需要，一或多種生理可接受的稀釋劑或載體。應該意識到以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病包括阿耳茨海默氏病、輕度認知損害、唐氏綜合征、帶有Dutch型β-淀粉樣變的遺傳性腦出血、腦β-淀粉樣蛋白血管病以及多種類型的退行性癡呆，如與帕金森病有關的那些疾病、進行性核上性麻痹、皮質基質病變以及彌散型Lewis體型的阿耳茨海默氏病。最優選地，所述的以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病為阿耳茨海默氏病。這里還提供了一種制備所述的藥用制劑的方法，包括將成分混和。式(I)化合物可與其他的治療劑組合給藥。其他的治療劑的合適實例為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、鹽酸多奈哌齊和利凡斯的明)、γ分泌酶抑制劑、消炎藥(如環氧合酶II抑制劑)、抗氧化劑(如維生素E和ginkolidesor)、斯坦類或p-糖蛋白(P-gp)抑制劑(如環孢菌素A、維拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁、維生素E-TGPS、利托那韋、醋酸甲地孕酮、黃體酮、雷怕霉素、10，11-methanodibenzosuberane、吩噻嗪、吖啶衍生物如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102和918)。當本發明的化合物與其他的治療劑組合使用的時候，所述的化合物可以以任何途徑依次或同時給藥。本發明的化合物可例如，配制成適于口服、吸入、鼻內、口腔、經腸、腸胃外、局部、舌下、鞘內或直腸給藥，優選地用于口服給藥。用于口服給藥的片劑和膠囊可包含常規的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉膠漿、纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；填充劑，例如，乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅土；崩解劑，例如，馬鈴薯淀粉、交聯羧甲纖維素鈉或淀粉乙醇酸鈉；或潤濕劑如月桂基硫酸鈉。片劑可根據本領域中公知的方法進行包衣。口服液體制劑可為，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以干粉產物的形式存在，在使用前與水或其他的合適的溶媒重建。所述的液體制劑可包含常規的添加劑如助懸劑，例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/食糖糖漿、明膠、羥基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如，卵磷脂、去水山梨糖醇單-油酸酯或阿拉伯膠；非水性溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、級分的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；或防腐劑，例如，p-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。適當的時候，該制劑還可包含緩沖鹽、調味劑、著色劑和/或甜味劑(如甘露醇)。對于口腔給藥，組合物可按照常規的方式配制成片劑或糖錠劑的形式。所述的化合物還可配制成栓劑，如包含常規的栓劑基質素可可脂或其他的甘油酯。根據本發明的化合物也可配制成經推注或連續輸注的腸胃外給藥的形式，并可以單位劑型的形式提供，例如為安瓿、小瓶、小體積的輸液或預-填的注射器的形式，或為含有添加的防腐劑的多劑容器的形式。組合物可為在水或非水溶媒中的溶液、懸浮液或乳劑中的形式，并且可包含制劑物質如抗氧化劑、緩沖劑、抗菌劑和/或張力調節劑。或者，活性成分可散劑的形式，用于在使用前與合適的溶媒如無菌、無熱原水重建。干燥的固體制劑可通過將無菌的粉末通過無菌的方式填充到單個的無菌容器中或通過將無菌的溶液以無菌的方式充填到各個容器中并凍干而進行配制。當本發明的化合物進行局部給藥的時候，其可以乳膏、軟膏或貼劑形式提供。組合物可包含0.1％～99％重量，優選地10～60％重量的活性物質，取決于給藥方法。用于治療前述疾病的化合物的劑量可按常規的方式隨疾病的嚴重程度、患者的體重以及其他的類似的因素而變。但是，作為一般性的指導，合適的單位劑量為0.05～3000mg；并且所述的單位劑量可以每天多于一次給藥，例如每天一、二、三或四次(優選地一次或兩次)；并且所述的治療可延長至數周、數月或數年。在本申請中引用的所有的公開，包括但不限于專利和專利申請，這里引入作為參考一如每篇具體地以及單獨地引入作為參考一樣公開充分。實施例中間體的制備描述13-氨基-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D1)在0℃下，向3-氨基-5-硝基-苯甲酸(65g.357mmol，1當量)的MeOH(650ml)溶液中，滴加SOCl2(39ml，536mmol，1.5當量)。將得到的溶液溫熱至室溫并攪拌16小時。滴加另一份SOCl2(10ml，137mmol，0.4當量)，并將溶液在室溫攪拌5小時，在50℃攪拌2小時，并且然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將固體殘留物用AcOEt/異己烷研磨得到淡黃色固體的3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D1)(55g，78％)。描述23-(4-氯-丁酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D2)向3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D1)(38g，194mmol，1當量)的CH2Cl2(350ml)溶液中加入NEt3(32ml，230mmol，1.2當量)，然后用20分鐘滴加4-氯丁酰氯(24.7ml，220mmol，1.13當量)。將得到的混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘，然后將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷和Et2O研磨得到為褐色固體的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯D2(56g，96％)。描述33-(5-氯-戊酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D3)用2分鐘將5-氯戊酰氯(2.64g，17mmol，1.1當量)的CH2Cl2溶液(5ml)加入至攪拌的3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D1)(3g，15.3mmol，1當量)和NEt3(2.6ml，18mmol，1.2當量)的CH2Cl2溶液(30ml)中。將得到的混合物室溫攪拌1小時，然后用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用CH2Cl2研磨得到褐色油狀的3-(5-氯-戊酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯D3(6g，112％)。描述4a3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)在燒瓶中裝入3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B27)(5g，19mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，750mg，7.5％w/w)、NH4COOH(11.9g，190mmol，10當量)、H2O(30ml)和MeOH(60ml)。將得到的混合物在50℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，并通過celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。將水相用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到灰白色的固體。然后將催化劑用DMF洗滌三次，并將合并的有機相真空濃縮。將殘留物與前述得到的物質合并，并用Et2O研磨得到白色固體的氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(3.9g，88％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述4a(替代性的步驟)3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D6)(2.2g，10mmol，1當量)的MeOH/Et2O(1∶1，20ml)溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(2.3g，12mmol，1.2當量)、DMAP(112mg，1mmol，0.1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌16小時，然后用AcOEt稀釋。將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(1.6g，68％)。描述4b3-氨基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4b)描述4b以類似于描述4a的方式從3-硝基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸甲基酯(B82)制備得到。描述53-溴-5-硝基-苯甲酸(D5)在0℃下，用20分鐘向3-氨基-5-硝基-苯甲酸(17.6g，96.6mmol，1當量)在48％HBr水溶液(180ml)中的溶液中滴加NaNO2(8.67g，126mmol，1.3當量)。在加入過程中保持溫度低于8℃。然后在65℃下用40分鐘將得到的混合物加入至CuBr(9.7g，67.6mmol，0.7當量)在48％HBr水溶液(50ml)中的懸浮液中。在加入過程中將溫度保持高于60℃。將得到的混合物在70℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫并用1L水稀釋。將水相用Et2O萃取3次。將合并的有機層用H2O洗滌2次，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到為褐色固體的3-溴-5-硝基-苯甲酸(D5)(21g，88％)。[M-H]-＝245.7，RT＝2.82分鐘描述63-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D6)向3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A27)(4g，16mmol，1當量)在MeOH/H2O(9∶1，40ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，800mg，0.1當量w/w)。將得到的混合物在大氣壓下在氫氣氣氛下攪拌6小時。通過celite塞濾出催化劑并真空去除溶劑。將殘留物在60℃真空干燥16小時得到淺褐色固體的3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D6)(3.34g，15.2mmol，95％)。[M-H]-＝218.8，RT＝1.86分鐘描述73-溴-5-碘-苯甲酸(D7)描述7為從AvocadoResearchChemicalsLtd.得到市售的產品。描述8a3-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(D8a)在0℃下，向3-溴-5-碘-苯甲酸(D7)(14.6g，44.7mmol，1當量)的MeOH溶液(150ml)中加入SOCl2(3.9ml，53.6mmol，1.2當量)。將得到的溶液回流2小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并用2NNaOH水溶液洗滌兩次然后用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺褐色固體的3-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(D8a)(14.8g，97％)。描述8b3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)向3-溴-5-碘-苯甲酸(D7)(50g，153mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(500ml)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(30.8g，160mmol，1.05當量)、DMAP(14g，114mmol，0.75當量)和叔丁醇(90ml，917mmol，6當量)。將得到的混合物室溫攪拌48小時。然后加入DMAP(4.67g，38mmol，0.25當量)，并將溶液再攪拌24小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并依次用2NHCl水溶液、1NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到為褐色固體的3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)(50.6g，86％)。描述8b(替代性的步驟)3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)向3-溴-5-碘-苯甲酸(D7)(50g，153mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(500ml)中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(30.8g，160mmol，1.05當量)、DMAP(14g，114mmol，0.75當量)和叔丁醇(90ml，917mmol，6當量)。將得到的混合物室溫攪拌48小時，加入然后DMAP(4.67g，38mmol，0.25當量)，并將溶液再攪拌24小時，然后真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并依次用2NHCl水溶液、1NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到為褐色固體的3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)(50.6g，86％)。描述9a3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯D9a在氮氣氣氛下，向燒瓶中裝填3-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(D8a)(14.8g，43.4mmol，1當量)、Cs2CO3(21g，65mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(794mg，0.87mmol，0.02當量)、Xantphos(1.5g，2.6mmol，0.06當量)以及二噁烷(150ml)。然后通過注射器加入吡咯烷-2-酮(5ml，5.54mmol，1.5當量)，并將得到的混合物在55℃攪拌5天，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配，并將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到固體殘留物。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1～1/1)得到白色固體的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)(6.4g，50％)。[M+H]+＝299.9，RT＝2.95分鐘描述9a(替代性的步驟)3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)室溫下，向3-溴-5-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D13)(530mg，1.6mmol，1當量)的THF溶液(5ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，64mg，1.7mmol，1.1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌2小時。然后加入H2O，并將得到的混合物用AcOEt稀釋。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色固體的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)(361mg，76％)。[M-H]-＝296.3，RT＝2.49。描述9b3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D9b)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)(11.5g，30mmol，1當量)、Cs2CO3(13.7g，42mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(549mg，0.6mmol，0.02當量)、Xantphos(1.04g，1.8mmol，0.06當量)和二噁烷(100ml)。然后通過注射器加入吡咯烷-2-酮(2.5ml，33mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在60℃攪拌60小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配，并將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到固體殘留物，用Et2O研磨得到灰白色的固體的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D9b)(6.63g，65％)。將濾液真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1～1/1)得到另外1.46g(14％)的白色固體的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D9b)。[M+H-tBu)]+＝285.9，RT＝3.46分鐘描述103-溴-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D10)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)(6.42g，16.7mmol，1當量)、Cs2CO3(7.6g，23.4mmol，1.4當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(307mg，0.33mmol，0.02當量)、Xantphos(578mg，1mmol，0.06當量)和二噁烷(120ml)。然后通過注射器加入δ-戊內酰胺(1.9ml，20mmol，1.2當量)，并將得到的混合物在60℃攪拌40小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配，并將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/1～1/1)得到白色固體的3-溴-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D10)(4g，68％)。RT＝2.88分鐘描述113-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)在0℃下，向3-溴-5-硝基-苯甲酸(D5)(22.3g，90.6mmol，1當量)的MeOH溶液(300ml)中滴加SOCl2(7.9ml，l08mmol，1.2當量)。將得到的溶液回流攪拌4小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，用2NNaOH水溶液洗滌兩次并用鹽水洗滌一次，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺褐色固體的3-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)(22.1g，94％)。RT＝3.18分鐘描述11(替代性的步驟)3-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)向冰冷的3-溴-5-硝基-苯甲酸(D5)(2.5g，10mmol，1當量)的MeOH溶液(25ml)中，滴加SOCl2(1ml，15mmol，1.5當量)。將得到的溶液溫熱至室溫，并且然后在60℃攪拌3小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色固體的3-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)(2.6g，100％)。RT＝3.22分鐘描述123-氨基-5-溴-苯甲酸甲基酯(D12)向3-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)(12.1g，46.5mmol，1當量)的MeOH(200ml)溶液中加入SnCl2(44g，233mmol，5當量)。將得到的混合物攪拌回流4小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在冰冷的AcOEt和H2O之間分配。將水相用2NNaOH水溶液堿化直至出現白色的沉淀，然后緩慢加入12.5NNaOH水溶液直至沉淀消失。在加入的過程中保持溫度低于10℃。分離兩相，并將水相用AcOEt萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到為褐色固體的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲基酯(D12)(9.9g，93％)。描述133-溴-5-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D13)室溫下，向3-氨基-5-溴-苯甲酸甲基酯(D12)(460mg，2.0mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入NEt3(306μl，2.2mmol，1.1當量)，然后加入4-氯丁酰氯(247μl，2.2mmol，1.1當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，并且然后用AcOEt稀釋。將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的3-溴-5-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D13)(530mg，79％)。RT＝2.88秒描述143-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D14)向3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D1)(45g，229mmol，1當量)的CH2Cl2(450ml)溶液中加入吡啶(18.5ml，229mmol，1當量)、DMAP(100mg，0.8mmol，催化量的)以及3-氯丙烷磺酰氯(28ml，230mmol，1當量)。將得到的混合物攪拌40小時，然后用AcOEt稀釋。將有機相用2NHCl水溶液稀釋。過濾得到的固體得到3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(23g，32％)。分離濾液，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用AcOEt和異己烷研磨得到另外的50g(65％)的淺褐色固體的3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D14)。[M-H]-＝334.9，RT＝3.11分鐘描述153-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D15)向3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D14)(73g，217mmol，1當量)的EtOH溶液(600ml)中加入Et3N(60ml，430mmol，2當量)，并將得到的混合物回流3小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷和AcOEt研磨得到淺褐色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D15)(58g，88％)。[M+H+NH3]+＝318.0，RT＝2.78分鐘描述15(替代性的步驟)3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D15)在氮氣氣氛下，向50ml燒瓶中裝入3-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D11)(1g，3.8mmol，1當量)、Cs2CO3(536mg，4.4mmol，1.2當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(5mg，0.0055mmol，0.0154當量)、Xantphos(10mg，0.014mmol，0.04當量)和甲苯(15ml)。然后加入異噻唑烷1，1-二氧化物(D22a)(536mg，4.4mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在90℃C攪拌16小時，然后冷卻至室溫并用H2O和AcOEt稀釋。分層，將水相用飽和的NaHCO3水溶液稀釋，并用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D15)(187mg，16％)。[M+H+NH3]+＝318.0，RT＝2.81分鐘描述163-氨基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(D16)向燒瓶中加入3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D15)(25g，83mmol，1當量)和10％鈀(0)碳(50％wet，5g，10％w/w)以及EtOH(500ml)。將形成的懸浮液在氫氣氣氛下(大氣壓)攪拌4小時，并通過celite墊濾出催化劑。將催化劑用DMF洗滌三次，并將合并的有機層真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并再次濾過celite以去除殘留的催化劑。將有機相真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到淺褐色固體的3-氨基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(D16)(18g，80％)。[M+H]+＝271.0，RT＝2.16分鐘描述173-溴-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯(D17)在氮氣氣氛下向燒瓶中加入3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯D8b(1g，2.6mmol，1當量)、Cs2CO3(1.26g，3.9mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(12mg，0.013mmol，0.005當量)、Xantphos(22mg，0.038mmol，0.015當量)和甲苯(20ml)。然后加入異噻唑烷1，1-二氧化物(D22a)(350mg，2.9mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在100℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫并用AcOEt稀釋。有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-溴-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯(D17)(350mg38％)。描述183-溴-5-(1，1-二氧代-116-[1，2]噻嗪烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯(D18)描述18以類似于描述17b的方式從3-溴-5-碘-苯甲酸叔丁基酯(D8b)(5.2g，13.6mmol)以及[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(D22b)制備得到，得到淡黃色固體的標題化合物(D18)(1.8g，34％)。+＝335.9，RT＝3.26分鐘描述193-溴-5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D19)向3-氨基-5-溴-苯甲酸甲基酯(D12)(2.3g，10mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(30ml)中滴加吡啶(1.6ml，20mmol，2當量)、DMAP(320mg，2.5mmol，2.5當量)和3-氯磺酰氯(1.46ml，12mmol，1.2當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相依次用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到紅色固體的3-溴-5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D19)(3.36g，91％)。-＝369.9，RT＝3.25分鐘描述204-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)向[1，2]氧硫雜環己烷2，2-二氧化物(D23)(50g，367mmol，1當量)和SOCl2(29ml，401mmol，1.1當量)的混合物中加入DMF(4ml，51.6mmol，0.14當量)。將得到的混合物在氮氣氣氛下在70℃攪拌3天。加入第二份的SOCl2(10ml，137mmol，0.37當量)。將混合物在70℃再攪拌3天，并且然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用甲苯稀釋然后真空濃縮。重復該步驟，并將殘留物真空干燥16小時得到粗制的4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)(63g，90％)。描述21a3-氯-1-丙烷磺酰胺(D21a)向冰冷的3-氯-1-丙烷磺酰氯(Chem.Pharm.Bull，40(1)，75-84，1999)(30ml，250mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(150ml)中緩慢加入氨水溶液(32％，30ml)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，并加入H2O(20ml)。分層，并將有機層在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粗制的白色固體的3-氯-1-丙烷磺酰胺(D21a)(27g，69％)Chem.Pharm.Bull，40(1)，75-84，1999]。描述21b3-氯-1-丁烷磺酰胺(D21b)向冰冷的4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)(43g，225mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(350ml)中緩慢加入氨水溶液(25％，140ml)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并用鹽水洗滌。有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粗制的3-氯-1-丁烷磺酰胺(D21b)(31g，88％)。描述22a異噻唑烷1，1-二氧化物(D22a)室溫下，向3-氯-1-丙烷磺酰胺(D21a)(27g，170mmol，1當量)在EtOH(250ml)中的溶液中，加入NaOEt(11.7g，170mmol，1當量)。將得到的混合物回流5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留的固體用CH2Cl2徹底地萃取，并將萃取液真空濃縮得到異噻唑烷1，1-二氧化物(D22a)(20g，100％)。描述22b[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(D22b)室溫下向3-氯-1-丁烷磺酰胺(D21b)(31g，200mmol，1當量)的EtOH(500ml)溶液中加入NaOEt(14.9g，220mmol，1.1當量)。將得到的混合物回流5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留的固體用CH2Cl2徹底地萃取，并將萃取液真空濃縮。將殘留的固體用Et2O研磨得到淺褐色固體的[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物([1，2]thiazinane1，1-dioxide)(D22b)(18.7g，69％)。描述234-氯-3，5-二硝基苯甲酸(D23)描述23為從Sigma-AldrichCompany得到的市售產品。描述244-甲氧基-3，5-二硝基-苯甲酸(D24)在0℃，向KOH(1.12g，20mmol，1當量)的MeOH溶液(20ml)中滴加4-氯-3，5-二硝基苯甲酸(D23)(4.93g，20mmol，1當量)。將得到的混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。加入另一份的KOH(1.12g，20mmol，1當量)，并將混合物回流90分鐘，冷卻至室溫并用H2O稀釋。將水相酸化至pH1并用AcOEt萃取。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粗制的淺褐色固體的4-甲氧基-3，5-二硝基-苯甲酸(D24)(4.49g，93％)。描述254-甲氧基-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯(D25)向粗制的4-甲氧基-3，5-二硝基-苯甲酸(D24)(4.43g，17.3mmol，1當量)的MeOH溶液(60ml)中加入濃H2SO4(4ml)。將得到的混合物回流3小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配。分離兩相，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt85/15)得到灰白色固體的4-甲氧基-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯(D25)(2.84g，65％)。下述描述以類似于描述25的方式從市售的起始物質制備得到描述27a3，5-二氨基-4-氯-苯甲酸甲基酯(D27a)將4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯(D25a)(2.6g，10mmol，1當量)和SnCl2(18.95g，100mmol，10當量)在MeOH(80ml)中的混合物回流1小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和2NNaOH水溶液之間分配。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用1∶1Et2O/異己烷研磨得到淺橙色固體的3，5-二氨基-4-氯-苯甲酸甲基酯(D27a)(1.56g，78％)。下述描述以類似于描述27a的方式(對于硝基芳基利用5當量的SnCl2，對于雙硝基芳基用10當量)從在下表中顯示的起始物質制備得到描述28c4-氯-3-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D28c)用2分鐘，將4-氯丁酰氯(2.82g，20mmol，2.0當量)的CH2Cl2溶液(5ml)加入至攪拌的3-氨基-4-氯-苯甲酸甲基酯(D27c)(1.66g，1Ommol，1當量)和NEt3(2.22g，22mmol，2.2當量)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中。將得到的混合物室溫攪拌1小時，然后用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用CH2Cl2研磨得到淺粉紅色固體的4-氯-3-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D28c)(1.81g，48％)。下述描述以類似于在D28c中描述的方法的方式從在下表中顯示的起始物質制備得到描述30(芐基-乙基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D30)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D9b)(4.6g，13mmol，1當量)、叔丁醇鈉(1.9g，19.5mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(395mg，0.65mmol，0.05當量)、2-(二環己基膦基)聯苯(341mg，0.97mmol，0.075當量)和甲苯(100ml)。然后通過注射器加入N-乙基芐基胺(2.9ml，19.5mmol，1.5當量)，并將得到的混合物在90℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫，用H2O和AcOEt稀釋。分層，將水相用飽和的NaHCO3水溶液稀釋，并用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt1/2)得到白色固體的(芐基-乙基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D30)(3g，60％)。+＝395.0，RT＝3.70分鐘描述31-35(D31-D35)描述31-35以類似于D30的方式從下表中所列的適當的芳基溴和胺起始物質制備得到描述363-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D36)在0℃，向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D6)(280mg，1.25mmol，1當量)在2NHCl水溶液(2.5ml)和MeOH(5ml)的混合物中的溶液中，用20分鐘分批加入NaN3(190mg，2.75mmol，2.2當量)，并加入H2O(5ml)，并將得到的混合物在90℃加熱1小時，然后冷卻至室溫并用AcOEt稀釋。分離兩相，并將水相用AcOEt(20ml)萃取兩次。將合并的有機層用鹽水(20ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粗制的產物，用Et2O/MeOH研磨得到淺棕褐色固體的3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D36)(110mg，40％)。描述373-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)將3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D36)(400mg，1.72mmol，1當量)在MeOH(20ml)和濃H2SO4(4滴)的混合物中加熱回流7小時。然后將溶液冷卻至室溫，并真空濃縮得到淺褐色固體的3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)(300mg，74％)。描述37(替代性的步驟)3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)在0℃，將3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(1.50g，6.4mmol，1當量)溶解在2NHCl水溶液(25ml)和MeOH(50ml)的混合物中，用20分鐘分批加入NaN3(950mg，13.8mmol，2.2當量)，并加入H2O(50ml)，并將得到的混合物在90℃加熱45分鐘，然后冷卻至室溫，并用Et2O(300ml)稀釋。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到棕褐色固體的3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)(1.0g，67％)。描述383-(3-芐基氧基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D38)室溫下，將3-羥基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)(300mg，1.28mmol，1當量)、3-芐基氧基丙-1-醇(0.28ml，1.79mmol，1.4當量)和三苯基膦(470mg，1.79mmol，1.4當量)在THF(10ml)中的溶液滴加DEAD(0.282ml，1.79mmol，1.4當量)處理。將混合物室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。經快速硅膠層析純化(乙酸乙酯/異己烷1/4～1/1)得到3-(3-芐基氧基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D38)。描述39描述39以類似于描述38的方式從描述37利用下表中顯示的適當的醇制備得到描述403-(2-芐基氧基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D40)描述40按照公知的步驟通過皂化描述39制備得到。描述413-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)在0℃下，將1-[3-氨基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯基]-丙-1-酮(D16)(1.0g，3.7mmol，1當量)溶解在攪拌的2NHCl水溶液(15ml)和MeOH(30ml)的混合物中，并用20分鐘分批加入亞硝酸鈉(550mg，8.0mmol，2.2當量)處理，并加入H2O(50ml)，并將得到的混合物在90℃加熱45分鐘，冷卻，并用Et2O(300ml)稀釋，分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粗制的褐色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)(800mg，80％)。描述41(替代性的步驟)3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)將3-芐基氧基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(D54)(4.5g，12.5mmol，1當量)、NH4COOH(7.7g，125mmol，10當量)和10％Pd/C(50％wet，1.0g，11％w/w)在MeOH(150ml)和H2O(10ml)中的混合物在50℃加熱2小時。將冷卻的混合物濾過celite塞并真空濃縮。將H2O(100ml)加入至濾液中，然后用AcOEt(150ml)萃取。將有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物從Et2O結晶得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)(2.6g，77％)。描述425-羥基-間苯二酸二甲基酯(D42)描述42為從Sigma-AldrichCompany得到的市售產品。描述435-乙氧基-間苯二酸二甲基酯(D43)室溫下，將K2CO3(31.6g，223mmol，2.23當量)和碘代乙烷(17.8ml，230mmol，2.3當量)加入至5-羥基-間苯二酸二甲基酯(D42)(21g，100mmol，1當量)的丙酮溶液(500ml)中。將得到的溶液回流16小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取，并將合并的有機層用2NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的5-乙氧基-間苯二酸二甲基酯(D43)(23g，96％)。RT＝3.13分鐘描述445-芐基氧基-間苯二酸二甲基酯(D44)室溫下，將K2CO3(21g，153mmol，2當量)和芐基溴(11ml，92mmol，1.2當量)加入至5-羥基-間苯二酸二甲基酯(D42)(16.1g，76.7mmol，1當量)的丙酮溶液(400ml)中。將得到的溶液回流18小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt萃取，并將合并的有機層用2NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的5-芐基氧基-間苯二酸二甲基酯(D44)(24.2g，105％)。[4+H]+＝301.0，RT＝3.50分鐘描述455-乙氧基-間苯二酸單甲基酯(D45)向5-乙氧基-間苯二酸二甲基酯(D43)(22g，92.4mmol，1當量)的MeOH(440ml)溶液中加入1NNaOH水溶液(87.8ml，87.8mmol，0.95當量)，并將得到的溶液室溫攪拌17小時。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在AcOEt和1NNaOH水溶液之間分配。將水層用AcOEt萃取，酸化至pH1并用AcOEt再萃取。將第二部分有機萃取物在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的5-乙氧基-間苯二酸單甲基酯(D45)(17g，82％)。[M+H+NH3]+＝242.0，RT＝2.79分鐘描述465-芐基氧基-間苯二酸單甲基酯(D46)向5-芐基氧基-間苯二酸二甲基酯(D44)(24g，80mmol，1當量)的MeOH(300ml)溶液中加入1NNaOH水溶液(76ml，76mmol，0.95當量)，并將得到的溶液室溫攪拌17小時。加入另一部分的1NNaOH水溶液(15ml，15mmol，0.2當量)，并將溶液再攪拌6小時。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在AcOEt和1NNaOH水溶液之間分配。將水層用AcOEt萃取，酸化至pH1并用AcOEt再萃取。將第二部分有機萃取物在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的5-芐基氧基-間苯二酸單甲基酯(D46)(15.5g，68％)。[M+H]+＝2.86.0，RT＝3.32分鐘描述473-芐基氧基羰基氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D47)將NEt3(14.2ml，102mmol，1.3當量)和二苯基磷酰基疊氮化物(22ml，102mmol，1.3當量)加入至5-乙氧基-間苯二酸單甲基酯(D45)(17.6g，78.6mmol，1當量)的甲苯(250ml)懸浮液中，并將混合物在80℃加熱3小時。加入芐基醇(12ml，118mmol，1.5當量)，并將得到的混合物回流4小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(300ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-芐基氧基羰基氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D47)(15g，62％)。[M-H]-＝328.1，RT＝3.46分鐘描述483-芐基氧基-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D48)將NEt3(8.2g，81mmol，1.5當量)和二苯基磷酰基疊氮化物(22.3g，81mmol，1.5當量)加入至5-芐基氧基-間苯二酸單甲基酯(D46)(15.5g，54.2mmol，1當量)的甲苯(120ml)懸浮液中，并將得到的混合物在80℃加熱3小時。加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(12.7g，108mmol，2當量)，并將得到的混合物回流4小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在EtOAc(300ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O和異己烷研磨得到白色固體的3-芐基氧基-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D48)(8.5g，40％)。描述493-氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D49)將3-芐基氧基羰基氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D47)(15g，45.5mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，1.5g，5％w/w)和NH4COOH(15g，455mmol，10當量)在H2O(50ml)和MeOH(200ml)中的混合物在50℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫并通過celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在飽和的NaHCO3水溶液和AcOEt之間分配。將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺綠色固體的3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D49)(8.8g，99％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝196.1，RT＝2.49分鐘描述503-氨基-5-芐基氧基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D50)將3-芐基氧基-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D48)(8.5g，21.2mmol，1當量)的THF溶液(40ml)用1M氟化四丁基銨的THF溶液(40ml，40mmol，1.9當量)處理，并將得到的溶液室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(200ml)中，并用H2O(200ml)洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物溶解在Et2O/EtOAc中，并用2NHCl的Et2O溶液處理，過濾后得到白色固體的3-氨基-5-芐基氧基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D50)(5.0g，80％)。描述513-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D51)將3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D49)(4.0g，20.5mmol，1當量)懸浮在CH2Cl2(40ml)中，并在室溫下用NEt3(2.32g，23mmol，1.1當量)處理。將得到的溶液冷卻至0℃，并滴加4-氯丁酰氯(3.1g，22mmol，1.1當量)。將得到的混合物在0℃攪拌3小時，然后溫熱至室溫。將溶液用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D51)(7.0g，115％)。描述523-芐基氧基-5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D52)將3-氨基-5-芐基氧基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D50)(5.0g，17mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(100ml)用DMAP(400mg，3.2mmol)和吡啶(3.5g，44mmol，2.6當量)處理，然后室溫下滴加3-氯丙烷磺酰氯(3.54g，20mmol，1.2當量)。將得到的混合物攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(200ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺粉紅色固體的3-芐基氧基-5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D52)(6.0g，97％)。[M+H]+＝366.1，RT＝2.34分鐘描述533-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D53)將3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D49)(4.0g，20.5mmol，1當量)的CH2Cl2(100ml)懸浮液用DMAP(400mg，3.2mmol)和吡啶(1.74g，22mmol，1.1當量)處理，然后滴加3-氯丙烷磺酰氯(3.89g，22mmol，1.1當量)。將得到的混合物攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(200ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺橙色固體的3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D53)(6.7g，98％)。描述543-芐基氧基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(D54)將3-芐基氧基-5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯甲酸甲基酯(D52)(6.0g，17mmol，1當量)在EtOH(80ml)中的溶液用NEt3(3.4g，34mmol，2當量)處理。將得到的混合物回流6小時，冷卻至室溫并真空濃縮得到淺粉紅色固體的3-芐基氧基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(D54)(4.5g，74％)。描述555-二甲基硫代氨基甲酰基氧基-間苯二酸二甲基酯(D55)室溫下向5-羥基-間苯二酸二甲基酯(D42)(21g，100mmol，1當量)的DMF溶液(300ml)中加入DABCO(14.6g，130mmol，1.3當量)，然后加入二甲基硫代氨基甲酰氯(14.8g，120mmol，1.2當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，并在60℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配，并將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機溶液依次用5％水檸檬酸溶液、2NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的5-二甲基硫代氨基甲酰基氧基-間苯二酸二甲基酯(D55)(23.5g，79％)。[M+H]+＝298.0，RT＝3.06分鐘描述565-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸二甲基酯(D56)在氮氣氣氛下，將5-二甲基硫代氨基甲酰基氧基-間苯二酸二甲基酯(D55)(15.5g，52.2mmol，1當量)在200℃攪拌24小時，然后冷卻至室溫。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1然后3/1)得到5-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸二甲基酯(D56)(7.0g，45％)并回收5-二甲基硫代氨基甲酰基氧基-間苯二酸二甲基酯(D55)(2.77g，18％)，二者都為白色固體。[M+H]+＝298.0，RT＝2.92分鐘描述575-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸單甲基酯(D57)室溫下，向5-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸二甲基酯(D56)(6g，20.2mmol，1當量)的THF溶液(100ml)中加入2NNaOH水溶液(9.6ml，19.2mmol，0.95當量)。將得到的混合物攪拌11小時，并且然后在AcOEt和H2O之間分配。分離兩相，并將水相用AcOEt萃取。酸化至pH1后，將水相用AcOEt萃取兩次。將有機溶液在MgSO4上干燥，然后真空濃縮得到白色固體的5-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸單甲基酯(D57)(4.54g，79％)。描述58叔丁氧基羰基氨基-二甲基氨基甲酰基硫基-苯甲酸甲基酯(D58)向粗制的5-二甲基氨基甲酰基硫基-間苯二酸單甲基酯(D57)(4.56g，16.1mmol，1當量)的甲苯溶液(100ml)中加入三乙基胺(6.7ml，48mmol，3當量)和二苯基磷酰基疊氮化物(5.2ml，24mmol，1.5當量)。將得到的混合物在氮氣氣氛下在80℃攪拌3小時，并且然后加入叔丁醇(4.6ml，48mmol，3當量)。將溶液在80℃再攪拌16小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將粗制的產物溶解在AcOEt中，并將得到的溶液依次用2NNaOH水溶液、2NHCl水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/1～6/4)得到白色固體的叔丁氧基羰基氨基-二甲基氨基甲酰基硫基-苯甲酸甲基酯(D58)(2.24g，40％)。描述593-叔丁氧基羰基氨基-5-巰基-苯甲酸(D59)向叔丁氧基羰基氨基-二甲基氨基甲酰基硫基-苯甲酸甲基酯(D58)(2.24g，6.3mmol，1當量)在MeOH(30ml)和H2O(23ml)中的溶液中加入2NNaOH水溶液(7ml，14mmol，2.2當量)。將得到的混合物回流3小時，并且然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和1NNaOH水溶液之間分配。將水相酸化至pH1，并用AcOEt萃取兩次。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，然后真空濃縮得到白色固體的3-叔丁氧基羰基氨基-5-巰基-苯甲酸(D59)(1.54g，90％)。描述603-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D60)向3-叔丁氧基羰基氨基-5-巰基-苯甲酸(D59)(0.68g，2.52mmol.1當量)的丙酮溶液(15ml)中加入K2CO3(3.5g，25.3mmol，10當量)以及碘甲烷(473μl，7.59mmol，3當量)。將得到的混合物在50℃攪拌2小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配。將有機層用H2O以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt85/15)得到白色固體的3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D60)(0.47g，63％)。[M-H]-＝296.1，RT＝3.51分鐘描述613-叔丁氧基羰基氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D61)利用在描述60中記載的步驟，描述61從0.68g(2.53mmol)的3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D59)和碘乙烷制備得到，得到白色固體的標題化合物(D61)(0.58g，71％)。[M-H]-＝324.2，RT＝3.79分鐘描述623-氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D62)將3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D60)(0.54g，1.82mmol，1當量)溶解在二噁烷(2ml)中，并加入4MHCl的二噁烷溶液(16mmol，4ml，8.8當量)。將溶液室溫攪拌2小時使胺的鹽酸鹽沉淀。濾出該沉淀，用Et2O洗滌并干燥得到3-氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D62)(0.224g，52％)。[M+H]+＝198.1，RT＝2.68分鐘描述633-氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(D63)描述63從0.57g(1.75mmol)的3-叔丁氧基羰基氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基(D61)以類似于在描述62中記載的的方式制備得到，得到0.335g(73％)的白色固體的3-氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(D63)。[M+H]+＝226.1，RT＝3.13分鐘描述643-(4-氯-丁酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D64)在0℃下，向3-氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D62)(0.13g，0.556mmol，1當量)在干燥的CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入NEt3(193ml，1.39mmol，2.5當量)，然后用2分鐘滴加4-氯丁酰氯(69ml，0.612mmol，1.1當量)。將得到的溶液在0℃攪拌15分鐘然后在室溫攪拌30分鐘。然后將溶液用AcOEt稀釋，依次用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色晶體的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D64)(173mg，103％)。[M+H]+＝302.0，RT＝3.20分鐘描述653-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D65)以類似于在描述64中記載的的方式，描述65從140mg(0.535mmol)的3-氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(D63)制備得到，得到182mg(103％)的淡黃色晶體的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D65)。[M+H]+＝330.0，RT＝3.51分鐘描述663-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D66)向3-氨基-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(D62)(130mg，0.556mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(2ml)中加入吡啶(142ml，1.75mmol，3當量)、DMAP(6.8mg，0.056mmol，0.1當量)，并且用2分鐘滴加3-氯丙烷磺酰氯(71μl，0.584mmol，1.05當量)，將得到的混合物室溫攪拌2小時，用AcOEt稀釋，依次用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到淺褐色晶體的3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D66)(196mg，104％)。-＝336.0RT＝3.20分鐘描述673-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D67)以類似于在描述66中記載的的方式，描述67從140mg(0.6mmol)的3-氨基-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(D63)制備，得到200mg(102％)的粗制的淺褐色晶體的3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D67)。-＝364.0，RT＝3.49分鐘描述683-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-(E/Z)-丙烯基-苯甲酸叔丁基酯(D68)向3-溴-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D10)(500mg，1.4mmol，1當量)在DME(14ml)和H2O(4ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)-鈀(0)(81mg，0.07mmol，0.05當量)，并將懸浮液攪拌10分鐘，加入2，4，6-三丙烯基環三硼氧雜己烷(2，4，6-tripropenyltriboroxane)-吡啶復合物(394mg，1.4mmol，1當量)和K2CO3(193mg，1.4mmol，1當量)，并將得到的混合物在90℃攪拌1小時，冷卻至室溫并用AcOEt稀釋。將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1)得到淡黃色油狀的3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-(E/Z)-丙烯基-苯甲酸叔丁基酯(D68)(480mg，100％)的加合物。[M+H]+＝316.2，RT＝3.41分鐘描述69-72描述69-72以類似于針對描述68記載的方式，從在下表中顯示的適當的芳基溴起始物質利用如F.Kerins和D.F.O′SheainJ.Org.Chem，2002，67，4968-4971中描述的適當的2，4，6三鏈烯基環三硼氧雜己烷-吡啶復合物進行制備描述733-環戊-2-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯；3-環戊-3-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯；以及3-環戊-1-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D73)向3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)(686mg，2.3mmol，1當量)的DMF溶液(3ml)中加入環戊烯(409μl，4.6mmol，2當量)、乙酸鈀(II)(26mg，0.12mmol，0.05當量)、三(o-甲苯基)膦(71mg，0.23mmol，0.1當量)和三乙基胺(969μl，7mmol，3當量)。將得到的混合物在125℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫，并在H2O和Et2O之間分配。分離兩相，并將有機相在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的3-環戊-2-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯、3-環戊-3-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯和3-環戊-1-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D73)(562mg，85％)的混合物。描述743-環己-2-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯；3-環己-3-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯；以及3-環己-1-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D74)描述74以類似于針對描述73記載的方式從686mg(mmol)的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)和環己烯制備得到，經快速硅膠層析純化(異己烷/EtOAc5/1)后得到207mg(30％)的3-環己-2-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯、3-環己-3-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯和3-環己-1-烯基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D74)。描述753-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯甲酸叔丁基酯(D75)向3-溴-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸叔丁基酯(D17)(376mg，1mmol，1當量)在DME(5ml)和H2O(5ml)中的溶液中加入K2CO3(345mg，2.5mmol，2.5當量)、CuI(8mg，0.04mmol，0.04當量)、三苯基膦(21mg，0.08mmol，0.08當量)、10％鈀-碳(21mg，0.02mmol，0.02當量)，并將溶液室溫攪拌15分鐘，加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(254μl，2.5mmol，2.5當量)，并將得到的混合物在80℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并將濾液用AcOEt稀釋。將有機相用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1～2/1)得到無色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯甲酸叔丁基酯(D75)(142mg，37％)，放置后固化。描述763-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D76)描述76利用類似于針對描述75記載的方法從390mg的3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D9b)制備得到，得到300mg(76％)白色泡沫的3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D76)。描述775-硝基-間苯二酸單甲基酯(D77)描述77為Sigma-AldrichCompany的市售產品。描述785-硝基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D78)將5-硝基-間苯二酸單甲基酯(D77)(5.0g，22.2mmol，1當量)、叔丁醇(8.2g，111mmol，5當量)、EDAC.HCl(4.8g，25mmol，1.1當量)和DMAP(205mg，1.68mmol，0.07當量)溶解在CH2Cl2(50ml)中的混合物室溫攪拌1小時。然后將混合物用CH2Cl2(50ml)稀釋，用2NHCl水溶液(50ml)和飽和的水NaHCO3溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的5-硝基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D78)(5.3g，85％)。描述795-氨基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D79)將5-硝基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D78)(5.3g，19mmol，1當量)、NH4COOH(11.9g，190mmol，10當量)和10％鈀-碳(50％wet，0.75g，7％w/w)在EtOH(50ml)和H2O(25ml)中的混合物在50℃加熱30分鐘，加入MeOH(20ml)，并將得到的溶液在50℃再加熱1小時，然后冷卻至室溫，通過celite塞過濾并真空濃縮。將殘留物用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)稀釋，并將水相用AcOEt(150ml)萃取。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷研磨得到白色固體的5-氨基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D79)(3.4g，71％)。描述805-(4-氯-丁酰基氨基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D80)將5-氨基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D79)(3.4g，13.5mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(25ml)用NEt3(2.32g，23mmol，1.1當量)處理，并冷卻至0℃。滴加4-氯丁酰氯(1.6g，15.7mmol，1.1當量)，并將得到的溶液在0℃攪拌3小時，然后溫熱至室溫并用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷和Et2O研磨得到白色固體的5-(4-氯-丁酰基氨基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D80)(4.5g，94％)。描述815-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D81)向5-氨基-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D79)(5.0g，20mmol，1當量)、DMAP(0.3g，2.46mmol，0.12當量)和吡啶(1.64g，20mmol，1當量)在CH2Cl2(80ml)中的溶液中滴加3-氯丙烷磺酰氯(2.4ml，20mmol，1當量)。將得到的混合物攪拌16小時，然后用AcOEt(150ml)稀釋。有機相用2NHCl水溶液和飽和的水NaHCO3溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺橙色固體的5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D81)(7.8g，99％)。描述825-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D82)將5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D81)(7.8g，20mmol，1當量)和NEt3(4.0g，40mmol，2當量)在EtOH(100ml)中的混合物回流3小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機相用2NHCl水溶液和飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D82)(4.4g，62％)。描述835-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸單甲基酯(D83)將5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(D82)(4.4g，12.4mmol，1當量)在CH2Cl2(10ml)中的懸浮液用TFA(10ml)處理，并將得到的混合物室溫攪拌2小時。加入甲苯(10ml)，并將得到的混合物真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸單甲基酯(D83)(3.6g，97％)。描述843-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基甲基-苯甲酸甲基酯(D84)將5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸單甲基酯(D83)(500mg，1.67mmol，1當量)在THF(30ml)中的溶液用BH3-Me2S(2M的THF溶液，1.0ml，2mmol，1.2當量)處理，并將混合物回流30分鐘，并且然后冷卻至室溫。滴加入MeOH(5ml)，并將得到的混合物真空濃縮。將殘留物用AcOEt(100ml)稀釋，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)和飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在上干燥MgSO4。并真空濃縮得到澄清的無色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基甲基-苯甲酸甲基酯(D84)(450mg，95％)。描述853-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基甲基-苯甲酸(D84)(400mg，1.4mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(20ml)用NEt3(303mg，3.0mmol，2.1當量)和甲烷磺酸酐(261mg，1.5mmol，1.1當量)處理，并室溫攪拌30分鐘。將溶液然后用2NHCl水溶液(30ml)和飽和的NaHCO3水溶液(30ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物在Et2O中研磨得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)(390mg，77％)。描述863-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯(D86)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基甲基-苯甲酸甲基酯(D84)(500mg，1.8mmol，1當量)在CH2Cl2(20ml)中的溶液用MnO2(763mg，8.8mmol，4.9當量)處理，并將得到的混合物室溫攪拌3小時。加入第二份的MnO2(500mg，5.8mmol，3.2當量)，并將混合物攪拌3小時，然后加入第三份的MnO2(300mg，3.5mmol，1.9當量)。將混合物攪拌2小時，并且然后通過celite墊過濾。將濾液真空濃縮得到黃色蠟狀固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯(D86)(450mg，88％)。描述875-硝基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D87)將5-硝基-間苯二酸單甲基酯(D77)(1.0g，4.44mmol，1當量)在CH2Cl2(40ml)中的懸浮液用(COCl)2(655mg，5.2mmol，1.2當量)處理，然后加入數滴的DMF。將得到的混合物室溫攪拌1小時，并且然后加入二丙基胺(1.65g，15mmol，3.4當量)，并將得到的溶液再攪拌30分鐘。將溶液然后用2NHCl水溶液(50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的5-硝基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D87)(1.5g，110％)。描述885-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)將5-硝基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D87)(1.5g，4.9mmol，1當量)、NH4COOH(3.0g，49mmol，10當量)、10％Pd/C(50％wet，250mg，0.082當量w/w)、EtOH(20ml)和H2O(10ml)的混合物在50℃加熱90分鐘，將混合物冷卻至室溫，通過celite塞過濾并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(200ml)中，并將得到的溶液用飽和的NaHCO3溶液(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色蠟狀固體的5-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)(1.2g，88％)。描述895-(4-氯-丁酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D89)將5-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)(1.2g，4.3mmol，1當量)在CH2Cl2(10ml)中的溶液用NEt3(525mg，5.2mmol，1.2當量)處理。將溶液冷卻至0℃并滴加4-氯丁酰氯(733mg，5.0mmol，1.2當量)。然后將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。將溶液用2NHCl水溶液(20ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色油狀的5-(4-氯-丁酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D89)(1.7g，104％)。描述905-(5-氯-戊酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D90)描述90以類似于描述89的方式從5-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)和5-氯戊酰氯制備得到。描述915-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D91)將5-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)(1.4g，5.0mmol，1當量)、DMAP(100mg)和吡啶(392mg，5.0mmol，1.1當量)的CH2Cl2溶液(20ml)用滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(946mg，5.3mmol，1.1當量)處理。將得到的混合物室溫攪拌16小時，并且然后用AcOEt(100ml)稀釋。將得到的溶液用2NHCl水溶液(50ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到粉紅色固體的5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D91)(1.8g，86％)。描述925-(4-氯-丁烷-1-磺酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D92)描述92以類似于描述91的方式從5-氨基-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D88)和4-氯-丁烷-1-磺酰氯制備得到。描述93(2S，3R)-3-羥基-2-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-己酸甲基酯(D93)描述93根據Alker，D.；Hamblett，G.；Harwood，L.M.；Robertson，S.M.；David，J.；Williams，C.E.Tetrahedron，54(22)，1998，6089-6098制備得到。描述94(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-己酸甲基酯(D94)將(2S，3R)-3-羥基-2-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-己酸甲基酯(D93)(2.88g，10.25mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，2g，35％w/w)、HCOOH(5ml，過量)在MeOH(50ml)中的混合物在60℃攪拌1小時。將混合物然后冷卻至室溫，通過celite塞過濾然后真空濃縮。將殘留物溶解在二噁烷/水(1/1，50ml)中，并加入NaHCO3(10g，過量)，然后加入二-叔丁基焦碳酸酯(3.37g，15mmol，1.5當量)。將得到的混合物室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相依次用2NHCl水溶液和飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(CH2Cl2/MeOH99/1)得到無色膠狀的(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-己酸甲基酯(D94)(1.88g，70％)。描述95(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫基-丁酸(D95)描述95為從Sigma-AldrichCompany得到的市售產品。描述96((S)-1-異丁基氨基甲酰基-3-甲基硫基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D96)將(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫基-丁酸(D95)(2.0g，8.0mmol，1當量)、EDAC.HCl(1.84g，9.6mmol，1.2當量)、HOBT(1.47g，9.6mmol，1.2當量)、4-乙基嗎啉(1.76g，16mmol，2當量)和異-丁基胺(952ml，9.6mmol，1.2當量)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在室溫攪拌16小時。將溶液真空濃縮，并將殘留物溶解在AcOEt中。將有機相用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色油狀的((S)-1-異丁基氨基甲酰基-3-甲基硫基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D96)(2.38g，98％)。描述97(3-甲氧基-苯基)-乙酸乙基酯(D97)描述97為從Sigma-AldrichCompany得到的市售產品。描述982-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯(D98)向(3-甲氧基-苯基)-乙酸乙基酯(D97)(19.72g，0，101m，1當量)的THF溶液(200ml)中加入NaH(8.8g，0.222mol，2.2當量)，然后加入碘甲烷(26ml，0.4mol，4當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，然后在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分離兩相，并將有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到橙色油狀的2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯(D98)(20.85g，98％)。描述992-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(D99)向2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯(D98)(20.95g，94mmol，1當量)的EtOH溶液(200ml)中加入2NNaOH水溶液(90ml，180mmol，1.9當量)，并將得到的混合物在70℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物用AcOEt萃取然后酸化至pH1。然后將水相用AcOEt萃取，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色油狀的2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(D99)(15g，82％)。描述100[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸芐基酯(D100)室溫下向2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(D99)(1g，5.15mmol，1當量)的甲苯溶液(20ml)中加入NEt3(1.07ml，7.72mmol，1.5當量)，并且然后加入二苯基磷酰基疊氮化物(2.2ml，10.3mmol，2當量)。將得到的混合物然后在80℃加熱2小時，然后加入芐基醇(1.61ml，15.45mmol，3當量)，并將溶液再加熱2小時，冷卻至室溫并在EtOAc以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分離兩相，并將水相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1)得到黃色膠狀的[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸芐基酯(D100)(1g，65％)。描述101((S)-(S)-1-環氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D101)描述101為從Chirex(ref1819W94，lot#9924382)得到的市售產品。描述102((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D102)向((S)-(S)-1-環氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D101)(25g，95.1mmol，1當量))的MeOH溶液(350ml)中加入氨水(32％w/w，180ml，3.2mol，3.3當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，然后真空濃縮得到白色固體的((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D102)(25.2g，95％)。描述103((2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯(D103)在0℃，將((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D102)(25.6g，91.4mmol，1當量)的DMF溶液(250ml)用NEt3(15ml，108mmol，1.2當量)處理，并且然后滴加氯甲酸芐基酯(14ml，98mmol，1.1當量)的DMF溶液(50ml)進行處理。將得到的溶液在0℃攪拌1小時，并在室溫攪拌16小時，并且然后真空濃縮。將殘留物在AcOEt和飽和的NaHCO3水溶液之間分配。將得到的沉淀用H2O稀釋，并過濾得到白色固體的((2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯(D103)(31.5g，83％)。描述104((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯(D104)將((2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯(D103)(31.5g，76.1mmol，1當量)的THF溶液(300ml)用4NHCl的二噁烷溶液(40ml，160mmol，2.1當量)處理。將得到的溶液室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到白色固體的((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(D104)(22.1g，83％)。描述105[(2R，3S)-2-羥基-3-({1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯基]-甲酰基}-氨基)-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D105)向3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酸(A13)(530mg，1.82mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(20ml)中加入HOBT(300mg，2.2mmol，1.2當量)和EDAC.HCl(420mg，2.2mmol，1.2當量)。攪拌5分鐘后，加入3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酸鹽酸鹽(D104)(570mg，1.82mmol，1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌16小時。然后將反應混合物用CH2Cl2(20ml)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的[(2R，3S)-2-羥基-3-({1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯基]-甲酰基}-氨基)-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D105)(510mg，48％)。描述106[(2R，3S)-3-({1-[3-乙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D106)描述106以類似于描述105的方式從3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酸鹽酸鹽(D104)和3-乙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A31)制備得到。描述107[(2R，3S)-3-({1-[3-異丙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D107)描述107以類似于描述105的方式從3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-異丙基氨基-苯甲酸鹽酸鹽(A44)和((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-氨基甲酸芐基酯(D104)制備得到。描述108-119下述化合物(D108-D119)利用適當的酸從描述104以類似于針對描述105記載的方法的方式制備得到。描述120-131下述化合物(D120-D131)以類似于針對實施例182記載的方法的方式利用適當的前體進行制備描述1323-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D132)3-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D132)從3-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(D11)以類似于針對描述68(D68)記載的的方式制備。無分子離子。RT＝3.42分鐘描述1333-氨基-5-丙基苯甲酸甲基酯(D133)3-氨基-5-丙基苯甲酸甲基酯(D133)從3-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D132)制備，以類似于針對酯116(B116)記載的方式。描述1343-[(3-丁烯-1-基磺酰基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D134)向3-氨基-5-丙基苯甲酸甲基酯(D133)(2.49g，12.9mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(25ml)中加入吡啶(1.13ml，14mmol，1.1當量)、2-丙烯-1-磺酰氯(2g，12.9mmol，1當量)和DMAP(350mg，2.9mmol，0.2當量)，并將得到的混合物室溫攪拌4天。將溶液用AcOEt稀釋，并將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4∶1)得到無色油狀的3-[(3-丁烯-1-基磺酰基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D134)(1.3g，32％)。[M-H]-＝310.0，RT＝3.39分鐘描述1353-[(3-丁烯-1-基磺酰基)(2-丙烯-1-基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D135)室溫下，向3-[(3-丁烯-1-基磺酰基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D134)(1.3g，4.2mmol，1當量)、2-丙烯-1-醇(280μl，4.2mmol，1當量)和三苯基膦(1.28g，4.9mmol，1.15當量)在甲苯(20ml)中的溶液中緩慢加入偶氮二羧酸二異丙基酯(964ml，4.9mmol，1.15當量)。將得到的溶液在該溫度攪拌30分鐘，然后真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4∶1)得到黃色油狀的3-[(3-丁烯-1-基磺酰基)(2-丙烯-1-基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D135)(1.1g，75％)。+＝352.1，RT＝3.63分鐘描述1362-氟-3，5-二硝基苯甲酸(D136)將70％HNO3水溶液(80ml)滴加至H2SO4(160ml)中。利用冰浴將溫度保持低于10℃。用5分鐘滴加2-氟苯甲酸(14g，0.1mol，1當量)，然后將無色的懸浮液緩慢溫熱至90℃，并在該溫度攪拌1小時，然后在100℃攪拌3小時。將溶液然后冷卻至室溫，并小心地傾入到用H2O(1.51)稀釋的冰(11)中。將水相用AcOEt萃取3次，并將合并的有機層在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到淡黃色固體的2-氟-3，5-二硝基苯甲酸(D136)(13.6g，59％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。無分子離子，RT＝2.06分鐘描述1372-氟-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D137)2-氟-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D137)以類似于描述25(D25)的方式從2-氟-3，5-二硝基苯甲酸(D136)制備得到。描述1383-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D138)向2-氟-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D137)(24.4g，0.1mol，1當量)的AcOH(11)溶液中加入鐵(27.5g，0.5mol，5當量)，并將得到的懸浮液劇烈攪拌1小時。在該期間利用冰浴進行冷卻將溫度保持低于35℃。加入甲苯(200ml)，并將懸浮液通過celite墊過濾。將剩余的溶液真空濃縮，并將殘留物在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分離兩相，并將水相用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色固體的甲基3-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸酯(D138)(17g，79％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M-H]-＝212.9，RT＝2.68分鐘描述1393-[(4-氯丁酰基)氨基]-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D139)室溫下向3-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D138)(12g，56mmol，1當量)的CH2Cl2(150ml)溶液中加入NEt3(11.7ml，84mmol，1.5當量)和4-氯丁酰氯(6.9ml，61.6mmol，1.1當量)，并將得到的混合物攪拌2小時，然后用2NHCl水溶液以及飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1)得到黃色固體的甲基3-[(4-氯丁酰基)氨基]-2-氟-5-硝基苯甲酸酯(D139)(16.2g，91％)。[M+H]+＝319.1，RT＝3.12分鐘描述1402-氟-5-硝基-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D140)向3-[(4-氯丁酰基)氨基]-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D139)(8.5g，26.7mmol，1當量)的THF溶液(100ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，1.17g，29.4mmol，1.1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌1.5小時，然后用AcOEt稀釋。將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt2/1)得到黃色固體的2-氟-5-硝基-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D140)(3.3g，43％)。[M+H]+＝283.1，RT＝2.53分鐘描述1413-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D141)向3-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D138)(500mg，2.34mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入NEt3(840μl，6.0mmol，2.6當量)，然后加入3-氯-1-丙烷磺酰氯(624μl，5.0mmol，2.1當量)，并將得到的混合物攪拌1小時。然后將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色泡沫的3-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D141)(900mg，78％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。無分子離子，RT＝3.51分鐘描述1423-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D142)3-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D142)從3-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D138)得到，以類似于針對3-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D141)描述的的方式，利用4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)代替3-氯-1-丙烷磺酰氯。[M+H+NH3]+＝540.1，RT＝3.62分鐘描述1433-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D143)向粗制的3-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D141)(900mg，1.81mmol，1當量)的MeOH溶液(25ml)中加入2NNaOH水溶液(15ml，30mmol，過量)，并將得到的混合物攪拌1小時。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將水相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到淺棕褐色固體的3-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D143)(600mg，97％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。無分子離子，RT＝3.05分鐘描述1443-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D144)3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D144)從3-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D142)得到，以類似于針對3-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D143)記載的方法的方式。描述1453-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D145)3-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D145)以類似于描述25的方式從3-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D143)制備得到。[M-H]-＝353.0，RT＝3.05分鐘描述1463-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D146)3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D146)以類似于描述25的方式從3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸(D144)制備得到。[M+H+NH3]+＝386.1，RT＝3.13分鐘描述1473-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D147)向3-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D145)(300mg，0.85mmol，1當量)的EtOH溶液(30ml)中加入NEt3(280μl，2mmol，2.3當量)，并將得到的溶液回流1.5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用AcOEt/Et2O研磨得到淺棕褐色固體的3-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D147)(150mg，55％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H+NH3]+＝336.3，RT＝2.50分鐘描述1483-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D148)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D148)以類似于制備3-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D147)的方式，從3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D146)制備得到。[M+H+NH3]+＝350.1，RT＝2.79分鐘描述1493-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D149)向3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(D146)(1.5g，4.1mmol，1當量)的MeOH溶液(30ml)中加入NEt3(1.2ml8.6mmol，2.1當量)，并將得到的溶液回流15小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用AcOEt/Et2O研磨得到淺褐色固體的3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D149)(1.2g，55％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝345.1，RT＝2.80分鐘描述1505-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)向2-氟-5-硝基-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D140)(3.3g，11.7mmol，1當量)在EtOH(100ml)和H2O(10ml)中的溶液中加入NH4COOH(7.4g，117mmol，10當量)和10％鈀-碳(50％wet，660mg，10％w/w)，并將得到的混合物回流2小時，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑并在真空下去除大部分溶劑。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分離兩相。有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色固體的5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)(1.85g，63％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝253.0，RT＝2.12分鐘描述151-153(D151-153)下述化合物已經從適當的前體以類似于針對5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)記載的方法的方式制備得到。描述1542-氟-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D154)2-氟-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D154)從5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)制備得到，以類似于針對酯35(B35)記載的方法的方式，利用4-(甲基氧基)苯甲醛代替丙醛。[M+H]+＝373.4，RT＝2.85分鐘描述1555-(乙基{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D155)5-(乙基{[4-(甲基氧基)苯基]甲基)氨基)-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D155)從2-氟-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D154)制備得到，以類似于針對酯35(B35)記載的方法的方式，利用乙醛代替丙醛。[M+H]+＝401.4，RT＝3.11分鐘描述1565-溴-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D156)在0℃下，向5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)(650mg，2.6mmol，1當量)在48％HBr水溶液中的溶液中分批加入NaNO2，并將得到的混合物在0℃攪拌30分鐘，加入CuBr(260mg，1.82mmol，0.7當量)在48％HBr水溶液(1ml)中的混合物，并將得到的混合物在90℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫，并在H2O和AcOEt之間分配。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt2/1)得到白色固體的甲基5-溴-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸酯(D156)(145mg，18％)。[M+H]+＝318.1，RT＝2.51分鐘描述157-158(D157-158)下述化合物以類似于針對描述156(D156)記載的方法的方式從適當的苯胺制備得到描述159-161(D159-161)下述化合物以類似于針對描述68(D68)記載的方法的方式從在下表中顯示的適當的芳基溴制備得到描述1624-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D162)4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D162)以類似于描述25的方式從市售的4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸制備得到。[M+H]+＝240.2，RT＝3.07分鐘描述1633-氨基-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D163)室溫下，向4-(甲基氧基)-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D25)(5.0g，19.5mmol，1當量)的AcOH溶液(150ml)中分批加入鐵粉(9.0g，161mmol，8.2當量)，并將得到的混合物攪拌3小時。加入甲苯(500ml)，并將有機相過濾通過celite塞然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用飽和的水NaHCO3溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到黃色固體的3-氨基-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D163)(3.65g，83％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝226.9，RT＝2.76分鐘描述1643-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D164)3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D164)從4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D162)得到，以類似于針對3-氨基-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D163)記載的方法的方式。[M+H]+＝211.0，RT＝2.81分鐘描述1653-碘-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D165)在0℃，向3-氨基-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D163)(370mg，1.64mmol，1當量)的甲苯溶液(20ml)中加入碘(218mg，0.86mmol，0.5當量)，然后加入1，1-二甲基乙基亞硝酸酯(200mg，1.75mmol，1.1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌15小時，然后在AcOEt以及鹽水之間分配。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化得到淺褐色固體的甲基3-碘-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸酯(D165)(280mg，51％)。無分子離子。RT＝3.33分鐘描述1664-(甲基氧基)-3-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D166)4-(甲基氧基)-3-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D166)從甲基3-碘-4-(甲基氧基)-5-硝基苯甲酸酯(D165)制備得到，以類似于針對描述68(D68)記載的方法的方式。無分子離子。RT＝3.46分鐘描述1673-氨基-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D167)室溫下，向4-(甲基氧基)-3-硝基-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D166)(1.0g，4.0mmol，1當量)的AcOH溶液(150ml)中分批加入鐵粉(1.4g，25mmol，6.25當量)，并將得到的混合物室溫攪拌3小時。加入鐵粉(1g，17.9mmol，4.2當量)，并將混合物再攪拌1小時。然后再加入鐵粉(1g，17.9mmol，4.2當量)，并將混合物在45℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫，并在該溫度攪拌14小時。加入甲苯(200ml)，并將有機相過濾通過celite塞，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的3-氨基-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D167)(800mg，90％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝222.1，RT＝2.99分鐘描述1683-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D168)向3-氨基-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸酯(D167)(800mg，3.6mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入NEt3(1.5ml，10.8mmol，3.0當量)，然后加入4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)(2g，10.8mmol，3.0當量)，并將得到的混合物攪拌1小時。然后將有機相用2NHCl水溶液以及飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1～3/1)得到淡黃色油狀的3-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D168)(1.0g，52％)。描述1693-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸(D169)向3-{雙[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D168)(1.0g，1.88mmol，1當量)的MeOH溶液(20ml)中加入2NNaOH水溶液(10ml，20mmol，過量)，并將得到的混合物攪拌1小時。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將水相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到淡黃色固體的3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(lE/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸(D169)(470mg，69％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M-H]-＝360.0，RT＝3.19分鐘描述1703-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D170)3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(D170)以類似于描述25(D25)的方式，己從3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸(D169)制備得到。描述171-172(D171-172)下述化合物以類似于針對描述2(D2)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到描述173-174(D173-174)下述化合物以類似于針對描述14(D14)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到描述175-176(D175-176)下述化合物以類似于針對描述14(D14)記載的方法的方式，利用4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)代替3-氯-1-丙烷磺酰氯從其相應的前體制備得到描述177-178(D177-178)下述化合物以類似于針對酯27(B27)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到描述179-182(D179-182)下述化合物以類似于針對描述15(D15)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到描述183-188(D183-188)下述化合物以類似于針對合成描述16(D16)記載的方法的方式利用在下表中顯示的適當的前體從其相應的前體制備得到描述1894-((Z/E)-丁-2-烯基氨基)-3，5-二碘-苯甲酸乙基酯(D189)在氮氣氣氛下在0℃下，用2分鐘分批向4-氨基-3，5-二碘-苯甲酸乙基酯(來自Maybridge的市售產品)(72.6g，0.17mmol，1當量)的DMF溶液(450ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，7.3g，0.18mmol，1.05當量)。10分鐘后，通過套管用5分鐘加入巴豆基溴(21.5ml，0.21mmol，1.2當量)的DMF溶液(50ml)，并將得到的混合物用30分鐘溫熱至室溫。加入5ml的EtOH，并將混合物真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用H2O洗滌。將水相用AcOEt萃取，并將合并的有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到粉紅色固體的4-((Z/E)-丁-2-烯基氨基)-3，5-二碘-苯甲酸乙基酯(D189)(82g，100％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝472.0，RT＝4.93分鐘描述1903-乙基-7-碘-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D190)在氮氣氣氛室溫下，向4-((Z/E)-丁-2-烯基氨基)-3，5-二碘-苯甲酸乙基酯(D189)(15g，31.8mmol，1當量)的DMF溶液(150ml)中加入Pd(OAc)2(357mg，1.6mmol，0.05當量)、NaCOOH(6.5g，95.6mmol，3當量)、Na2CO3(8.4g，79.6mmol，2.5當量)和NBu4Cl(8.0g，35.0mmol，1.1當量)。將形成的懸浮液在氮氣氣氛下80℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分離兩相。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1)得到白色固體的3-乙基-7-碘-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D190)(6.3g，58％)。[M+H]+＝344.0，RT＝3.86分鐘描述1911，1-二甲基乙基3-溴-5-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)苯甲酸酯(D191)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(D8b)(840mg，2.2mmol，1.1當量)、Cs2CO3(900mg，2.8mmol，1.4當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(92mg，0.1mmol，0.05當量)、Xantphos(120mg，0.2mmol，0.1當量)和甲苯(40ml)。然后加入5-苯基-2-哌啶酮(Koelsch，J.Am.Chem.Soc.1943，(65)，2093，350mg，2mmol，1當量)，并將得到的混合物在100℃攪拌2.5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分層，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到固體殘留物。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt4/1～1/1)得到白色固體的1，1-二甲基乙基3-溴-5-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)苯甲酸酯(D191)(480mg，51％)。[M+H]+＝432.2，RT＝3.82分鐘描述1921，1-二甲基乙基3-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸酯(D192)1，1-二甲基乙基3-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸酯(D192)以類似于針對描述68(D68)記載的方法的方式從1，1-二甲基乙基3-溴-5-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)苯甲酸酯(D191)制備得到。[M+H]+＝392.3，RT＝3.83分鐘描述1933-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D193)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D193)從3-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(D11)以類似于針對描述15(D15)(替代性的步驟)記載的方法的方式得到，利用四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(D22b)代替異噻唑烷1，1-二氧化物(D22a)。[M+H+NH3]+＝332.2，RT＝2.75分鐘描述1943-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D194)3-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D194)從3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D193)以類似于針對描述2(D2)記載的方法的方式得到。+＝285.1，RT＝2.12分鐘描述1953-[(4-氯丁酰基)氨基]-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D195)3-[(4-氯丁酰基)氨基]-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D195)從3-氨基-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D16)以類似于針對描述13(D13)記載的方法的方式得到。描述1963-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D196)向4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D162)(30g，0.125mmol，1當量)在MeOH(150m1)和環己烯(300ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，3g，5％w/w)，并將得到的懸浮液回流7小時，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并在真空下去除大部分溶劑。濾出形成的沉淀得到黃色固體的甲基3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸酯(D196)(22g，84％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝211.0，RT＝2.81分鐘描述1974-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D197)在0℃下，向3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸酯(D196)(3.5g，16.7mmol，1當量)在H2O(100ml)中的懸浮液中，加入36％HCl水溶液(15ml)，并將得到的懸浮液用NaNO2(1.35g，19.6mmol，1.2當量)處理，然后溫熱至室溫并攪拌1.5小時。過濾去除不溶物質，并向母液中以小量加入脲。將得到的溶液用H2O(500ml)稀釋，并用H2SO4(17.5ml)處理，然后在50℃加熱15分鐘，冷卻至室溫并用AcOEt萃取。將有機相在MgSO4上干燥然后真空濃縮。將殘留物用MeOH研磨得到淡黃色固體的4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D197)(0.8g，22％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝222.1，RT＝2.84分鐘描述1981-乙基-4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D198)室溫下，向4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D197)(500mg，2.3mmol，1當量)的DMF溶液(10ml)中加入K2CO3(346mg，2.5mmol，1.1當量)，然后加入碘乙烷(200μl，2.5mmol，1.1當量)。將形成的懸浮液室溫攪拌15分鐘，然后在40℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫并在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt2/1)得到淡黃色固體的1-乙基-4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D198)(200mg，35％)。[M+H]+＝250.1，RT＝3.11分鐘描述1994-氨基-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D199)向1-乙基-4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D198)(2.2g，8.8mmol，1當量)在MeOH(100ml)和H2O(10ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，700mg，16％w/w)，并將得到的混合物在60℃攪拌30分鐘然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并在真空下去除大部分溶劑。將殘留物在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配并分離兩相。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷研磨得到4-氨基-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D199)(1.55g，80％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝220.1，RT＝3.31分鐘描述2004-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D200)向4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D162)(20g，83.3mmol，1當量)的DMF溶液(30ml)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(35ml，過量)，并將得到的溶液在45℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到深紅色固體的4-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D200)(20g，81％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述2014-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D201)向4-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D200)(10g，34mmol，1當量)的MeOH溶液(250ml)中加入10％鈀-碳(50％wet，1.0g，5％w/w)，并將得到的混合物在氫氣氣氛下攪拌7小時。通過celite塞濾出催化劑，并將溶液真空濃縮。將殘留物用AcOEt/異己烷研磨得到深粉紅色固體的4-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D201)(5g，77％)。[M+H]+＝191.0，RT＝1.20分鐘描述2024-氨基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D202)室溫下，向4-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D201)(900mg，4，74mmol，1當量)的DMF溶液(25ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，200mg，5mmol，1.05當量)，并在15分鐘后加入碘乙烷(400μl，5mmol，1.05當量)。將得到的混合物攪拌30分鐘，然后真空去除大部分溶劑。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt1/1)得到油狀物，用Et2O稀釋，并用4NHCl的Et2O溶液處理。過濾出得到的沉淀得到白色固體的4-氨基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽(D202)(800mg，66％)。[M+H]+＝219.0，RT＝2.50分鐘描述2034-氨基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D203)4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D203)以類似于描述25的方式從市售的4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸制備得到。-＝240.1，RT＝2.42分鐘描述2043，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D204)向4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D203)(3.0g，12.4mmol，1當量)在MeOH(40ml)和環己烷(80ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，2.0g，33％w/w)，并將得到的混合物回流30分鐘然后冷卻至室溫。通過celite墊濾出催化劑并用DMF洗滌。將合并的有機相真空濃縮，并將殘留物用Et2O/異己烷研磨得到紅色固體的甲基3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸酯(D204)(2.1g，80％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。+＝212.2，RT＝2.46分鐘描述2054-氨基-3-(乙基氨基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D205)室溫下，向3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D204)(1.5g，7.1mmol，1當量)的DMF溶液(30ml)中加入K2CO3(2.2g，16.0mmol，2.25當量)，然后加入碘乙烷(1.28ml，16.0mmol，2.25當量)。將形成的懸浮液在60℃攪拌2小時，然后加入碘乙烷(1ml，12.5mmol，1.8當量)，并將得到的混合物再攪拌6小時，然后冷卻至室溫，并在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分離兩相，并將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到紅色固體的4-氨基-3-(乙基氨基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D205)(0.85g，50％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝240.2，RT＝2.95分鐘描述2061-乙基-4-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D206)將4-氨基-3-(乙基氨基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D205)(850mg，3.55mmol，1當量)溶解在甲酸(20ml)中，并將得到的溶液在100℃攪拌45分鐘，然后冷卻至室溫并用AcOEt(200ml)稀釋。有機相用2NNaOH水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到棕褐色固體的甲基1-乙基-4-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酯(D206)(700mg，79％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝250.1，RT＝2.41分鐘描述2074-氨基-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D207)向1-乙基-4-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D206)(700mg，2.81mmol，1當量)在MeOH(50ml)和H2O(5ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，400mg，28％w/w)和NH4COOH(1.77g，28.1mmol，10當量)，并將得到的混合物在70℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并將大部分的MeOH真空去除。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的4-氨基-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D207)(500mg，81％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝220.2，RT＝2.17分鐘描述2084-[(2-氯乙基)氨基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D208)向4-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D25a)(5.0g，19.2mmol，1當量)的MeOH(300ml)溶液中加入2-氯乙基胺鹽酸鹽(4.64mg，40mmol，2.1當量)和NEt3(5.5ml，40mmol，2.1當量)，并將得到的混合物回流5分鐘，然后冷卻至室溫。真空蒸發大部分溶劑，并將殘留物過濾出得到黃色固體的4-[(2-氯乙基)氨基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D208)(9g，156％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。+＝304.1，RT＝3.06分鐘描述2098-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D209)向粗制的4-[(2-氯乙基)氨基]-3，5-二硝基苯甲酸甲基酯(D208)(9g，19.2mmol，1當量)在MeOH(75ml)和環己烯(150ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，4.5g，25％w/w)，并將得到的混合物回流3小時，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并在真空下去除大部分溶劑。將殘留物在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配并分離兩相。將水相用AcOEt萃取兩次，并將合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt1/1)得到紅色固體的8-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D209)(1.5g，34％)。[M-H]-＝236.2，RT＝2.65分鐘描述2104-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D210)4-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D210)從8-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D209)以類似于針對酯35(B35)制備記載的方法的方式，利用乙醛代替丙醛。[M+H]+＝266.3，RT＝3.07分鐘描述2118-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D211)8-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D211)從4-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D210)以類似于針對描述207(D207)記載的方法的方式制備。[M+H]+＝236.2，RT＝2.23分鐘描述2124-氨基-3-硝基苯甲酸乙基酯(D212)4-氨基-3-硝基苯甲酸乙基酯(D212)以類似于描述25的方式從市售的4-氨基-3-硝基苯甲酸制備得到，利用EtOH作為溶劑代替MeOH。描述2134-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸乙基酯(D213)室溫下，向4-氨基-3-硝基苯甲酸乙基酯(D212)(21.0g，100mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(500ml)中加入溴(6.7ml，130mmol，1.3當量)，并將得到的混合物回流4小時，然后加入溴(2ml，40mmol，0.4當量)，并將得到的混合物再回流3小時，然后冷卻至室溫。有機相用10％水Na2S2O3溶液洗滌兩次并用H2O洗滌兩次，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色固體的乙基4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸酯(D213)(27.1g，94％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述2143-溴-5-硝基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸乙基酯(D214)室溫下，向4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸乙基酯(D213)(27.1g，93.1mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(500ml)中加入N，N-二異丙基乙基胺(22ml，130mmol，1.4當量)和三氟乙酸酐(15.8ml，111.7mmol，1.2當量)，并將得到的混合物攪拌2小時。加入N，N-二異丙基乙基胺(22ml，130mmol，1.4當量)和三氟乙酸酐(15.8ml，111.7mmol，1.2當量)，并將得到的混合物再攪拌2小時。加入H2O并分離兩相。有機相用2NHCl水溶液、H2O洗滌兩次，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1～3/1)得到黃色固體的3-溴-5-硝基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸乙基酯(D214)(29.4g，82％)。描述2153-溴-4-[(3-甲基-2-丁烯-1-基)(三氟乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙基酯(D215)向3-溴-5-硝基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸乙基酯(D214)(12.0g，31.3mmol，1當量)的CH3CN溶液(100ml)中加入K2CO3(5.6g，40mmol，1.3當量)和1-溴-3-甲基-2-丁烯(5.1ml，43.8mmol，1.4當量)，并將得到的混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。通過celite墊濾出形成的沉淀，并用CH3CN洗滌。將合并的有機層真空濃縮，并將殘留物用AcOEt稀釋。將有機層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1～4/1)得到橙色油狀的3-溴-4-[(3-甲基-2-丁烯-1-基)(三氟乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙基酯(D215)(12.9g，91％)。描述216-217(D216-217)下述化合物以類似的方式利用適當的烯丙基溴、從3-溴-5-硝基-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸乙基酯(D214)制備得到描述2183-(1-甲基乙基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D218)向3-溴-4-[(3-甲基-2-丁烯-1-基)(三氟乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙基酯(D215)(12.9g，28.5mmol，1當量)的DMF溶液(130ml)中加入HCOONa(1.94g，28.5mmol，1當量)、Na2CO3(7.54g，71.2mmol，2.5當量)、Bu4NCl(8.7g，31.3mmol，1.1當量)和乙酸鈀(II)(320mg，1.42mmol，0.05當量)，并將得到的混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分離兩相。通過celite塞過濾除去水相中的不溶物質，并將水層用AcOEt萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黑色固體的3-(1-甲基乙基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲基酯(D218)(10.1g，128％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述219-220(D219-220)下述化合物以類似的方式利用適當的前體制備得到描述2217-氨基-3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D221)向粗制的3-(1-甲基乙基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D218)(10.1g，28.5mmol，1當量)在MeOH(250ml)和H2O(25ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，1.5g，8％w/w)和NH4COOH(17g，280mmol，10當量)，并將得到的混合物在70℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫。通過celite塞濾出催化劑，并將大部分的MeOH真空去除。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/1～1/1)得到白色固體的甲基7-氨基-3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-5-羧酸酯(D221)(1.47g，21％)。描述222-223(D222-223)下述化合物以類似于針對描述221記載的方法的方式利用適當的前體制備得到描述224-230(D224-230)下述化合物以類似于針對描述2(D2)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到描述2314-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D231)4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D231)從4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸(A155)以類似于描述25(D25)的方式制備得到。描述2321-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯(D232)向4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D231)(308mg，1.0mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入NEt3(166μl，1.2mmol，1.2當量)、雙(1，1-二甲基乙基)焦碳酸酯(251mg，1.15mmol，1.15當量)和DMAP(12mg，0.1mmol，0.1當量)，并將得到的混合物室溫攪拌30分鐘，將有機相用2NHCl水溶液以及飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。在Et2O/異己烷中研磨得到白色固體的1-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯(D232)(150mg，37％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H+NH3]+＝426.2，RT＝3.38分鐘描述2331-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯(D233)1-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1，6-二-羧酸酯(D233)從1-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯(D232)得到，以類似于針對酯116(B116)記載的方法的方式。無分子離子，RT＝3.23分鐘描述2344-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽(D234)將1-(1，1-二甲基乙基)6-甲基4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯(D233)(500mg，1.2mmol，1當量)溶解在4NHCl的Et2O溶液(10ml，40mmol，過量)中，并將得到的溶液室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽(D234)(430mg，100％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝311.0，RT＝2.16分鐘描述2351-乙酰基-4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D235)向4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽(D234)(350mg，1.0mmol，1當量)的AcOEt溶液(5ml)中，加入NEt3(140ml，1.0mmol，1當量)和乙酸酐(0.5ml，5.6mmol，5.6當量)，并將得到的混合物在50℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并用2NHCl水溶液洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的1-乙酰基-4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2.-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D235)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝353.2，RT＝2.24分鐘描述2364-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)向4-氨基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯鹽酸鹽(D202)(1.7g，6.68mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入NEt3(4.2ml，30mmol，4.5當量)，然后加入3-氯-1-丙烷磺酰氯(1.8ml，15.0mmol，2.2當量)，并將得到的混合物攪拌2小時。有機相用2NHCl水溶液以及飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/1)得到淺棕褐色固體的4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)(1.85g，55％)。[M-H]-498.1，RT＝3.51分鐘描述2374-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D237)4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D237)從4-氨基-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯得到，以類似于針對4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)記載的方法的方式。[M+H]+＝500.1，RT＝3.50分鐘描述2388-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D238)8-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D238)從8-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D211)得到，以類似于針對4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)記載的方法的方式。[M+H]+＝517.2，RT＝3.32分鐘描述2394-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D239)4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D239)從4-氨基-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D207)得到，以類似于針對4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)記載的方法的方式。[M+H]+＝500.3，RT＝3.20分鐘描述2404-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸(D240)向4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D236)(1.8g，3.6mmol，1當量)的MeOH溶液(100ml)中加入2NNaOH水溶液(20ml，40mmol，過量)，并將得到的混合物攪拌1小時。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將水相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸(D240)(930mg，75％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述2414-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D241)4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D241)從4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸(D240)得到，以類似于描述25(D25)的方式。[M+H]+＝359.2，RT＝3.12分鐘描述2427-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D242)室溫下，向7-氨基-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D222)(150mg，0.65mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入吡啶(115μl，1.42mmol，2.2當量)、4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)(259mg，1.36mmol，2.1當量)和DMAP(8mg，0.065mmol，0.1當量)，并將得到的混合物攪拌1小時，然后用AcOEt稀釋，并用2NHCl水溶液以及鹽水洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到紫色油狀的7-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D242)(230mg，92％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝387.3，RT＝3.35分鐘描述2437-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D243)7-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D243)從7-氨基-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D222)得到，以類似于針對描述242(D242)記載的方法的方式，利用3-氯-1-丙烷磺酰氯代替4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)。[M+H]+＝373.0，RT＝3.49分鐘描述2443，4-二氨基-5-硝基苯甲酸(D244)在氮氣氣氛下，向4-氨基-3，5-二硝基苯甲酸(10g，44mmol，1當量)在DME(100ml)和CHCl3(10ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，1g，5％w/w)，并將得到的懸浮液在氮氣氣氛下(35psi)攪拌15小時。加入10％鈀-碳(50％wet，1g，5％w/w)，并將得到的懸浮液在氫氣氣氛下(35psi)再攪拌15小時。通過celite塞濾出催化劑，并將溶液真空濃縮得到紅色固體的3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸(D244)(9.85g，113％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M-H]-＝196.1，RT＝2.15分鐘描述2453，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D245)3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D245)以類似于描述25的方式從3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸(D244)制備得到。[M+H]+＝212.2，RT＝2.40分鐘描述2464-硝基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D246)室溫下，向3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D245)(2.5g，12mmol，1當量)的AcOH溶液(10ml)中加入NaNO2(900mg，13mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在60℃攪拌1小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt以及5％水檸檬酸溶液之間分配并分層。有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物在Et2O/異己烷中研磨得到橙色固體的4-硝基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D246)(2.08g，78％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。+＝223.3，RT＝2.31分鐘描述2474-氨基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D247)4-氨基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D247)從4-硝基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D246)得到，以類似于針對5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)記載的方法的方式。+＝193.3，RT＝2.01分鐘描述2484-[(4-氯丁酰基)氨基]-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D248)4-[(4-氯丁酰基)氨基]-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D248)從甲基4-氨基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸酯(D247)得到，以類似于針對描述2(D2)記載的方法的方式。無分子離子，RT＝3.19分鐘描述2494-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D249)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D249)從4-[(4-氯丁酰基)氨基]-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(D248)得到，以類似于針對酯27(B27)記載的方法的方式。+＝261.2，RT＝2.25分鐘描述2504-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D250)將3，4-二氨基-5-硝基苯甲酸甲基酯(D245)(1.3g，6.16mmol，1當量)的HCOOH溶液(20ml)在100℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和2NNaOH水溶液之間分配并分層。將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺褐色固體的4-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D250)(1.5g，110％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝222.3，RT＝2.29分鐘描述2514-氨基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D251)4-氨基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D251)從4-硝基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D250)得到，以類似于針對5-氨基-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D150)記載的方法的方式。[M+H]+＝192.3，RT＝1.55分鐘描述2524-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D252)室溫下，向4-氨基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D251)(1.1g，5.76mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(80ml)中加入吡啶(1.02ml，12.67mmol，2.2當量)、4-氯-1-丁烷磺酰氯(D20)(2.31g，12.1mmol，2.1當量)和DMAP(704mg，5.76mmol，1當量)，并將得到的混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機相用2NHCl水溶液以及鹽水洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷2/3)得到無色油狀的4-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D252)(1g，50％)。[M+H]+＝346.1，RT＝2.97分鐘描述2534-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D253)向4-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D252)(1g，3.23mmol，1當量)的EtOH溶液(50ml)中加入NEt3(2ml，過量)，并將得到的溶液在70℃攪拌2天。然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用5％水檸檬酸溶液洗滌。將水相用NaCl飽和，并用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(CH2Cl2/MeOH96/4～90/10)得到淡黃色固體的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D253)(250mg，25％)。[M+H]+＝310.3，RT＝2.11分鐘描述2544-羥基-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D254)4-羥基-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D254)以類似于描述25(D25)的方式從市售的4-羥基-3，5-二碘苯甲酸制備得到。描述2554-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D255)室溫下，向4-羥基-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D254)(26.9g，66.7mmol，1當量)的丙酮溶液(250ml)中加入K2CO3(13.8g，100mmol，1.5當量)和1-溴-2-丁烯(8.25ml，80mmol，1.2當量)，并將得到的懸浮液在55℃攪拌15小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分離兩相。有機相用2NNaOH水溶液以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的4-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D255)(28.6g，94％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述2563，5-二碘-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D256)3，5-二碘-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D256)從4-羥基-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D254)得到，以類似于針對描述255(D255)記載的方法的方式，利用3-溴-1-丙烯代替1-溴-2-丁烯。描述2574-(3-丁烯-1-基氧基)-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D257)4-(3-丁烯-1-基氧基)-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D257)從4-羥基-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D254)得到，以類似于針對描述255(D255)，利用4-溴-1-丁烯代替1-溴-2-丁烯。[M+H]+＝458.8，RT＝4.05分鐘描述2584-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D258)向4-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D255)(5g，11mmol，1當量)的甲苯溶液(50ml)中加入2-吡咯烷酮(1.08g，13mmol，1.2當量)、K3PO4(4.46g，21mmol，2當量)、CuI(105mg，0.55mmol，0.05當量)和二甲基乙二胺(117μl，1.1mmol，0.1當量)，并將得到的混合物在100℃攪拌15小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分層。有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/1)得到無色油狀的4-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D258)(1.4g，31％)。[M+H]+＝415.9，RT＝3.27分鐘描述2593-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D259)以類似于針對描述258(D258)記載的方法的方式，3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D259)從得到3，5-二碘-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D256)。描述2604-(3-丁烯-1-基氧基)-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D260)4-(3-丁烯-1-基氧基)-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D260)從4-(3-丁烯-1-基氧基)-3，5-二碘苯甲酸甲基酯(D257)得到，以類似于針對描述258(D258)記載的方法的方式。[M+H]+＝416.0，RT＝3.02分鐘描述2614-甲基-8-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-色烯-6-羧酸甲基酯以及4-(乙基氧基)-3-[乙基(丙酰基)氨基]-5-(1-甲基乙烯基)苯甲酸甲基酯(D261)4-甲基-8-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-色烯-6-羧酸甲基酯以及4-(乙基氧基)-3-[乙基(丙酰基)氨基]-5-(1-甲基乙烯基)苯甲酸甲基酯(D261)從4-(3-丁烯-1-基氧基)-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D260)制備得到，以類似于針對3-乙基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲基酯(B163)記載的方法的方式。[M+H]+＝288.1，RT＝分鐘描述2623-溴-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D262)3-溴-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D262)從3-溴-5-碘苯甲酸甲基酯(D8a)得到，以類似于針對描述17(D17)記載的方法的方式，利用D8a代替D8b作為起始物質。描述2633-溴-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D263)3-溴-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D263)從3-溴-5-碘苯甲酸甲基酯(D8a)得到，以類似于針對描述18(D18)記載的方法的方式，利用D8a代替DSb作為起始物質。描述2643-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯；3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯；3-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D264)3-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯、3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯和3-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D264)從3-溴-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D262)制備得到，以類似于針對描述73(D73)記載的方法的方式。描述2653-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯；3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯；3-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D265)3-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2)I-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯、3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯以及3-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D265)從3-溴-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D263)制備得到，以類似于針對描述73(D73)記載的方法的方式。描述2663-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D266)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D266)從3-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(D11)得到，以類似于針對描述15(D15)記載的方法的方式，利用描述22b(D22b)代替描述D22a(D22a)。描述2673-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D267)3-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D267)從3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(D266)得到，以類似于針對描述16(D16)記載的方法的方式。描述2683-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-羥基苯甲酸甲基酯(D268)在0℃，向3-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D267)(7.5g，26.4mol，1當量)在2NHCl水溶液(75ml)和MeOH(75ml)中的溶液中，用20分鐘分批加入NaNO2(4.0g，58.1mmol，2.2當量)，加入MeOH(50ml)和H2O(200ml)，并將得到的混合物在95℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。真空去除大部分的MeOH，并將剩余的水相用AcOEt萃取。濾出不溶物質得到3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-羥基苯甲酸甲基酯(D)(0.63g，8％)。將有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到棕褐色的殘留物，將其溶解在AcOEt中。將有機相用飽和的Na2CO3水溶液萃取，并將水相用Et2O萃取三次，然后酸化至pH1并用AcOEt再萃取三次。將合并的有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-羥基苯甲酸甲基酯(D268)(2.2g，30％)。描述2695-(1-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯；5-(2-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯；5-(3-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(D269)5-(1-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯；5-(2-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯；5-(3-環戊烯-1-基)-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(D269)從描述158(D158)制備得到，以類似于針對描述73(D73)記載的方法的方式。描述2702-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯(D270)2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯(D270)從[3-(三氟甲基)苯基]乙酸乙基酯得到，以類似于針對描述98(D98)記載的方法的方式。描述2712-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(D271)2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(D271)從2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯(D270)得到，以類似于針對描述99(D99)記載的方法的方式。描述272{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸苯基甲基酯(D272){1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸苯基甲基酯(D272)從2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(D271)得到，以類似于針對描述100(D100)記載的方法的方式。描述2732-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(D273)室溫下，向1，1-二甲基乙基(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸酯(5.1g，27mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(100ml)中加入NEt3(11.3ml，81mmol，3當量)和甲磺酰氯(28.3mmol，2.2ml，1.05當量)，并將得到的溶液攪拌2小時，然后在AcOEt以及飽和的NaHCO3水溶液之間分配。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色油狀的2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(D273)(7.8g，108％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述2741，1-二甲基乙基[1，1-二甲基-2-(苯基氧基)乙基]氨基甲酸酯(D274)室溫下，向苯酚(2.1g，22.4mmol，3當量)的DMF溶液(10ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，360mg，9.0mmol，1.2當量)，并且10分鐘之后，加入2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(D273)(2g，7.5mmol，1當量)，并將得到的溶液在50℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9/1～6/1)得到黃色油狀的1，1-二甲基乙基[1，1-二甲基-2-(苯基氧基)乙基]氨基甲酸酯(D274)(180mg，9％)。描述2751，1-二甲基乙基{1，1-二甲基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}氨基甲酸酯(D275)1，1-二甲基乙基{1，1-二甲基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}氨基甲酸酯(D275)從2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(D273)制備得到，以類似于1，1-二甲基乙基[1，1-二甲基-2-(苯基氧基)乙基]氨基甲酸酯(D274)的方式，利用苯基甲醇代替苯酚。描述2761，1-二甲基乙基{1，1-二甲基-2-[(2-甲基丙基)硫基]乙基}氨基甲酸酯(D276)1，1-二甲基乙基{1，1-二甲基-2-[(2-甲基丙基)硫基]乙基}氨基甲酸酯(D276)從2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(D273)制備得到，以類似于1，1-二甲基乙基[1，1-二甲基-2-(苯基氧基)乙基]氨基甲酸酯(D274)的方式，利用2-甲基-1-丙烷硫醇代替苯酚。描述2771，1-二甲基乙基(4，4-二氟環己基)氨基甲酸酯(D277)向1，1-二甲基乙基(4-氧代環己基)氨基甲酸酯(1g，469mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(15ml)中加入DAST(1.05ml，7.98mmol，1.7當量)，并將得到的混合物攪拌15小時。加入飽和的NaHCO3水溶液，并將得到的兩相混合物劇烈攪拌1小時。分離兩相，并將水相用CH2Cl2萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺褐色固體的1，1-二甲基乙基(4，4-二氟環己基)氨基甲酸酯(D277)(1.03g，93％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述278-281(D278-281)下述酸已經通過烷基化環丁烷羧酸制備得到，按照下述文獻中記載的方法K.Tani，A.Naganawa，A.Ishida，K.Sagawa，H.Harada，M.Ogawa，T.Maruyama，S.Ohuchida，H.Nakai，K.Kondo，M.TodaBio.Med.Chem.2002，10，1093-1106描述282-285(D282-285)下述化合物以類似于針對描述100(D100)記載的方法的方式已經從其前體制備得到描述286-293(D286-293)下述酰胺通過下述文獻中記載的Ritter反應制備得到M.MousseronBull.Soc.Chim.Fr.1957，596.描述2944，4-二甲基環己酮(D294)4，4-二甲基環己酮(D294)從4，4-二甲基-2-環己烯-1-酮得到，以類似于針對酯116(B116)記載的方法的方式。描述2953，3-二甲基環戊酮(D295)3，3-二甲基環戊酮(D295)從4，4-二甲基-2-環戊烯-1-酮得到，以類似于針對4，4-二甲基環己酮(D294)記載的方法的方式。描述2964，4-二甲基環己酮肟(D296)向4，4-二甲基環己酮(D294)(9.2g，73mmol，1當量)在EtOH(50ml)和H2O(50ml)中的溶液中加入NH2OH.HCl(6.6g，94.5mmol，1.3當量)和Na2CO3(10.06g，94.5mmol，1.3當量)，并將得到的渾濁溶液回流2小時，然后冷卻至室溫。真空去除大部分的EtOH，并將水相用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色同體的4，4-二甲基環己酮肟(D296)(10g，97％)，不經純化直接用于下一步驟。描述297-298(D297-298)下述肟以類似于針對描述(D296)記載的方法的方式從其前體制備得到。描述299-311(D299-311)根據P.dallaCroce，C.laRosa，E.PizzattiTetrahedronAsymmetry2000，11，2635-2642中記載的一般步驟，下述化合物已經從(2S)-2-(1-甲基乙基)-3，6-雙(甲基氧基)-2，5-二氫吡嗪制備得到描述312-313(D312-313)描述312-313以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到描述3141-[3-(甲基氧基)苯基]環己醇(D314)在0℃下，向溴化3-甲氧基苯基鎂的溶液(1MTHF溶液，61ml，61mmol，1當量)中緩慢加入環己酮(6g，61mmol，1當量)的Et2O溶(30ml)液。將得到的混合物室溫攪拌4小時，然后在0℃傾入到H2O中。分離兩相，并將水相用Et2O萃取三次。將合并的有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺黃色油狀的1-[3-(甲基氧基)苯基]環己醇(D314)(12.4g，100％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述3151-(1-疊氮基環己基)-3-(甲基氧基)苯(D315)在氮氣氣氛下在0℃，向1-[3-(甲基氧基)苯基]環己醇(2.93g，14.22mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(25ml)中加入疊氮鈉(1.85g，28.44mmol，2當量)，然后緩慢加入TFA(4.4ml，56.89mmol，4當量)。然后加入40ml的CH2Cl2，并將得到的懸浮液室溫攪拌16小時，然后在Et2O和H2O之間分配。分離兩相，并將有機相用H2O以及1NNaOH水溶液洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到清澈油狀的1-(1-疊氮基環己基)-3-(甲基氧基)苯(D315)(2.78g，85％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述316(1E/Z)-丙醛肟(D316)(1E/Z)-丙醛肟從以類似于針對描述296(D296)合成的步驟的方式從丙醛制備得到。描述3171，1-二甲基乙基2-丙炔-1-基氨基甲酸酯(D317)向2-丙炔-1-胺(2g，36.4mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(20ml)中加入NEt3(5.3ml，38.18mmol，1.05當量)和雙(1，1-二甲基乙基)焦碳酸酯(8.32g，38.18mmol，1.05當量)。將得到的混合物室溫攪拌3小時，然后傾入至2NHCl的水溶液中。分離兩相，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色晶體的1，1-二甲基乙基2-丙炔-1-基氨基甲酸酯(D317)(4.05g，72％)。描述G33((1S，2R)-2-羥基-1-異丁基氨基甲酰基-戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(G33)將(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-己酸甲基酯(D94)(1.57g，6.02mmol，1當量)在異-丁基胺(10ml)中回流2小時。將溶液真空濃縮，并將殘留物經硅膠快速層析純化得到白色固體的((1S，2R)-2-羥基-1-異丁基氨基甲酰基-戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(G33)(1.52g，84％)。下述化合物以類似于描述96a的方式利用適當的(市售的)酸和胺制備得到.描述G38((S)-1-異丁基氨基甲酰基-3-甲磺酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(G38)在0℃下，向((S)-1-異丁基氨基甲酰基-3-甲基硫基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D96)(1.19g，3.9mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(25ml)中，滴加m-氯過苯甲酸(50-55％，4.0g，11.6mmol，3當量)。將得到的混合物在0℃攪拌2小時，然后用AcOEt稀釋，并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色固體的((S)-1-異丁基氨基甲酰基-3-甲磺酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(G38)(1.06g，81％)。描述G1571，1-二甲基乙基[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基甲酸酯(G157)室溫下，向(1E/Z)-丙醛肟(D316)(4g，54.8mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(200ml)中加入N-氯代琥珀酰胺(7.44g，55.8mmol，1.02當量)，并將得到的溶液在該溫度攪拌2.5小時，然后加入NEt3(20ml，過量)，并將得到的混合物攪拌2小時。加入DIPEA(9.52mmol，55.8mmol，1.02當量)和1，1-二甲基乙基2-丙炔-1-基氨基甲酸酯(D317)(1.34g，8.76mmol，0.16當量)，并將溶液攪拌48小時，然后傾入至1MHCl水溶液中。分離兩相，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經在硅膠快速層析純化(異己烷/AcOEt4/1～3/1)得到1，1-二甲基乙基[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基甲酸酯(G157)(1.28g，63％)。描述F51，1，5-三甲基-己基胺(F5)描述F5根據S.S.Berg和D.T.Cowling，J.Chem.Soc.(C)1971，1653-1658制備得到。描述F33(2S，3R)-2-氨基-3-羥基-己酸異丁基-酰胺鹽酸鹽(F33)將(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-己酸甲基酯(G33)(235mg，0.86mmol，1當量)溶解在4MHCl的二噁烷溶液(4ml)中，并將溶液室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的(2S，3R)-2-氨基-3-羥基-己酸異丁基-酰胺鹽酸鹽(F33)(176mg，95％)。下述化合物(為其鹽酸鹽)已經從在下表中顯示的適當的前體根據針對描述F33記載的類似的方式制備得到描述F151-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺(F15)向燒瓶中加入[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸芐基酯(D100)(1g，3.34mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，100mg，10％w/w)，NH4COOH(2.1g，33mmol，10當量)、EtOH(40ml)和H2O(8ml)。將得到的混合物在80℃攪拌2小時，冷卻至室溫并利用celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物用1NHCl水溶液稀釋。將水相用AcOEt萃取然后堿化至pH13并用AcOEt萃取兩次。將合并的有機層在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色膠狀的1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺(F15)(290mg，53％)。描述F402-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙胺(F40)2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙胺(F40)從苯基甲基{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(D272)制備得到，以類似于針對描述F15(F15)記載的方法的方式。描述F41{1-[3-(甲基氧基)苯基]環己基}胺(F41)室溫下，向1-(1-疊氮基環己基)-3-(甲基氧基)苯(D315)(2.78g，12.0mmol，1當量)的THF溶液(20ml)中加入LiAlH4(1M的THF溶液，36ml，36mmol，3當量)，并將得到的混合物在該溫度攪拌4小時。將混合物然后小心地用1NNaOH水溶液(6ml，60mmol，1當量)終止，然后加入H2O。將混合物通過celite塞過濾，然后用2NHCl水溶液(50ml)酸化。分離兩相，并將水相的pH利用2NNaOH水溶液調節至9。將水相用Et2O萃取三次，并將合并的有機相在MgSO4上干燥然后真空濃縮得到清澈油狀的{1-[3-(甲基氧基)苯基]環己基}胺(F41)(1.55g，63％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝189.0，RT＝1.90分鐘描述F48、F61、F81和F110-114下述胺以類似于針對描述F5(F5)記載的方法的方式從其相應的酰胺制備得到描述F527-(甲基氧基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(F52)7-(甲基氧基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(F52)以類似于在US專利4,132,737中記載的方法的方式從7-(甲基氧基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮制備得到。描述F54-56和F155下述胺以類似于針對胺1(C1)記載的方法的方式從其前體制備得到描述F63、F73-75和F77-80下述胺從相應的腈根據在下述文獻中記載的一般方法制備得到P.Bertus，J.SzymoniakChem.Comm.，2001，1792描述F69和F148-150下述化合物已經從其前體以類似于針對描述F15(F15)記載的方法的方式制備得到描述F702-甲基-1-[(2-甲基丙基)氧基]-2-丙胺(F70)2-甲基-1-[(2-甲基丙基)氧基]-2-丙胺(F70)從2-甲基-1-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-2-丙胺(F71)制備得到，以類似于針對酯166(B116)記載的方法的方式。描述F712-甲基-1-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-2-丙胺(F71)在0℃，向NaH(60％在礦物油中的分散體，2.0g，50mmol，1當量)的DMF溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.8ml，50mmol，1當量)，并在1小時之后，加入3-溴-2-甲基-1-丙烯(5.5ml，55mmol，1.1當量)。將得到的溶液室溫攪拌15小時，然后在AcOEt和H2O之間分配。分離兩相，并將有機相用H2O以及鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并蒸餾(45℃，P＝150mbar)得到淺粉紅色固體的2-甲基-1-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-2-丙胺(F71)。描述F834，4-二甲基環己胺(F83)將4，4-二甲基環己酮肟(D296)(10g，71mmol，1當量)的EtOH溶液(100ml)與RaneyNi(1g，10％w/w)在H2(50psi)氣氛下劇烈攪拌4天。通過celite塞濾出催化劑，并加入HCl(1M的Et2O溶液，100ml，100mmol，1.4當量)。濾出形成的沉淀并溶解在水中。將水相用Et2O洗滌，并用片狀KOH調節至強堿性，然后用CH2Cl2萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到澄清油狀的4，4-二甲基環己胺(F83)(8g，89％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。描述F86和F92下述胺以類似于針對4，4-二甲基環己胺(F83)記載的方法的方式從其前體制備得到描述F157[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]胺(F157)[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]胺(F157)從1，1-二甲基乙基[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基甲酸酯(G157)制備得到，以類似于在描述F33(F33)中記載的方法的方式。酯的制備酯13-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B1)在0℃，向粗制的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D64)(0.17g，0.56mmol，1當量)的THF溶液(2ml)中，用2分鐘分批加入NaH(60％在礦物油中的分散體，24.6mg，0.616mmol，1.1當量)，將得到的混合物室溫攪拌40分鐘，并加入1滴的MeOH以破壞殘存的NaH。然后將得到的混合物用AcOEt稀釋，依次用2NHCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液以及鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt1/1)得到白色固體的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(B1)(122mg，82％)。[M+H]+＝266.0，RT＝2.86分鐘酯23-乙基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸乙基酯(B2)酯2從177mg(0.54mmol)的3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D65)制備得到，以類似于在針對酯1中記載的的方式，經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt60/40)后得到129mg(82％)的透明無色膠狀的3-乙基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸乙基酯(B2)。[M+H]+＝294.1，RT＝3.23分鐘酯33-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(B3)向3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(D66)(183mg，0.54mmol，1當量)的MeOH溶液(3ml)中加入NEt3(150μl，1.08mmol，2當量)。將得到的混合物在70℃攪拌2小時，然后放置冷卻至室溫過夜。再加入一部分的NEt3(75μl，0.54mmol，1當量)，并將混合物在80℃攪拌3小時，然后再加入另一部分的NEt3(75μl，0.54mmol，1當量)。在80℃經過2小時后，將溶液冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和2NHCl水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt60/40)得到3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-苯甲酸甲基酯(B3)(150mg，92％)。[M+H]+＝302.0RT＝2.89分鐘酯43-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(B4)酯4從190mg(0.52mmol)的3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(D67)制備得到，以類似于針對酯3中記載的的方式，經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt60/40)后得到154mg(90％)的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(B4)。[M+H]+＝330.0，RT＝3.24分鐘酯113-乙氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B11)向3-羥基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D37)(0.80g，3.4mmol，1當量)溶解在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(0.94g，6.8mmol，2當量)和碘乙烷(1.1g，6.8mmol，2當量)。將得到的混合物在50℃加熱4小時，冷卻至室溫，用2NHCl水溶液(50ml)稀釋，并用Et2O(50ml)萃取。然后將有機相用水(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的3-乙氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B11)(0.85g，95％)，緩慢固化成褐色的固體。酯11(替代性的步驟)3-乙氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B11)將3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D51)(7g，20mmol，1當量)的THF溶液(50ml)用分批的NaH(60％在礦物油中的分散體，0.88g，22mmol，1.1當量)在室溫處理15分鐘。將得到的混合物攪拌30分鐘，并且然后用AcOEt稀釋(300ml)。將得到的溶液用2NHCl水溶液(200ml)洗滌后，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。從Et2O/己烷中重結晶殘留物得到白色固體的3-乙氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B11)(3.5g，66％)。以類似于針對酯11的方式，下述酯從D37利用適當的市售的試劑制備得到酯14以類似于描述38的方式，下述酯從描述37利用下表中顯示的適當的醇制備得到酯153-(3-羥基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B15)將3-(3-芐基氧基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D38)的MeOH溶液(15ml)用10％Pd/C(50％wet，0.25g，0.25當量w/w)在大氣壓下初始氫解24小時，并且然后再加入0.25g的10％Pd/C(50％wet，0.25g，0.25當量w/w)，并將混合物在50psi再氫解48小時。將混合物濾過Celite并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/1)得到3-(3-羥基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B15)(260mg，2步產率69％)。[M+H]+＝294.0酯173-(3-甲氧基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B17)將3-(3-羥基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B15)(127mg，0.43mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(2ml)用protonsponge(279mg，1.30mmol，3當量)和三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(192mg，1.30mmol，3當量)處理。3小時后，再加入一定量的質子海綿(93mg，0.43mmol，1當量)和三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(65mg，0.43mmol，1當量)并繼續攪拌2小時。將混合物然后在AcOEt和2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將水相用AcOEt萃取。將合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液、2NHCl水溶液以及鹽水洗滌，并且然后在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(乙酸乙酯/異己烷1/4～1/3)得到3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B17)(76mg，58％)。[M+H]+＝308.1酯183-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(B18)向3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)(0.80g，3.0mmol，1當量)溶解在DMF(10ml)中的溶液加入K2CO3(0.94g，6.8mmol，2當量)和碘乙烷(1.1g，6.8mmol，2當量)，并將得到的混合物在50℃加熱4小時，然后冷卻至室溫并用2NHCl水溶液(50ml)稀釋。將水相用Et2O(50ml)萃取。有機相用H2O(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/1)得到淡黃色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(B18)(220mg，25％)。酯18(替代性的步驟)3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(B18)將3-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(D53)(6.7g，20mmol，1當量)的EtOH溶液(100ml)用NEt3(4.0g，40mmol，2當量)處理。將得到的混合物回流4小時，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(200ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)然后用飽和的NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，然后在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色的油狀物。從Et2O/己烷結晶得到淺棕褐色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基-苯甲酸甲基酯(B18)(4.7g，78％)。酯193-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-異丙氧基-苯甲酸甲基酯(B19)向3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基-苯甲酸甲基酯(D41)(0.30g，1.1mmol，1當量)溶解在DMF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.306g，2.2mmol，2當量)和2-碘丙烷(374mg，2.2mmol，2當量)，并將混合物在50℃加熱4小時，然后冷卻至室溫并用2NHCl水溶液(50ml)稀釋。將水相用Et2O(50ml)萃取，并將有機相用H2O(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-異丙氧基-苯甲酸甲基酯(B19)(290mg，88％)。以類似于針對酯19記載的方法的方式，下述酯從描述41利用適當的市售的試劑制備得到<tablesid="table39"num="039"><tablewidth="778">酯3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲氧基-苯甲酸甲基酯(B20)3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-丙氧基-苯甲酸甲基酯(B21)3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-戊基氧基-苯甲酸甲基酯(B22)</table></tables>下述酯以類似于在描述30中記載的方法的方式從在下表中列出的適當的芳基溴和胺起始物質制備得到酯243，5-雙-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸甲基酯(B24)向3-溴-5-碘苯甲酸甲基酯(D8a)(588mg，1.72mmol，1.5當量)的二噁烷溶液(10ml)中加入吡咯烷-2-酮(120μl，1.14mmol，1當量)、Cs2CO3(720mg，2.21mmol，2當量)、Xantphos(51mg，0.09mmol，0.08當量)和三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(28mg，0.03mmol，0.026當量)。將反應混合物在100℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫并通過celite塞過濾并真空濃縮。經硅膠柱層析純化(EtOAc)得到淺黃色固體的3，5-雙-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸甲基酯(B24)(411mg，79％)。+＝303.2下述酯以類似于酯23的方式從在下表中顯示的適當的起始物質制備得到酯273-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B27)在氮氣氣氛下，向3-(4-氯-丁酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D2)(56g，186mmol，1當量)的THF溶液(500ml)中，用10分鐘分批加入NaH(60％w/w在礦物油中的分散體，8g，200mmol，1.07當量)，將得到的混合物室溫攪拌1小時，然后冷卻至0℃并滴加MeOH直至停止冒泡。將溶液真空濃縮，并將殘留物用AcOEt稀釋。有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷研磨得到淺棕褐色固體的3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B27)(38.5g，78％)。酯303-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-苯基氨基-苯甲酸甲基酯(B30)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D9a)(298mg，1mmol，1當量)、Cs2CO3(488mg，1.5mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(18.3mg，0.02mmol，0.02當量)、2-(二-叔丁基膦基)聯苯(18mg，0.06mmol，0.06當量)和DME(8ml)。然后通過注射器加入苯胺(136μl，1.5mmol，1.5當量)，并將得到的混合物在100℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫，用H2O和AcOEt稀釋。分層，并將水相用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/1～1/1)得到白色固體的3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-苯基氨基-苯甲酸甲基酯(B30)(100mg，32％)。[M+H]+＝311.0，RT＝3.14分鐘酯313-乙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B31)向燒瓶中加入(芐基-乙基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D30)(3g，7.6mmol，1當量)、10％Pd/C(50％wet，600mg，10％w/w)、NH4COOH(4.8g，76mmol，10當量)、MeOH(30ml)和H2O(50ml)。將得到的混合物在50℃攪拌16小時，冷卻至室溫并利用celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的MeOH，并將殘留物用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。將水相用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色油狀的3-乙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B31)(2.2g，95％)。[M+H]+＝305.2，RT＝3.11分鐘下述酯以類似于在酯31(B31)中記載的方法的方式從下表中顯示的適當的芐基苯胺前體制備得到酯33二乙基氨基-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B33)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(100mg，0.43mmol，1當量)的(CH2Cl)2溶液(1.5ml)中加入乙醛(0.072ml，1.29mmol，3當量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(273mg，1.29mmol，3當量)。將得到的溶液室溫攪拌1小時，用AcOEt(20ml)稀釋，用2NNaOH水溶液(20ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的二乙基氨基-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B33)(110mg，98％)。下述酯以類似于在酯33(B33)中記載的方法的方式利用在下表中顯示的適當的醛和適當的苯胺制備得到酯353-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-丙基氨基-苯甲酸甲基酯(B35)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(500mg，2，14mmol，1當量)的(CH2Cl)2溶液(10ml)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(640mg，3.02mmol，1.4當量)、丙醛(0.156ml，2.14mmol，1當量)和CH3COOH(0.125ml，2.18mmol，1.02當量)。將得到的混合物室溫攪拌2小時，用CH2Cl2(20ml)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液(20ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/2)得到無色油狀的3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-丙基氨基-苯甲酸甲基酯(B35)(250mg，42％)。下述酯以類似于在酯35(B35)中記載的方法的的方式利用在下表中顯示的適當的醛和適當的苯胺制備得到酯433-(1-乙基-丙基氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B43)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(200mg，0.87mmol，1當量)的(CH2Cl)2溶液(5ml)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.536g，5.22mmol，6當量)、3-戊酮(0.546ml，5.22mmol，6當量)和AcOH(0.050ml，0.87mmol，1當量)。將得到的混合物室溫攪拌48小時，用CH2Cl2(20m))稀釋，用飽和的水NaHCO3溶液(20m))洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOH3/2)得到無色油狀的3-(1-乙基-丙基氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B43)(106mg，40％)。+＝305.0RT＝3.19下述酯以類似于酯43(B43)的方式利用在下表中顯示的適當的酮和適當的苯胺制備得到酯47(乙酰基-甲基-氨基)-(乙基-丙酰基-氨基)-苯甲酸叔丁基酯(B47)向3-甲基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B32)(200mg，0.69mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(5m))中加入NEt3(278μl，2mmol，2.9當量)和乙酸酐(195μl，2mmol，2.9當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淺黃色油狀的(乙酰基-甲基-氨基)-(乙基-丙酰基-氨基)-苯甲酸叔丁基酯(B47)(203mg，89％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。+＝333.1RT＝2.76分鐘下述酯以類似于在酯47中記載的方法的方式從適當的胺起始物質制備得到酯503-乙酰基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B50)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(80mg，0.34mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入NEt3(0.142ml，1.02mmol，2當量)和乙酸酐(0.078ml，0.82mmol，2.4當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時。然后將反應用AcOEt(20ml)稀釋，用2NHCl水溶液(20ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色泡沫的3-乙酰基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B50)(67mg，71％)。酯51(甲磺酰基-甲基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B51)向3-甲基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B32)(200mg，0.69mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(5ml)中加入NEt3(278μl，2mmol，2.9當量)和甲磺酰氯(162μl，2mmol，2.9當量)。將得到的混合物室溫攪拌16小時，用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的(甲磺酰基-甲基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B51)(203mg，89％)。[M+H]+＝313.0，RT＝2.95分鐘酯52(甲磺酰基-丙基-氨基)-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B52)酯52從3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-丙基氨基-苯甲酸甲基酯(B35)制備得到，以類似于針對酯51(B51)的方式。酯533-甲磺酰基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B53)向3-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(D4a)(200mg，0.85mmol，1當量)在CH2Cl2(5ml)和DMF(5ml)中的溶液中加入NEt3(0.181ml，1.3mmol，1.5當量)和甲磺酰氯(0.071ml，1mmol，1.2當量)。將得到的混合物室溫攪拌1小時，用AcOEt(30ml)稀釋，用2NHCl水溶液(30ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨，并且然后過濾得到淡黃色固體的3-甲磺酰基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B53)(100mg，38％)。酯745-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(B74)將1-叔丁基酯3-甲基酯(D80)(4.5g，12.7mmol，1當量)的THF溶液(60ml)用5分鐘用分批加入的NaH(60％懸浮液在礦物油中的分散體，560mg，14mmol，1.1當量)室溫處理。將得到的混合物攪拌1小時，然后加入MeOH(5ml)，并將混合物真空濃縮。將殘留物用AcOEt(200ml)稀釋，并將有機相用H2O(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-間苯二酸1-叔丁基酯3-甲基酯(B74)(3.9g，97％)。酯763-羥基甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B76)將5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-間苯二酸單甲基酯(A75)(200mg，0.76mmol，1當量)在THF(20ml)中的懸浮液冷卻至0℃并用BH3-Me2S(2M的THF溶液，0.64ml，1.28mmol，1.3當量)處理。將得到的混合物回流1小時，并且然后冷卻至室溫。加入MeOH(5ml)，并將得到的混合物真空濃縮。將殘留物用AcOEt(50ml)稀釋，并將得到的溶液用飽和的NaHCO3水溶液(30ml)和2NHCl水溶液(30ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的3-羥基甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B76)(70mg，37％)。酯775-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B77)將5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-間苯二酸單甲基酯(A75)(200mg，76mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(20ml)室溫用數滴DMF然后用(COCl)2(100mg，0.8mmol，1.1當量)處理。將得到的混合物攪拌1小時，并且然后加入丙基胺(140mg，2.4mmol，3.3當量)，并將得到的溶液攪拌30分鐘，然后將溶液用2NHCl水溶液(30ml)、飽和的水NaHCO3溶液(30ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色蠟狀固體的5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B77)(127mg，55％)。下述化合物以類似于針對酯77的方式從5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-間苯二酸單甲基酯(A75)和適當的胺制備得到酯805-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B80)將5-(4-氯-丁酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D89)(1.7g，4.4mmol，1當量)的THF溶液(20ml)用分批加入的NaH(60％在礦物油中的分散體，180mg，4.5mmol，1.1當量)處理，并將得到的混合物攪拌1小時，并且然后用AcOEt(100ml)稀釋。將得到的溶液用2NHCl水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色油狀的5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B80)(1.38g，91％)。酯815-(2-氧代-哌啶-1-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B81)酯81以類似于酯80的方式從5-(5-氯-戊酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D90)制備得到。酯823-硝基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸甲基酯(B82)在氮氣氣氛下，將NaH(60％w/w在礦物油中的分散體，680mg，17mmol，0.9當量)分批加入至3-(5-氯-戊酰基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲基酯(D3)(6g，19mmol，1當量)的THF溶液(40ml)中。將得到的混合物室溫攪拌1小時，并且然后滴加MeOH。將溶液真空濃縮，并將殘留物用AcOEt稀釋。有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/2)得到淺橙色油狀的3-硝基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸甲基酯(B82)(2.8g，53％)。酯833-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-氟甲基-苯甲酸甲基酯(B83)在0℃下，將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-羥基甲基-苯甲酸甲基酯(D84)(400mg，1.4mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(40ml)用(二乙基氨基)硫三氟化物(240mg，1.5mmol，1.1當量)處理。將混合物在0℃攪拌1小時，并且然后溫熱至室溫。將溶液用2NHCl水溶液(40ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-氟甲基-苯甲酸甲基酯(B83)(250mg，62％)。酯843-二甲基氨基甲基-5-(二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B84)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)(200mg，0.55mmol，1當量)的EtOH溶液(3ml)用二甲基胺(33％的EtOH溶液，3ml，過量)處理。將得到的混合物攪拌15分鐘，并且然后真空濃縮并用甲苯(5ml)再蒸發。將殘留物溶解在AcOEt(50ml)中，并將得到的溶液用飽和的NaHCO3水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到黃色蠟狀固體的3-二甲基氨基甲基-5-(二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B84)(170mg，99％)。酯853-疊氮基甲基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B85)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)(200mg，0.55mmol，1當量)的DMF溶液(2ml)用NaN3(39mg，0.6mmol，1.1當量)處理，并將得到的混合物室溫攪拌1小時，并且然后用AcOEt(50ml)稀釋。將得到的溶液依次用2NHCl水溶液(30ml)、飽和的NaHCO3水溶液(30ml)和H2O(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-疊氮基甲基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B85)(129mg，76％)。酯893-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-(Z)-丙烯基-苯甲酸甲基酯(B89)將溴化(乙基)三苯基鏻(371mg，1.0mmol，1.4當量)的THF懸浮液(20ml)用KOtBu(112mg，1.0mmol，1.4當量)處理，并將得到的混合物室溫攪拌15分鐘。加入3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2基)-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯(D86)(200mg，0.7mmol，1當量)的THF(10ml)溶液，并將得到的混合物室溫攪拌1小時，并且然后用AcOEt(100ml)稀釋。將得到的溶液用2NHCl水溶液(100ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。經快速硅膠層析純化(EtOAc/異己烷1/1)得到無色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-(E/Z)-丙烯基-苯甲酸甲基酯(B89)(135mg，65％)。下述化合物以類似于針對酯89記載的方法的方式從3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯(D86)和適當的市售的起始物質制備得到酯925-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B92)將5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間苯二酸單甲基酯(D83)(750mg，2.5mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(30ml)用2M(COCl)2的CH2Cl2溶液(1.5ml，3.0mmol，1.2當量)處理，然后加入數滴的DMF。將得到的混合物攪拌30分鐘，并且然后32％加入氨水(5ml，過量)。將得到的混合物攪拌15分鐘，并且然后用CH2Cl2(50ml)稀釋，并用2NHCl水溶液(50ml)洗滌。過濾得到的白色沉淀得到白色固體的5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間氨甲酰苯甲酸甲基酯B92(650mg，87％)。酯933-氰基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B93)將5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B92)(500mg，1.68mmol，1當量)的CH2Cl2懸浮液(100ml)用NEt3(404mg，4.0mmol，2.4當量)和三氟乙酸酐(378mg，1.8mmol，1.1當量)處理。將得到的混合物室溫攪拌1小時，并且然后用另一部分的NEt3(404mg，4.0mmol，2.4當量)和三氟乙酸酐(378mg，1.8mmol，1.1當量)處理并再攪拌45分鐘。將得到的溶液用2NHCl水溶液(50ml)、飽和的NaHCO3水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥。并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-氰基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(B93)(350mg，75％)。酯945-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B94)將5-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D91)(1.7g，4.0mmol，1當量)的EtOH溶液(20ml)用NEt3(799mg，7.9mmol，2當量)處理，并將混合物回流3小時，并且然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(100ml)中，并將有機相用2NHCl水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B94)(1.2g，78％)。酯955-(1，1-二氧代-116-[1，2]噻嗪烷-2-基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(B95)酯95以類似于酯94的方式從5-(4-氯-丁烷-1-磺酰基氨基)-N，N-二丙基-間氨甲酰苯甲酸甲基酯(D92)制備得到。酯100氟-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(B100)將3-溴-2-氟-5-三氟甲基苯甲酸甲基酯(D29a)(500mg，1.95mmol，1當量)、Cs2CO3(950mg，2.92mmol，1.5當量)、吡咯烷-2-酮(248mg，2.92mmol，1.5當量)、Xantphos(68mg，0.117mmol，0.06當量)和三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(36mg，0.039mmol，0.02當量)在氬氣氣氛下在二噁烷(7ml)中回流18小時。冷卻后，將混合物過濾并真空蒸發。經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/4～1/2)得到氟-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(B100)(195mg，32％)。[M+H]+306.2.下述化合物(酯101-102)以類似于針對描述68的方式從在下表中顯示的適當的芳基溴起始物質，利用如F.Kerins和D.F.O′SheainJ.Org.Chem，2002，67，4968-4971中所記載的適當的2，4，6三鏈烯基環三硼氧雜己烷-吡啶復合物制備得到下述化合物以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式制備得到酯1093-乙炔基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B109)酯109以類似于針對方式酯111記載的方法，從300mg(mmol)的3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(D76)制備得到，得到220mg(88％)的灰白色的固體的3-乙炔基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁基酯(B109)。酯1113-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙炔基-苯甲酸叔丁基酯(B111)向3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯甲酸叔丁基酯(D75)(142mg，0.37mmol，1當量)的甲苯溶液(20ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，4mg，0.1mmol，0.3當量)。將得到的混合物在110℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫并用AcOEt稀釋。有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色油狀的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙炔基-苯甲酸叔丁基酯(B111)(142mg，118％)。酯1163-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)向3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-(E/Z)-丙烯基-苯甲酸叔丁基酯(D68)(485mg，1.5mmol，1當量)在EtOH(10ml)和H2O(2ml)中的溶液中加入10％鈀-碳(50％wet，485mg，5％w/w)和NH4COOH(945mg，15mmol，10當量)。將得到的混合物在65℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物溶解在AcOEt中。有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到無色油狀的3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)(300mg，70％)。酯1173-(1，1-二氧化-6，7-二氫-1，2-硫氮雜庚因-2(3H)-基)-5-丙基苯甲酸甲基酯(B117)向3-[(3-丁烯-1-基磺酰基)(2-丙烯-1-基)氨基]-5-丙基苯甲酸甲基酯(D135)(1g，2.8mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(200ml)中加入雙(三環己基膦基)芐叉釕(IV)二氯化物(117mg，0.14mmol，0.05當量)，并將得到的溶液室溫攪拌48小時，然后真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt9∶1)得到淺紫色油狀的3-(1，1-二氧化-6，7-二氫-1，2-硫氮雜庚因-2(3H)-基)-5-丙基苯甲酸甲基酯(B117)(700mg，76％)。[M+H]+＝324.4，RT＝3.10分鐘酯1185-(乙基氨基)-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(B118)向5-(乙基{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D155)(7g，17.5mmol，1當量)的EtOH溶液(150ml)中加入10％鈀-碳(50％wet，1.4g，10％w/w)，并將得到的混合物在氫氣氣氛下(1atm)攪拌3小時。通過celite塞濾出催化劑，并將溶液真空濃縮。將殘留物用AcOEt/異己烷研磨得到淺綠色固體的5-(乙基氨基)-2-氟-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(B118)(4.8g，98％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝281.2，RT＝2.35分鐘下述酯已經從適當的前體制備得到，以類似于針對35(B35)記載的方法的方式酯，利用乙醛代替丙醛。下述化合物以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式從其適當的前體制備得到酯1211，1-二甲基乙基3-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)-5-丙基苯甲酸酯(B121)1，1-二甲基乙基3-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)-5-丙基苯甲酸酯(B121)從1，1-二甲基乙基3-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸酯(D192)制備得到，以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式。[M+H]+＝394.3，RT＝3.88分鐘酯1233-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(B123)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-硝基苯甲酸甲基酯(D11)(136mg，0.52mmol，1，1當量)、Cs2CO3(216mg，0.66mmol，1.4當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(22mg，0.023mmol，0.05當量)、Xantphos(27mg，0.047mmol，0.1當量)和甲苯(10ml)。然后加入4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(J.Morris，D.G.WishkaJ.Org.Chem.1991，56，3549-3556，100mg，0.47mmol，1當量)，并將得到的混合物在120℃攪拌5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在H2O和AcOEt之間分配，并將水相用AcOEt再萃取。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt7/3)得到黃色油狀的3-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(B123)(110mg，60％)。[M+H+NH3]+＝408.3，RT＝3.24分鐘酯1243-氨基-5-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(B124)3-氨基-5-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(B124)從3-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(B123)制備得到，以類似于針對描述16(D16)記載的方法的方式。[M+H]+＝361.3，RT＝2.91分鐘酯1253-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)苯甲酸甲基酯(B125)3-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)苯甲酸甲基酯(B125)從3-氨基-5-(1，1-二氧化-4-苯基四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(B124)制備得到，以類似于針對酯35(B35)記載的方法的方式，利用乙醛代替丙醛。[M+H]+＝389.4，RT＝3.23分鐘酯1263-環戊基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(B126)3-環戊基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(B126)從3-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯、3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯以及3-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D265)制備得到，以類似于針對酯107(B107)記載的方法的方式。酯1273-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(B127)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(B127)從3-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯甲酸甲基酯(D194)制備得到，以類似于針對酯35(B35)記載的方法的方式，利用丙酮代替丙醛。[M+H]+＝327.2，RT＝2.82分鐘酯1281，1-二甲基乙基3-[乙基(甲基)氨基]-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸酯(B128)1，1-二甲基乙基3-[乙基(甲基)氨基]-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸酯(B128)從1，1-二甲基乙基3-(甲基氨基)-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸酯(B32)制備得到，以類似于酯35(B35)的方式在中記載的方法，利用乙醛代替丙醛。[M+H]+＝319.4，RT＝3.17分鐘以類似于針對酯35(B35)記載的方法的方式，下述化合物從其相應的前體制備得到，利用乙醛代替丙醛以及在下表中顯示的適當的前體。酯1353-(二乙基氨基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(B135)3-(二乙基氨基)-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(B135)為從3-氨基-5-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(D188)合成3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氨基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(B131)得到的副產物。+＝355.1，RT＝2.95分鐘酯1363-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(B136)向3-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-.1-基]苯甲酸甲基酯(D170)(650mg，1.72mmol，1當量)的EtOH溶液(50ml)中加入NEt3(500μl，3.6mmol，2.1當量)，并將得到的溶液回流6小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液以及飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt3/1)得到淡黃色油狀的3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氧基)-5-[(1E/Z)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲基酯(B136)(450mg，77％)。[M+H]+＝340.0，RT＝3.14分鐘酯1383-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(B138)3-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(B138)從3-[(4-氯丁酰基)氨基]-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D195)制備得到，以類似于針對酯27(B27)記載的方法的方式。[M+H]+＝339.0，RT＝2.41分鐘酯1401-乙基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B140)室溫下，向4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B154)(500mg，1.94mmol，1當量)的DMF溶液(10ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，84mg，2.1mmol，1.1當量)，并將得到的混合物攪拌15分鐘，加入碘乙烷(200μl，2.5mmol，1.3當量)，并將得到的溶液攪拌30分鐘然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/4～1/1)得到灰白色固體的1-乙基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B140)(400mg，72％)。[M+H]+＝287.0，RT＝2.73分鐘下述化合物以類似于針對描述2(D2)記載的方法的方式從其相應的前體制備得到酯1423-乙基-1-甲基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B142)室溫下，向3-乙基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B141)(658mg，2.3mmol，1當量)的DMF溶液(10ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，120mg，3.0mmol，1.3當量)，并將得到的混合物在該溫度攪拌15分鐘。加入碘乙烷(187μl，3.0mmol，1.3當量)，并將得到的溶液攪拌30分鐘然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用異己烷研磨得到黃色固體的3-乙基-1-甲基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(620mg，90％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。酯1434-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B143)向4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D241)(900mg，2.5mmol，1當量)的EtOH溶液(100ml)中加入NEt3(1ml，7.3mmol，3當量)，并將得到的溶液回流1.5小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到褐色油狀的4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B143)(386mg，48％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。酯1447-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B144)7-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B144)從7-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D243)得到，以類似于針對4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B143)記載的方法的方式。[M+H]+＝337.1，RT＝3.23分鐘酯1454-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B145)室溫下向1-乙酰基-4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D235)(300mg，0.85mmol，1當量)的THF溶液(20ml)中加入BH3(1.5M的THF溶液，2ml，3mmol，3.5當量)，并將得到的混合物室溫攪拌15小時。加入EtOH(5ml)，并將得到的混合物真空濃縮，5分鐘后，將殘留物在2NHCl水溶液(20ml)和CH2Cl2(20ml)之間分配，并將兩相混合物劇烈攪拌3小時。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/2)得到為非常淺黃色固體的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B145)(200mg，70％)。[M+H]+＝339.2，RT＝2.92分鐘酯1467-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B146)7-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B146)從7-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B144)制備得到，以類似于針對酯142(B142)記載的方法的方式。酯1474-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B147)室溫下，向4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D231)(180mg，0.58mmol，1當量)的DMF溶液(3ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，24mg，0.6mmol，1當量)，并將得到的混合物在該溫度攪拌15分鐘。加入碘乙烷(64μl，0.8mmol，1.4當量)，并將得到的溶液攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化得到黃色固體的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(B147)(110mg，51％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝337.0，RT＝2.82分鐘酯1487-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B148)向7-{[(4-氯丁基)磺酰基]氨基}-3-乙基-1H吲哚-5-羧酸乙基酯(D242)(230mg，0.59mmol，1當量)的EtOH溶液(10ml)中加入NEt3(249μl，1.78mmol，3當量)，并將得到的溶液在70℃攪拌3小時。加入NEt3(1ml，過量)，并將溶液在同樣的溫度下攪拌15小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷3/7)得到無色油狀的7-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-3-乙基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B148)(150mg，72％)。[M-H]-＝349.3，RT＝3.10分鐘酯1504-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(B150)4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(B150)從4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D239)制備得到，以類似于針對4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(B153)記載的方法的方式。+＝324.5，RT＝2.10分鐘酯1514-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(B151)室溫下，向4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(D253)(230mg，0.74mmol，1當量)的DMF溶液(10ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，33mg，0.82mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在該溫度攪拌5分鐘。加入碘乙烷(66μl，0.82mmol，1.1當量)，并將得到的溶液在60℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt以及5％水檸檬酸溶液之間分配。分離兩相，并將水相用NaCl飽和，并用AcOEt萃取兩次。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到淡黃色粘稠油狀物的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲基酯(B151)(400mg，160％)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝338.1，RT＝2.43分鐘酯1534-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(B153)向4-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(D237)(1.5g，3mmol，1當量)的EtOH溶液(20ml)中加入NEt3(920μl，6.6mmol，2.2當量)，并將得到的溶液回流3小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用2NHCl水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用AcOEt/異己烷研磨得到淺褐色固體的4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(B153)，不經進一步的純化直接用于下一步驟。[M+H]+＝324.5，RT＝2.35分鐘下述化合物從酯154(B154)制備得到，以類似于針對酯140(B140)記載的方法的方式，利用適當的烷基化試劑酯1593-甲基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲基酯(B159)3-甲基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲基酯(B159)從3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(D259)得到，以類似于針對酯163(B163)記載的方法的方式。+＝274.0，RT＝2.97分鐘酯1621-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B162)1-甲基-3-(1-甲基乙基)-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B162)從3-(1-甲基乙基)-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B161)制備得到，利用類似于針對3-乙基-1-甲基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B142)記載的方法。酯1633-乙基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲基酯(B163)室溫在氮氣氣氛下，向4-[(2E/Z)-2-丁烯-1-基氧基]-3-碘-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲基酯(D258)(1.4g，3.37mmol，1當量)的DMF溶液(20ml)中加入Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol，0.05當量)、NaCOOH(688mg，10.1mmol，3當量)、Na2CO3(893mg，8.4mmol，2.5當量)和NBu4Cl(845mg，3.71mmol，1.1當量)。將形成的懸浮液在氮氣氣氛下在120℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分離兩相。有機相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/AcOEt1/1)得到白色固體的3-乙基-7-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲基酯(B163)(250mg，26％)。[M+H]+＝288.1，RT＝3.02分鐘酯1644-(乙基氧基)-3-[乙基(丙酰基)氨基]-5-(1-甲基乙基)苯甲酸甲基酯(B164)4-(乙基氧基)-3-[乙基(丙酰基)氨基]-5-(1-甲基乙基)苯甲酸甲基酯(B164)從4-甲基-8-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-色烯-6-羧酸甲基酯以及4-(乙基氧基)-3-[乙基(丙酰基)氨基]-5-(1-甲基乙烯基)苯甲酸甲基酯(D261)制備得到，以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式。酯1653-乙基-7-(2-氧代-1-哌啶基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B165)向3-乙基-7-碘-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D190)(1g，2.91mmol，1當量)的甲苯(10ml)溶液中加入2-哌啶酮(346mg，3.50mmol，1.2當量)、K3PO4(1.24g，5.83mmol，2當量)、CuI(56mg，0.29mmol，0.1當量)和二甲基乙二胺(62μl，0.58mmol，0.2當量)，并將得到的混合物在100℃攪拌15小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分層。有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷1/0)得到灰白色固體的3-乙基-7-(2-氧代-1-哌啶基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B165)(250mg，27％)。+＝315.4，RT＝2.98分鐘酯1663-乙基-7-(2-氧代-4-苯基-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B166)3-乙基-7-(2-氧代-4-苯基-1-吡咯烷基)-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B166)從3-乙基-7-碘-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(D166)得到，以類似于針對1，1-二甲基乙基3-溴-5-(2-氧代-5-苯基-1-哌啶基)苯甲酸酯(D190)記載的方法的方式，利用4-苯基-2-吡咯烷酮(KoelschJ.Am.Chem.Soc.1943，(65)，p2093)代替5-苯基-2-哌啶酮。[M+H]+＝377.2，RT＝3.60分鐘酯1671-乙基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(B167)室溫下，向甲基4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸乙基酯(D249)(400mg，1.54mmol，1當量)的DMF溶液(10ml)中加入NaH(60％在礦物油中的分散體，68mg，1.69mmol，1.1當量)，并將得到的混合物在該溫度攪拌5分鐘。加入碘乙烷(135μl，1.69mmol，1.1當量)，并將得到的溶液攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt中，并將有機相用H2O洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(AcOEt/異己烷100/0)得到淡黃色油狀的1-乙基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲基酯(270mg，61％)。+＝289.3，RT＝2.47分鐘酯1683-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氧基)苯甲酸甲基酯(B168)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-(乙基氧基)苯甲酸甲基酯(B168)從3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-羥基苯甲酸甲基酯(D268)得到，以類似于針對酯18(B18)記載的方法的方式從描述41(D41)。酯1693-環戊基-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(B169)3-環戊基-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(B169)從3-(3-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯、3-(2-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯以及3-(1-環戊烯-1-基)-5-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)苯甲酸甲基酯(D264)得到，以類似于針對酯107(B107)記載的方法的方式。酯1703-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲基酯(B170)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲基酯(B170)從3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-5-羥基苯甲酸甲基酯(D268)得到，以類似于從描述41(D41)制備酯18(B18)記載的方法的方式，利用2-碘丙烷代替碘乙烷。酯1728-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(B172)8-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(B172)從8-{雙[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-4-乙基-1，2，3，4-四氫-6-喹喔啉羧酸甲基酯(D238)得到，以類似于針對4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-1-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲基酯(B153)記載的方法的方式。[M+H]+＝340.2，RT＝3.32分鐘酯1753-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(B175)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(B175)從描述152(D152)得到，以類似于針對酯43(B43)記載的方法的方式，利用丙酮代替3-戊酮。酯1765-環戊基-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(B176)5-環戊基-3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(B176)從描述(D269)得到，以類似于針對酯B116(B116)記載的方法的方式。環氧化物的制備環氧化物K11，1-二甲基乙基{(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-2-環氧乙烷基]乙基}氨基甲酸酯(K1)根據專利US2003/0004360A1中記載的步驟，1，1-二甲基乙基{(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-2-環氧乙烷基]乙基}氨基甲酸酯(K1)從3，5-二氟-L-苯基丙氨酸酯(D299)制備得到。下述環氧化物以類似于針對環氧化物K1記載的方法的方式、利用適當的丙氨酸酯制備得到BOC-保護的胺的制備BOC-保護的胺1(H1)((1S，2R)-1-芐基-3-環己基氨基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(H1)將((S)-(S)-1-環氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(D101)(10g，38mmol，1當量)[Chirex1819W94Lot#9924382]溶解在EtOH(100ml)中，并加入環己基胺(13ml，114mmol，3當量)。將得到的混合物在氮氣氣氛下在回流溫度下加熱12小時。將混合物冷卻并在真空下去除溶劑。將得到的白色固體用H2O洗滌，并且然后用Et2O洗滌然后真空干燥得到((1S，2R)-1-芐基-3-環己基氨基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(H1)(9.0g，66％)。[M+H]+＝363.2BOC-保護的胺H2-H20、H24-H33和H36以類似于針對BOC-保護的胺H1描述的方式進行制備，用下表中顯示的胺代替環己基胺(除非胺為市售的)BOC-保護的胺H40-H114以類似于針對BOC-保護的胺H1描述的方式進行制備，用下表中顯示的胺代替環己基胺(除非胺為市售的)下述BOC-保護的胺H115-H147以類似于針對BOC-保護的胺H1描述的方式進行制備，用下表中顯示的適當的環氧化物和適當的胺(只給出非市售的胺)BOC-保護的胺H148-H156以類似于針對BOC-保護的胺H1描述的方式進行制備，用下表中顯示的胺代替環己基胺(如果胺不是市售的)BOC-保護的胺H1571，1-二甲基乙基[(1S，2R)-3-{[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基}-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯(H157)以類似于針對BOC-保護的胺H1記載的方法的方式，1，1-二甲基乙基[(1S，2R)-3-[[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基}-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯(H157)從描述F157制備得到。酸的制備酸13-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A1)向3-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B1)(115mg，0.433mmol，1當量)的MeOH溶液(8ml)中，加入2NNaOH水溶液(0.65ml，1.3mmol，3當量)。將得到的混合物攪拌4小時，加入2NNaOH水溶液(1ml，mmol，當量)，并將得到的溶液攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物用H2O稀釋，并用Et2O萃取。將水層利用2NHCl水溶液酸化，并將形成的白色沉淀用AcOEt萃取兩次。將合并的有機溶液在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A1)(109mg，100％)。[M+H]+＝252.0，RT＝2.61分鐘酸23-乙基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A2)以類似于針對酸1描述的方式，酸2從125mg(0.426mmol)的3-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B2)制備得到，得到11mg(98％)的白色固體的3-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A2)。[M+H]+＝266.1，RT＝2.82分鐘酸33-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-苯甲酸(A3)向3-(1，1-二氧代116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-笨甲酸甲基酯(B3)(144mg，0.48mmol，1當量)的MeOH溶液(10ml)中，加入2NNaOH水溶液(2.4ml，4.8mmol，10當量)。將得到的混合物室溫攪拌3.5小時，并在40℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用H2O稀釋，并用Et2O萃取。將水層用2NHCl水溶液酸化，并將形成的白色沉淀用AcOEt萃取兩次。將合并的有機溶液在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-苯甲酸(A3)(136mg，100％)。[M+H]+＝288.0，RT＝2.63分鐘酸43-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸(A4)向3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸乙基酯(B4)(145mg，0.44mmol，1當量)的MeOH溶液(5ml)中加入2NNaOH水溶液(2.2ml，4.4mmol，10當量)。將得到的混合物室溫攪拌3小時，然后真空濃縮。將殘留物用H2O稀釋，并用Et2O萃取。將水層用2NHCl水溶液酸化，并將形成的白色沉淀用AcOEt萃取兩次。將合并的有機溶液在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸(A4)(133mg，100％)。[M+H]+＝302.0，RT＝2.83分鐘酸53-甲磺酰基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A5)向3-甲基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A1)(59mg，0.235mmol，1當量)的MeOH/H2O溶液(3∶1，24ml)中加入oxone(578mg，0.94mol，4當量)。將得到的混合物室溫攪拌50分鐘，并且然后真空濃縮。將殘留物在AcOEt和H2O之間分配并分層。將有機層用H2O以及鹽水洗條，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮得到固體，用Et2O研磨得到白色固體的3-甲磺酰基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A5)(57mg，86％)。[M+H]+＝284.0，RT＝2.05分鐘酸63-乙磺酰基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A6)酸6從59mg(0.22mmol)的3-乙基硫基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A2)以類似于的針對酸5描述的方式制備，得到59mg(89％)的白色固體的3-乙磺酰基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A6)。+＝298.0，RT＝2.08分鐘酸73-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(A7)酸7從78mg(0.27mmol)的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲基硫基-苯甲酸(A3)以類似于針對酸6描述的方式制備，得到78mg(90％)的白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(A7)。[M-H]-＝318.0，RT＝2.07分鐘酸83-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙烷磺酰基-苯甲酸(A8)酸8從72mg(0.24mmol)的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基硫基-苯甲酸(A4)73mg(91％)以類似于在酸7中描述的方式制備，得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙烷磺酰基-苯甲酸A8。[M-H]-＝332.0，RT＝2.14分鐘酸A9-A15從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸163-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A16)酸16按照類似于針對酯15記載的步驟從3-(2-芐基氧基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(D40)制備得到。酸A17-A22和A24-A27從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸27(替代性的步驟)3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A27)在氮氣氣氛下，向燒瓶中加入3-溴-5-硝基-苯甲酸(D5)(12.3g，50mmol，1當量)、Cs2CO3(24.4g，75mmol，1.5當量)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0)(229mg，0.25mmol，0.005當量)、Xantphos(433mg，0.751mmo1，0.015當量)和二噁烷(120m1)。然后通過注射器加入2-吡咯烷-2-酮(5.7ml，75mmol，1.5當量)，并將得到的混合物回流攪拌60小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物用H2O和1NNaOH水溶液稀釋，并用Et2O萃取兩次。然后將水相酸化至pH1并用AcOEt萃取三次。將合并的有機相在MgSO4上于燥，并真空濃縮得到淺褐色固體的3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A27)(9.3g，75％)。酸A28-A74從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸A75-A85從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸863-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲氧基甲基-苯甲酸(A86)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)(200mg，0.55mmol，1當量)的MeOH懸浮液(100ml)用2NNaOH水溶液(10ml)處理。將得到的混合物室溫攪拌4小時，并且然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(100ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲氧基甲基-苯甲酸(A86)(140mg，89％)。酸873-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基甲基-苯甲酸(A87)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲基酯(D85)(200mg，0.55mmol，1當量)的EtOH懸浮液(100ml)用2NNaOH水溶液(10ml)處理。將得到的混合物室溫攪拌4小時，并且然后真空濃縮。將殘留物溶解在AcOEt(100ml)中，并將得到的溶液用2NHCl水溶液(50ml)洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙氧基甲基-苯甲酸(A87)(100mg，61％)。酸A88-95和A100-A102從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。下述化合物從相應的烯烴制備得到，以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式酸A104、A106-A109和A111-A112從在下表中顯示的相應的酯制備得到，利用類似干在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸1133-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸(A113)向3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸甲基酯(B113)(85mg，0.29mmol，1當量)的THF溶液(5m1)中加入1NNaOH水溶液(0.60ml，0.6mmol，2當量)。將得到的混合物攪拌14小時，然后真空濃縮。將殘留物用H2O稀釋，并用Et2O萃取。將水層利用2NHCl水溶液酸化，并將形成的白色沉淀用AcOEt萃取兩次。將合并的有機溶液在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸(A113)(77mg，95％)。[M+H]+＝275.0，RT＝2.72分鐘酸1143-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸(A114)將3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸叔丁基酯(B114)(106mg，0.29mmol，1當量)的DCM/TFA溶液(1/1，4ml)室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。用甲苯共蒸去除微量的溶劑。將殘留物用Et2O研磨得到淺褐色固體的3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸(A114)(86mg，96％)。[M+H]+＝311.1，RT＝2.75分鐘酸1153-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A115)向3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸甲基酯(B115)(296mg，0.93mmol，1當量)的THF溶液(10ml)中加入1NNaOH水溶液(1.8ml，1.8mmol，2當量)。將得到的混合物攪拌14小時，然后真空濃縮。將殘留的固體用MeOH徹底萃取，并將萃取物真空濃縮得到灰白色的固體3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A115)(390mg，138％)。[M+H]+＝304.0，RT＝1.64分鐘酸1163-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸(A116)酸116從酯116以類似于針對酸114記載的方法的方式制備得到。A117-A136、A138-A154和A156-A176分別從酯B117-B136、B138-B154和B156-B176制備得到，利用類似于在A113或A114中記載的方式(顯示在下表中)。酸1373-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氧基)-5-丙基苯甲酸(A137)3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氧基)-5-丙基苯甲酸(A137)從3-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氧基)-5-[(1E)-1-丙烯-1-基]苯甲酸(A136)制備得到，以類似于針對3-(2-氧代-哌啶-1-基)-5-丙基-苯甲酸叔丁基酯(B116)記載的方法的方式。酸1554-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸(A155)向4-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(D201)(1.0g，5.3mmol，1當量)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入吡啶(0.55g，6.5mmol，1.2當量)、4-氯-1-丁烷磺酰氯(1.14g，6mmol，1.1當量)和DMAP(300mg，2.45mmol，0.5當量)，并將得到的混合物室溫攪拌5小時。加入NEt3(1ml，7.2mmol，1.3當量)，并將得到的溶液攪拌2小時，然后用AcOEt稀釋，用2N水溶液、飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(20ml)中，并用2NNaOH水溶液(10ml，20mmol，過量)處理。將得到的溶液室溫攪拌15小時，然后真空去除大部分的MeOH。將殘留物在AcOEt以及2NHCl水溶液之間分配。分離兩相，并將有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(CH2Cl2/MeOH9/1)得到淺粉紅色固體的4-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸(A155)(320mg，20％)。+＝295.0，RT＝1.90分鐘胺的制備胺1(C1)(2R，3S)-3-氨基-1-環己基氨基-4-苯基-丁烷-2-醇二-鹽酸鹽(C1)將((1S，2R)-1-芐基-3-環己基氨基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(BOC-保護的胺1(H1))(9g，25mmol，1當量)溶解在MeOH(70ml)中，并且然后加入4M的HCl的二噁烷溶液(60ml，過量)。將得到的混合物室溫攪拌3小時，并且然后真空蒸發溶劑。將得到的殘留物用AcOEt洗滌，并且然后用Et2O洗滌，然后真空蒸發，得到白色固體的標題化合物(Cl)(7.4g，88％)。+335.31.胺C2-C20、C24-C33和C36從其相應的BOC-保護的胺(分別地H2-H20、H24-H33和H36)制備得到，以類似于在C1中記載的的方式。對于胺C8-C19、C25-C26和C29-C32，4MHCl的二噁烷溶液用3當量的p-甲苯磺酸代替得到甲苯磺酸鹽。胺C40-C114分別地從其相應的BOC-保護的胺H40-H114制備得到，以類似于在C1中記載的方式。胺C115-C147分別地從其相應的BOC-保護的胺Hl15-H147制備得到，以類似于在C1中記載的方式。胺C148-C156分別地從其相應的BOC-保護的胺H148-H156制備得到，以類似于在C1中記載的方式。胺157(2R，3S)-3-氨基-1-{[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基}-4-苯基-2-丁醇二-鹽酸鹽(C157)(2R，3S)-3-氨基-1-{[(3-乙基-5-異噁唑基)甲基]氨基}-4-苯基-2-丁醇二-鹽酸鹽(C157)從BOC-保護的胺H157得到，以類似于針對胺C1記載的方法的方式。實施例實施例1N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N′，N′-二丙基間苯二酰胺(E1)室溫下，向5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N，N-二丙基-間氨基甲酰苯甲酸(A80)(66mg，0.2mmol，1當量)的DMF溶液(5ml)中加入EDAC.HCl(46mg，0.24mmol，1.2當量)、HOBT(37mg，0.24mmol，1.2當量)、4-乙基嗎啉(153μ，1.2mmol，6當量)和(S)-2-((2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基氨基)-N-環己基-丙酰胺二-鹽酸鹽(C6)(82mg，0.2mmol，1當量)。將得到的混合物攪拌3小時，然后真空濃縮。將殘留物在CH2Cl2中稀釋，并將有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。殘留物經制備性LC/MS純化得到白色泡沫的N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N′，N′-二丙基間苯二酰胺(E1)(78mg，60％)。+＝648.3RT＝2.70.實施例2-62實施例2-62以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例633-氨基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(E63)將N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基-丙基]-3-硝基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺(E62)(40mg，0.07mmol，1當量)、10％Pd/C(50％wet，10mg，12.5％w/w)、NH4COOH(55mg，0.90mmol，13當量)、EtOH(5ml)和H2O(2.5ml)的混合物在50℃攪拌2小時，冷卻至室溫并通過celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物在AcOEt和飽和的NaHCO3水溶液之間分配。將水相用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到淡黃色固體的3-氨基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺(E63)(15mg，38％)。+＝536.1RT＝2.27分鐘實施例64-65實施例64-65以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例66N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基丙基)-3-乙基氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(E66)實施例66(E66)以類似于實施例182的方式從[(2R，3S)-3-({1-[3-乙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D106)制備得到。實施例67-87實施例67-87以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例88N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基丙基)-3-異丙基氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(E88)實施例88以類似于實施例182的方式從[(2R，3S)-3-({1-[3-異丙基氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-2-羥基-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D107)制備得到。+＝425.2，RT＝2.20分鐘實施例89-102實施例89-102以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例103-170實施例103-170以類似于針對E183描述的方式利用N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基丙基)-3-乙基氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(E66)進行還原氨化制備得到。實施例171-181實施例171-181以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例182N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基丙基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基苯甲酰胺(E182)將[(2R，3S)-2-羥基-3-({1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯基]-甲酰基}-氨基)-4-苯基-丁基]-氨基甲酸芐基酯(D105)(820mg，1.4mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，100mg，6％w/w)、NH4CO2H(800mg，12.7mmol，9當量)、EtOH(25ml)和H2O(10ml)的混合物在60℃攪拌1小時。將混合物然后冷卻至室溫并通過celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物在AcOEt和H2O之間分配。將水相用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮得到白色固體的N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-丙基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酰胺(420mg，66％)。+＝454.0，RT＝2.63分鐘實施例183N-[(1S，2R)-1-芐基-2-羥基-3-(1-丙基丁基氨基)-丙基]-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基苯甲酰胺(E183)向N-((1S，2R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-丙基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酰胺(E182)(30mg，0.066mmol，1當量)的(CH2Cl)2(5ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(20mg，0.094mmol，1.4當量)、4-庚烷酮(10μl，0.070mmol，1.1當量)和CH3COOH(4μl，0.070mmol，1，1當量)。將得到的混合物室溫攪拌92小時，用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經快速硅膠層析純化(異己烷/乙酸乙酯3/2)得到無色油狀的N-[(1S，2R)-1-芐基-2-羥基-3-(1-丙基-丁基氨基)-丙基]-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-戊基氧基-苯甲酰胺(4.2mg，11％)。[M+H]+＝552.2，RT＝2.98分鐘實施例184-192下述化合物以類似于實施例183的方式從3-戊氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(A13)和適當的醛或酮制備得到實施例193-204實施例193-204以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例2053-氨基甲基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)苯甲酰胺(E205)將3-疊氮基甲基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基-丙基]-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酰胺(E204)(70mg，0.12mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，20mg，15％w/w)、NH4COOH(65mg，1mmol，9當量)、EtOH(5ml)和H2O(2.5ml)在50℃攪拌2小時，冷卻至室溫并濾出通過celite墊催化劑。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物在AcOEt和飽和的水NaHCO3溶液之間分配。將水相用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的3-氨基甲基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基-丙基]-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-苯甲酰胺(20mg，30％)。+＝586.2RT＝1.98分鐘實施例206-207實施例206-207以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例208N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-乙基-苯甲酰胺(E208)實施例208從實施例214制備得到，以類似于針對實施例213描述的方法的方式。[M+H]+＝585.2，RT＝2.56分鐘實施例209-212實施例209-212以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例213N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-丙基苯甲酰胺(E213)將N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基-丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-丙烯基-苯甲酰胺(E211)(50mg，0.083mmol，1當量)、10％鈀-碳(50％wet，15mg，15％w/w)、NH4COOH(50mg，0.79mmol，9當量)和EtOH(5ml)的混合物在60℃攪拌1小時，冷卻至室溫并通過celite墊濾出催化劑。真空去除大部分的EtOH，并將殘留物在AcOEt和飽和的水NaHCO3溶液之間分配。將水相用AcOEt萃取。將合并的有機相在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨得到白色固體的N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基-乙基氨基)-2-羥基-丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-丙基-苯甲酰胺(45mg，90％)。+＝599.2，RT＝2.63分鐘實施例214N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-3-丁基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)苯甲酰胺(E214)實施例214從N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-3-(Z/E)-丁-1-烯基-5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)苯甲酰胺(E212)制備得到，以類似于在實施例213中記載的方式。[M+H]+＝613.2，RT＝2.75分鐘實施例215-216實施例215-216以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例217N-[1-芐基-3-(1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基-丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-異丁基苯甲酰胺(E217)以類似于在實施例213中記載的方式，實施例217從實施例215制備得到。[M+H]+＝613.3，RT＝2.72分鐘實施例218-220和222實施例218-220和222以類似于實施例213的方式從下表中顯示的適當的胺制備得到實施例221和223-226實施例221和223-226以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例2273-氨基-N-[(1S，2R)-1-芐基-3-((S)-1-環己基氨基甲酰基乙基氨基)-2-羥基丙基]-5-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺(E227)實施例227以類似于針對實施例63記載的方法的方式從實施例226制備得到。[M+H]+＝550.1，RT＝2.31分鐘實施例228-251實施例228-251以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例252N-[(1S，2R)-1-芐基-2-羥基-3-(3-三氟甲基-芐基氨基)-丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺甲酸鹽(E252)室溫下，向3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸(A114)(62mg，0.2mmol，1當量)的DMF溶液(5ml)中加入(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(3-三氟甲基-芐基氨基)-丁烷-2-醇(C16)(82mg，0.2mmol，1當量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol，1.2當量)、1-羥基苯并三唑水合物(37mg，0.24mmol，1.2當量)和4-乙基嗎啉(152μl，1.2mmol，6當量)。將得到的混合物攪拌4小時，然后真空濃縮。將殘留物用AcOEt稀釋，并將有機相用飽和的水NaHCO3溶液洗滌，在MgSO4上干燥，并真空濃縮。將殘留物經用Et2O研磨而純化得到白色固體的N-[(1S，2R)-1-芐基-2-羥基-3-(3-三氟甲基-芐基氨基)-丙基]-3-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(46mg，36％)。[M+H]+＝631.2，RT＝2.65分鐘實施例253-289實施例253-289以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例290-427(E290-E427)下述化合物以類似于實施例183的方式從適當的胺以及適當的醛或酮制備得到實施例428-570(E428-E570)實施例E428-E570以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例571-572(E571-E572)下述化合物以類似于實施例183的方式從適當的胺和適當的醛制備得到實施例573-695(E573-E695)實施例E573-695以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例6963-(1，1-二氧化四氫-1，2-硫氮雜庚因-2(3H)-基)-N-[(1S，2R)-2-羥基-3-({[3-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-(苯基甲基)丙基]-5-丙基苯甲酰胺(E696)以類似于針對實施例213描述的的方式，實施例696己從描述313制備。[M+H]+＝594.4，RT＝2.77分鐘實施例6973-(1，1-二氧化四氫-1，2-硫氮雜庚因-2(3H)-基)-N-[(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基甲基)-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙基]-5-丙基苯甲酰胺(E697)以類似于針對實施例213描述的的方式，實施例697從描述312制備得到。[M+H]+＝632.1，RT＝3.00分鐘實施例698-703(E698-703)下述化合物以類似于實施例183的方式從適當的胺和適當的醛或酮制備得到實施例704實施例E704以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到實施例705-709(E705-709)下述化合物以類似于實施例183的方式從適當的胺和適當的醛或酮制備得到實施例710-744(E710-744)實施例E710-E744以類似于實施例1的方式從在下表中顯示的適當的酸和胺制備得到可按照下述分析，測定本發明的化合物體外的生物活性(I)Asp-2抑制性活性對于每一個分析的化合物，在384孔板中，加入a)1μl的受試化合物的DMSO溶液(IC50曲線使用10個從500μM得到的1/2連續稀釋濃度)。b)10μl底物(FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA)的緩沖液溶液。通過下述方式配制將2ml的2mM底物的DMSO溶液稀釋成400ml緩沖液溶液(100mM乙酸鈉pH＝4.5，11Milli-Q水，0.06％TritonX-100(0.5ml/l)，利用冰醋酸調節pH至4.5)。氨基甲基熒光素(FAM)以及四甲基羅丹明(TAMRA)為熒光分子，一旦SEVNLDAEFK肽分解，二者協同在535nm處發出熒光。c)10μl酶溶液。通過將16ml的500nM酶溶液稀釋到384ml的緩沖液溶液中(制備同上)。在各板上包括空白孔(酶溶液用緩沖液替換)作為對照。將孔在室溫孵育1小時，并利用TecanUltraFluorimeter/Spectrophotometer(485nm激發，535nm發射)讀取熒光。(II)組織蛋白酶D抑制性分析對于每一個分析的化合物，在384孔板中，加入a)1μl的受試化合物的DMSO溶液(IC50曲線使用10個從500μM得到的1/2連續稀釋濃度)。b)10μl底物(FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA)的緩沖液溶液。通過下述方式配制將2ml的2mM底物的DMSO溶液稀釋成400ml緩沖液溶液(100mM乙酸鈉pH＝4.5，11Milli-Q水，0.06％TritonX-100(0.5ml/l)，利用冰醋酸調節pH至4.5)。c)10μl酶溶液。通過將16ml的200unit/ml(10mMHCl溶液)酶溶液稀釋到384ml的緩沖液溶液中(制備同上)。在各板上包括空白孔(酶溶液用緩沖液替換)作為對照。將孔在室溫孵育1小時，并利用TecanUltraFluorimeter/Spectrophotometer(485nm激發，535nm發射)讀取熒光。藥理數據化合物E1-E744在分析(I)和(II)進行測試并顯示下述范圍內的抑制活性1-10000nM(Asp-2)和10-10000nM(CatD)。更具體地，化合物E12、22、30、31、33、50、54-56、60、65、86、102、179、218、222-223、241、245-246、249、255、266、270、271、277-278、280-289、296、299、303、313-315、317-318、320-322、325、327、329、332-333、361-363、373、375、406-408、559-560、562、583-584、587、632、641-642、647-648、656、680、690-691、694-695、700、703、708、713、716-718、720-721、725、727、730-731和733顯示下述范圍內的抑制活性1-50nM(Asp-2)和100-10000nM(CatD)。甚至更具體地，化合物E30-31、33、270、562、584、700和721顯示下述范圍內的抑制活性1-10nM(Asp-2)和500-10000nM(CatD)。縮寫DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞碸DMAP二甲基氨基苯酚DABCO1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷DME二甲基醚EDACN-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺THF四氫呋喃DEAD二乙基乙炔二羧酸酯DCM二氯甲烷TFA三氟乙酸HOBTN-羥基苯并三唑FAM羧基熒光素TAMRA羧基四甲基羅丹明[]與肽序列有關的單氨基酸字母代號權利要求1.式(I)化合物其中R1表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羥基、芳基、雜芳基或雜環基；R2a表示氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素；m和n獨立地表示0、1或2；X表示CO、SO或SO2；p表示從1～3的整數；R2b表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羥基、芳基、雜芳基或雜環基；R3表示鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基、-C2-6鏈烯基-芳基、-C2-6鏈烯基-雜芳基、-C2-6鏈烯基-雜環基、C3-8環烷基、-C1-6烷基-C3-8環烷基、氰基、疊氮基、硝基、-NR7R8、-NR9COR10、-NR11SO2R12、-OR13、-SO2R14、-SR15、-C≡CR16、-C1-6烷基-(CF2)qCF3、-CONR17R18、COOR19、-C1-6烷基-NR20R21或-C1-6烷基-N3，或R3和R2b與其相連的苯基一起形成任選被一個或兩個C1-6烷基取代的萘基或苯稠合的雜環或雜芳基環；R4表示-C2-6炔基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基或-C1-6烷基-雜環基；R5表示氫、-C1-10烷基、-C3-10環烷基、-C3-10環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-C3-10環烷基、-C3-10環烷基-C1-10烷基、-C3-10環烷基-C1-6烷基-芳基、-C3-10環烷基-芳基、-C1-6烷基-芳基-雜芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RcRd)-CONH-C3-10環烷基、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NReRf、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基-C1-6烷基-C1-6烷氧基-芳基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜芳基或-C1-6烷基-C1-6烷氧基-雜環基；R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R10、R20和R21獨立地表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1-6烷基-C3-8環烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環基或-CO-C1-6烷基；R11、R12、Ra、Rc、Re和Rf獨立地表示氫、C1-6烷基或C3-8環烷基；Rb和Rd獨立地表示氫、C1-6烷基、C3-8環烷基或-C1-6烷基-SO2-C1-6烷基；q表示1～3；其中所述的烷基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C3-8環烷基、氨基、氰基或羥基；并且其中所述的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基可任選被一個或多個(如1、2或3個)下列基團取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、鹵代C1-6烷基、-OCF3、氧代、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-CN、氨基、氰基、硝基、-NR22COR23、-CONR22R23、-COOR22、-SO2R22、-C1-6烷基-NR22R23(其中R22和R23獨立地表示氫或C1-6烷基)、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷醇或羥基；或其可藥用鹽或其溶劑合物。2.根據權利要求1的化合物，其為式E1-E744化合物或其可藥用鹽。3.一種藥物組合物，其包含如權利要求1或2中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物，以及一或多種可藥用的稀釋劑或載體。4.如權利要求1或2中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用作藥物。5.如權利要求1或2中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物在用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病中的用途。6.如權利要求1或2中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的藥物中的用途。7.一種治療或預防以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的方法，所述的方法包括對病人施用有效量的如權利要求1或2中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。8.一種用于治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病的藥物組合物，包括如權利要求1或2中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。全文摘要本發明涉及具有Asp2(β－分泌酶、BACE1或Memapsin)抑制活性的新的羥基乙基胺化合物、其制備方法、包含這些化合物的組合物以及其在治療以升高的β－淀粉樣蛋白水平或β－淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病，尤其是在阿耳茨海默氏病中的用途。文檔編號C07D403/12GK1735592SQ200380108515公開日2006年2月15日申請日期2003年12月3日優先權日2002年12月5日發明者伊曼紐爾·H·德蒙特,安德魯·法勒,戴維·T·麥克弗森,彼得·H·米爾納,艾倫·內勒,薩利·雷德肖,史蒂文·J·斯坦韋,戴維·R·維西,達里爾·S·沃爾特申請人:葛蘭素集團有限公司